黃　鑫，高旭東，梁劍平，郝寶成，郭文柱

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院 蘭州畜牧與獸藥研究所，農(nóng)業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省新獸藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730050)

?

阿爾茲海默病致病機(jī)制及環(huán)境對(duì)其發(fā)病影響

黃鑫，高旭東，梁劍平，郝寶成，郭文柱

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院 蘭州畜牧與獸藥研究所，農(nóng)業(yè)部獸用藥物創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅省新獸藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730050)

目前全球人口老齡化問(wèn)題日益加劇，神經(jīng)退行性疾病是威脅老年人身體健康的重要疾病之一，神經(jīng)退行性疾病的治療也一直是醫(yī)療領(lǐng)域的難題，阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)最為常見(jiàn).大量文獻(xiàn)就其致病機(jī)理及治療藥物有比較詳細(xì)的研究，但就環(huán)境對(duì)其致病的影響因素研究較少.文章基于AD致病機(jī)制，重點(diǎn)研究環(huán)境對(duì)AD的影響，為AD的防治工作提供參考依據(jù).

環(huán)境影響；阿爾茲海默??；神經(jīng)退行性；過(guò)渡金屬元素

目前，全球人口老齡化嚴(yán)重，威脅老年人健康的疾病主要有心血管疾病[1]、腦卒中[2]、糖尿病[3]、阿爾茲海默病[4]、帕金森[5]等.經(jīng)相關(guān)部門(mén)統(tǒng)計(jì)，腦卒中、心臟病、癌癥和慢性阻塞性肺病是引起中老年人死亡的主要原因，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率較高，其危害已經(jīng)明顯超過(guò)癌癥等疾病.

神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病.無(wú)論其病變部位和病因是否相同，其中樞神經(jīng)細(xì)胞退行性病變及細(xì)胞丟失均是該類疾病的共同特征.神經(jīng)退行性疾病大體分為急性和慢性兩種，前者多指腦卒中和腦損傷等疾病，后者多指阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington’s disease, HD)等疾病.

1　阿爾茲海默病主要的致病機(jī)制概述

阿爾茲海默病(AD)又稱老年癡呆癥，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病.AD是全球致死率較高的疾病之一，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知、記憶、語(yǔ)言、活動(dòng)能力等障礙，可改變患者人格及行為等.近年來(lái)，老年人患神經(jīng)退行性疾病人數(shù)增加，以日?；顒?dòng)能力和認(rèn)知能力下降為主，該類疾病以阿爾茲海默病最為典型[6].為了研究適用于阿爾茲海默病治療的藥物以及建立行之有效的治療手段，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)必須研究清楚其致病機(jī)理，從而可以防治該疾病的發(fā)生.

腦血管病、遺傳因素、藥物及其他物質(zhì)中毒、精神狀態(tài)、環(huán)境等因素可誘發(fā)AD發(fā)生.AD主要病理改變?yōu)槔夏臧?、神?jīng)原纖維纏結(jié)及大量神經(jīng)元喪失，主要發(fā)生在前腦基底、海馬和大腦皮層.AD的致病機(jī)制較為復(fù)雜，對(duì)AD的具體發(fā)病機(jī)制尚未闡明.我國(guó)現(xiàn)在研究AD發(fā)病機(jī)制有許多優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)，特別是華中科技大學(xué)、清華大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所等團(tuán)隊(duì).結(jié)合目前發(fā)病癥狀及相關(guān)研究結(jié)果可提出β-淀粉樣蛋白異常沉積、膽堿能損傷學(xué)說(shuō)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制以及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙等假說(shuō)[8].

1.1β-淀粉樣蛋白異常沉積

在導(dǎo)致AD發(fā)病的諸多致病因素中，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假(ACH)說(shuō)最有影響力[7].ACH提出β-淀粉樣蛋白(Aβ)可導(dǎo)致老年斑形成以及神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有特異毒性，進(jìn)一步誘發(fā)炎癥變化，患者記憶力下降，導(dǎo)致AD的發(fā)生.Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP) 經(jīng)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39～43個(gè)氨基酸的多肽，其中可溶性的Aβ40和不溶性的Aβ42是Aβ的兩種主要類型.導(dǎo)致AD發(fā)病的機(jī)制通常分為兩種，家族型和散發(fā)型.家族型主要是因?yàn)楫a(chǎn)生過(guò)多的Aβ并不斷積累發(fā)??；散發(fā)型主要指受到遺傳因素及環(huán)境因素而誘發(fā)Aβ產(chǎn)生過(guò)量，最終致病.Aβ的神經(jīng)毒性可以是神經(jīng)細(xì)胞凋亡引起膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損傷，APP斷裂產(chǎn)生Aβ時(shí)，釋放出自由基，使細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、膜蛋白損傷，進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能[8].

1.2Tau蛋白過(guò)度磷酸化

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，是維持神經(jīng)元骨架的重要分子，主要存在于神經(jīng)元的軸突中.AD患者腦內(nèi)Tau蛋白大約是正常人的3～4倍，AD患者腦中受神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損，引起突觸丟失神經(jīng)元功能損傷，發(fā)生腦神經(jīng)退行性病變.有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ毒性作用需要Tau蛋白介導(dǎo)[9]，Tau蛋白異?？蓪?dǎo)致AD患者神經(jīng)細(xì)胞變性、記憶力降低.王建枝團(tuán)隊(duì)[10-12]在對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究中在Tau蛋白過(guò)度磷酸化方面做了大量研究，發(fā)現(xiàn)同時(shí)Tau蛋白過(guò)度表達(dá)可是細(xì)胞抵抗由糖原合酶3β介導(dǎo)(GSK-3β)的細(xì)胞凋亡，闡述了Tau蛋白過(guò)度磷酸化通過(guò)底物競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制保護(hù)生存因子β-連環(huán)素達(dá)到抗凋亡作用.經(jīng)過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白可以使細(xì)胞功能與結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生慢性進(jìn)行性變性.

1.3胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙

胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路通常有4種，其中PI3-K/PKB途徑是主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，該通路被激活后可以抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)的活性.由此可見(jiàn),胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路可以影響Tau蛋白磷酸化.此外，胰島素可加速的Aβ的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和干擾其降解，對(duì)β-淀粉樣蛋白異常沉積有影響.近年來(lái)關(guān)于胰島素及其信號(hào)傳導(dǎo)通路與AD關(guān)系的研究迅猛發(fā)展.有研究調(diào)查，AD患者的糖耐量異常，其空腹血糖、胰島素含量均高于常人.首都醫(yī)科大學(xué)王蓉等[13-14]在研究AD發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素時(shí)，認(rèn)為糖尿病是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，提出胰島素不僅可以降低血糖，還具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用.G Stennis等[15]也提出胰島素可以減緩AD患者臨床癥狀，可用于延緩AD病情發(fā)展.

1.4其他

許華曦等人[16]就AD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行大量研究，研究發(fā)現(xiàn)腦缺血及腦卒中可以增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)，并闡明了與AD密切相關(guān)的β-分泌酶和γ-分泌酶組成蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制以及ApoE在AD發(fā)病中的生化機(jī)制.清華大學(xué)施一公[17]團(tuán)隊(duì)對(duì)γ-分泌酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入研究，并于2015年在Science上發(fā)表重要文章，首次報(bào)道了分辨率高達(dá)3.6埃的“剪接體”分子結(jié)構(gòu).這對(duì)進(jìn)一步研究γ-分泌酶工作機(jī)制及AD發(fā)病機(jī)制具有重要意義.此外，中國(guó)科學(xué)院赫榮喬[18]團(tuán)隊(duì)在給獼猴喂食甲醇(甲醛前體化合物)時(shí)發(fā)現(xiàn)獼猴記憶力顯著降低，獼猴腦內(nèi)出現(xiàn)Aβ沉積、Tau蛋白異常磷酸化，這表明甲醛代謝異常可以導(dǎo)致AD發(fā)病.

由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前比較推崇β-淀粉樣蛋白異常沉積學(xué)說(shuō)，對(duì)Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)及其他假說(shuō)也有較多研究.然而，AD作為一種神經(jīng)性復(fù)雜疾病，單一的發(fā)病機(jī)制并不能夠完全說(shuō)明其發(fā)病原因，因此諸多研究人員將其多種發(fā)病機(jī)制假說(shuō)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性說(shuō)明.以目前公認(rèn)的AD發(fā)病假說(shuō)為依據(jù)，應(yīng)俠等[19]總結(jié)了有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)圖譜， AD發(fā)病通路是多重交叉聯(lián)系且相互影響.其中，有幾個(gè)危險(xiǎn)致病基因與AD發(fā)病有重要的聯(lián)系，如早老素基因(PSEN1、PSEN2)、載脂蛋白E基因(ApoE)和淀粉樣前體蛋白基因(APP)等.

2　環(huán)境對(duì)阿爾茲海默病的影響

根據(jù)對(duì)阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)境(自然環(huán)境和人文環(huán)境)可以引發(fā)AD，其中以工作環(huán)境和生活環(huán)境對(duì)其發(fā)病影響最為明顯.相關(guān)研究人員對(duì)美國(guó)的260萬(wàn)份死亡病例進(jìn)行了研究分析，結(jié)果表明，由阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病引起的死亡數(shù)量較大，且死者生前為農(nóng)民、電焊工人、理發(fā)師等.

圖1　AD的發(fā)病機(jī)制假說(shuō)圖[19]

AChE：乙酰膽堿酯酶；AKt：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；APP：淀粉樣前體蛋白；ApoE4：載脂蛋白E4 基因；BACE：Aβ裂解酶；BuChE：丁酰膽堿酯酶；C99：C 段99 個(gè)氨基酸片段；CKD5：細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5；ERK2：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；GSK-3：糖原合成激酶3；NMDA：N-甲基-D-天冬門(mén)氨酸；MG：小膠質(zhì)細(xì)胞；P25：微管聚合促進(jìn)蛋白；PKC：蛋白激酶C；PSEN1/2：早老素基因；ROS：氧自由基

2.1自然環(huán)境因素

2.1.1過(guò)渡金屬元素

過(guò)渡金屬又稱過(guò)度元素，指元素周期表中d區(qū)的一系列金屬元素.過(guò)渡金屬元素可以直接與蛋白質(zhì)結(jié)合，也可以形成簇合物后與蛋白質(zhì)結(jié)合，腦內(nèi)過(guò)度金屬(銅、鋅、錳、鐵等)異常沉積及代謝紊亂可以誘發(fā)多種神經(jīng)退行性疾病[20].

表1　部分過(guò)渡金屬元素的生物學(xué)作用[21]

有調(diào)查顯示，電焊工人、理發(fā)師、銀行收銀員、機(jī)器維修師等通常會(huì)在工作中接觸或吸入不同的有害化學(xué)物質(zhì)，其死于阿爾茲海默病的危險(xiǎn)最高.經(jīng)過(guò)對(duì)患者尸檢發(fā)現(xiàn)，其腦內(nèi)有殘留大量Cu、Zn、Fe等過(guò)渡金屬元素的異常沉積，Cu2+在生物體的基本生理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，然而人體攝入過(guò)量的Cu2+可引起肝、腎功能損害、血壓升高、損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致阿爾茲海默病等神經(jīng)進(jìn)行性疾病的發(fā)生[22-23].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為Cu2+等過(guò)渡金屬元素與Aβ多肽沉積有關(guān)，而Aβ多肽的聚集和沉積與阿爾茲海默病又緊密相關(guān)[24～25].如AD發(fā)病機(jī)制假說(shuō)圖(圖1)中過(guò)渡金屬元素Cu、Zn、Fe導(dǎo)致AD發(fā)生.

2.1.2空氣污染

20世紀(jì)40年代，美國(guó)洛杉磯就曾爆發(fā)煙霧事件，造成人們呼吸系統(tǒng)出現(xiàn)疾病，繼而惡化至思維混亂、肺水腫等.英國(guó)倫敦?zé)熿F事件、日本四日市廢氣事件等空氣污染事件發(fā)生.現(xiàn)在工業(yè)不斷發(fā)展，隨之而來(lái)的是空氣污染更為嚴(yán)重.現(xiàn)在人們比較關(guān)心的是霧霾問(wèn)題，空氣污染不僅會(huì)對(duì)人體呼吸系統(tǒng)造成危害，還會(huì)對(duì)人體的免疫系統(tǒng)造成損傷，嚴(yán)重者可以危害人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)[26].

美國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期生活在PM2.5環(huán)境中的人腦總?cè)萘枯^低，可導(dǎo)致腦萎縮等病癥出現(xiàn)，其患有隱匿性腦梗死、腦卒中、AD等幾率高于常人，PM2.5每增加2-μg/m3與總腦容量下降0.32%和隱匿性腦梗死發(fā)生率增加46%有關(guān)[28].

空氣中成分比較繁復(fù)，其中含有PM2.5(直徑<0.1 μm細(xì)顆粒)、UFPM(直徑小于0.1 μm的超細(xì)顆粒)、臭氧、一氧化氮、一氧化碳以及金屬物質(zhì)等達(dá)到一定含量時(shí)，通過(guò)呼吸系統(tǒng)等途徑進(jìn)入人體，進(jìn)而危害大腦中樞系統(tǒng)，引起神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等現(xiàn)象造成神經(jīng)元死亡.一氧化氮可以導(dǎo)致人體中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，損害膽堿能神經(jīng)元，從而造成AD發(fā)生.除此之外，一氧化氮還會(huì)造成其他神經(jīng)退行性疾病[29～30].此外，還有柴油燃燒后產(chǎn)生的顆?？梢约せ钚∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生超氧化物歧化酶和多巴胺能神經(jīng)毒素，造成神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[31].

2.2人文環(huán)境因素

青少年時(shí)不良的生活習(xí)慣可以增加人到中年以后患有AD等神經(jīng)退行性疾病的機(jī)率，北京中國(guó)人民大學(xué)中國(guó)調(diào)查與數(shù)據(jù)中心的胡以松[32]對(duì)老年癡呆病進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查發(fā)現(xiàn)老年癡呆危險(xiǎn)因素主要為年齡、文化程度、腦卒中史、性別、工作、家庭、飲酒及吸煙史等，與AD 發(fā)病有關(guān)的因素主要是年齡、文化程度、飲酒及吸煙史等.研究發(fā)現(xiàn)女性、吸煙者、酗酒者、文盲者AD發(fā)病率較高.

美國(guó)老年精神病學(xué)會(huì)(AAGP)在對(duì)高血壓、高血脂、腦卒中、糖尿病等疾病發(fā)病率調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這些疾病與患者所在地域相關(guān)，造成這類現(xiàn)象的出現(xiàn)可能與其所處地域飲食文化、民族文化、生活習(xí)慣等有關(guān)，也可能與該地區(qū)某種營(yíng)養(yǎng)缺失等因素有關(guān).在美國(guó)AD患者中進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分人均為肥胖、2型糖尿病患者，其大部分人喜歡久坐、食用高熱量、高鹽及高糖食品，擁有不健康的生活方式.同時(shí)，一個(gè)人所處的社會(huì)環(huán)境會(huì)對(duì)其心理形成、生活環(huán)境、家庭關(guān)系等造成影響.人的心理是大腦對(duì)現(xiàn)實(shí)的客觀反應(yīng)，環(huán)境因素可以影響人的心理、性格等形成，進(jìn)而影響人的身體健康.臨床研究證明，AD患者中近50%的患者伴隨抑郁癥[33]，Bennett等[34]也就此推測(cè)抑郁癥是導(dǎo)致AD發(fā)生的因素之一，抑郁是AD的前驅(qū)臨床表現(xiàn).

有數(shù)據(jù)表明，目前出現(xiàn)三四十歲患有帕金森病的患者，導(dǎo)致該病出現(xiàn)了年輕化的趨勢(shì).現(xiàn)在年輕人由于暴飲暴食、酗酒等不良的生活習(xí)慣，導(dǎo)致部分人出現(xiàn)肥胖癥狀，繼而引發(fā)相關(guān)疾病.2012年，由國(guó)際阿爾茲海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer's Asso-ciation)發(fā)表的報(bào)告《2012 阿爾茲海默病現(xiàn)狀與數(shù)據(jù)》中曾列舉出肥胖是目前 AD重要致病因素[35].肥胖可誘發(fā)胰島素抵抗產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白過(guò)度磷酸化.可以誘發(fā)脂肪組織產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素-1、白介素-6等炎癥因子共同引發(fā)阿爾茨海默癥[36].

也有一部分人性格易于激動(dòng)，易突發(fā)心腦血管疾病，增加了患有神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn).近年來(lái)，我國(guó)帕金森病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，特別體現(xiàn)在從事腦力勞動(dòng)和部分特殊職業(yè)的從事者中.經(jīng)過(guò)對(duì)中青年患者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該類人群均有不良的生活習(xí)慣史，平時(shí)有熬夜、酗酒、吸煙以及喜歡吃高熱量、高營(yíng)養(yǎng)夜宵的習(xí)慣，造成肥胖，導(dǎo)致患病幾率上升.英國(guó)、美國(guó)等國(guó)家也相繼對(duì)阿爾茲海默病進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，相關(guān)雜志也有報(bào)道，較差的睡眠質(zhì)量和睡眠不足可引發(fā)認(rèn)知障礙、造成Aβ異常蛋白積蓄，從而誘發(fā)阿爾茲海默病.

除此之外，人們長(zhǎng)期生活在孤獨(dú)、自閉、缺少關(guān)愛(ài)、情緒長(zhǎng)期抑郁、離群獨(dú)居、語(yǔ)言水平低的環(huán)境中會(huì)因缺乏腦力及體力鍛煉，加快腦部衰竭、增加患有AD的概率.孤獨(dú)、自閉等因素可以導(dǎo)致許多疾病，引起睡眠問(wèn)題、精神壓力大，通常會(huì)對(duì)酒精、藥物等物質(zhì)產(chǎn)生依賴，還會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)迫性暴飲暴食的行為，該類人群缺乏與人交流和體育鍛煉，最終可導(dǎo)致抑郁癥、AD等疾病發(fā)生.

3　阿爾茲海默病的防治

阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，現(xiàn)在已經(jīng)有許多科研機(jī)構(gòu)、團(tuán)隊(duì)及研究人員針對(duì)其發(fā)病機(jī)制探索出治療手段及相關(guān)藥物.目前治療主要依靠藥物治療、細(xì)胞治療[37]、基因治療[38]、運(yùn)動(dòng)治療以及食療等方法.AD治療藥物及手段的研究主要分為天然藥物開(kāi)發(fā)、化學(xué)藥和生物藥開(kāi)發(fā)以及非藥物干擾手段[39].目前天然藥物已有銀杏提取物、黃酮類藥物在AD治療中的應(yīng)用，其可以清除體內(nèi)自由基、減少脂質(zhì)過(guò)氧化；石杉?jí)A甲[40]可以抗氧化、抗炎，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；石菖蒲可以改善記憶力，防治癡呆等.化學(xué)藥和生物藥已證實(shí)他汀類藥物對(duì)阿爾茲海默癥有療效.其中，匹伐他汀可降低膽固醇、緩解氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷作用、減少炎癥反應(yīng)等作用[41].非藥物干預(yù)，如進(jìn)行針刺治療[42～43]、適度運(yùn)動(dòng)[44～45]等方式可以減緩AD病情或預(yù)防AD發(fā)生.除此之外，人們應(yīng)該避免生活在受污染的環(huán)境、做好職業(yè)保護(hù)、保持良好的生活習(xí)慣以及保持良好心態(tài)，以此來(lái)預(yù)防AD的發(fā)病.

4　展望

面對(duì)AD發(fā)病率的升高,各國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研究人員仍沒(méi)有研究出能夠根治的方法，因此對(duì)AD這樣復(fù)雜的疾病可以采用多管齊下的方法防治，即“早發(fā)現(xiàn)早治療、聯(lián)合用藥、多方法協(xié)同治療、防治并重”，從而改善患者健康情況.此外，社會(huì)也應(yīng)該給予患者更多關(guān)愛(ài)，相關(guān)醫(yī)療部門(mén)也應(yīng)該對(duì)患者采取心理輔導(dǎo)和干預(yù)治療，同時(shí)患者也應(yīng)該積極配合治療，保持積極樂(lè)觀的心態(tài)和良好的生活習(xí)慣，患者家屬更要對(duì)患者合理護(hù)理，保持良好的家庭關(guān)系.

[1] 石長(zhǎng)勝, 肖富香, 王英. 泰安市中老年居民心腦血管疾病死亡分布特征[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制, 2014, (3):309-311.

[2] 袁鵬, 張曉婷, 畢齊. 老年急性腦卒中院內(nèi)死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2012, 15(20): 2271-2273.

[3] 田慧. 老年糖尿病的流行趨勢(shì)和治療策略[J]. 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志, 2014, 11(1): 1-4.

[4] 崔增偉, 陳繼彬. 阿爾茨海默病流行病學(xué)特征及危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J].慢性病學(xué)雜志, 2014, 15(1): 52-57.

[5] 韋春英, 韓敏. 帕金森病治療進(jìn)展[J]. 內(nèi)科, 2014, 9(3): 360-362.

[6] Plassman B L, Langa K M, Fisher G G, et al. Prevalence of dementia in the United States: the aging, demographics, and memory study[J].Neuroepidemiology, 2007, 29(1-2): 125-132.

[7] Armstrong R A. The Pathogenesis of Alzheimer's Disease: A Reevaluation of the “Amyloid Cascade Hypothesis” [J]. International Journal of Alzheimers Disease, 2011,630865.

[8] 胡海燕. β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中的作用及中藥多靶點(diǎn)對(duì)抗研究進(jìn)展[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2012, 30(3): 488-492.

[9] Ittner L M, Jürgen G. Amyloid-β and tau -A toxic pas de deux in Alzheimer's disease [J]. Nature Reviews Neuroscience, 2011, 12(2): 67-72.

[10] 王建枝,田青.Tau蛋白過(guò)度磷酸化機(jī)制及其在阿爾茨海默病神經(jīng)元變性中的作用[J]. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2012,39(8):771-777.

[11] Li HL, Wang HH, Liu SJ, et al. Phosphorylation of tau antagonizes apoptosis by stabilizing beta-catenin, a mechanism involved in Alzheimer′s neurodegeneration [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(9): 3591-3596.

[12] Zhu LQ, Wang SH, Liu D, et al. Activation of glycogen synthase kinase-3 inhibits long-term potentiation with synapse-associated impairments[J]. J Neurosci, 2007, 27(45): 12211-12220.

[13] 張靜爽, 王蓉. 阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 35(6): 721-724.

[14] Wang H, Wang R, Zhao Z, et al. Coexistences of insulin signaling-related proteins and choline acetyltransferase in neurons[J]. Brain Res, 2009, 1249: 237-243.

[15] Kaihong M, Johnson G V W. The role of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer's disease [J]. Current Alzheimer Research, 2006, 3(5): 449-463(15).

[16] Li J, Kanekiyo T, Shinohara M, Zhang Y, et al. Differential regulation of amyloid-β endocytic trafficking and lysosomal degradation by apolipoprotein E isoforms[J]. J Biol Chem, 2012, 287(53): 44593-44601.

[17] Yan C, Hang J, Wan R, et al. Structure of a yeast spliceosome at 3.6-angstrom resolution [J]. Science, 2015, 349(6253): 1182-1191.

[18] Yang M, Miao J, Rizak J, et al. Alzheimer′s disease and methanol toxicity (part 2)：lessons from four rhesus macaques(Macaca mulatta)chronically fed methanol [J]. J Alzheimers Dis, 2014, 41(4): 1131-1147.

[19] 應(yīng)俠, 吳振, 雷嚴(yán), 等. 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療藥物研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房, 2014, 25(33): 3152-3155.

[20] 符敬坦,郭闖.腦內(nèi)鐵積聚與神經(jīng)退行性疾病[J]. 解剖科學(xué)進(jìn)展, 2013, 19(6): 565-567.

[21] 雷鵬, 吳為輝, 李艷梅.過(guò)渡金屬離子與神經(jīng)退行性疾病[J].大學(xué)化學(xué), 2006, 21(6): 32-35.

[22] Hung Y H, Bush A I, Cherny R A. Copper in the brain and Alzheimer’s disease [J]. JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry, 2010, 15(1): 61-76.

[23] Rivera-Mancía S, Pérez-Neri I, Ríos C, et al. The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases.[J]. Chemico-biological interactions, 2010, 186(2):184-199.

[24] Kell DB. Towards a unifying, systems biology understanding of large-scale cellular death and destruction caused by poorly liganded iron: Parkinson's, Huntington's, Alzheimer's, prions, bactericides, chemical toxicology and others as examples[J]. Arch Toxicol, 2010, 84(11): 825-889.

[25] Cho HH, Cahill CM, Vanderburg CR, et al. Selective translational control of the Alzheimer amyloid precursor protein transcript by iron regulatory protein-1[J]. J Biol Chem, 2010, 285(41): 31217-31232.

[26] 趙典,唐偉,王威.空氣污染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的細(xì)胞機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志, 2014, 41(4): 363-365.

[27] Calderón-Garcidue?as L, Solt A C, Henríquez-Roldán C, et al. Long-term air pollution exposure is associated with neuroinflammation, an altered innate immune response, disruption of the blood-brain barrier, ultrafine particulate deposition, and accumulation of amyloid β-42 and α-synuclein in children and young adults[J]. Toxicologic pathology, 2008, 36(2): 289-310.

[28] Wilker E H, Preis S R, Beiser A S, et al. Long-Term Exposure to Fine Particulate Matter, Residential Proximity to Major Roads and Measures of Brain Structure[J]. Stroke, 2015, 46(5): 1161-1166.

[29] Doherty G H. Nitric oxide in neurodegeneration: potential benefits of non-steroidal anti-inflammatories[J]. Neuroscience bulletin, 2011, 27(6): 366-382.

[30] 李國(guó)君, 周春藝. 一氧化氮神經(jīng)毒性作用與神經(jīng)退行性疾病[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)(衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)), 2001, 28(6): 330-332+341.

[31] Block M L, Wu X, Pei Z, et al. Nanometer size diesel exhaust particles are selectively toxic to dopaminergic neurons: the role of microglia, phagocytosis, and NADPH oxidase[J]. The FASEB Journal, 2004, 18(13): 1618-1620.

[32] 胡以松. 我國(guó)癡呆流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)況[J]. 內(nèi)科理論與實(shí)踐, 2015, 10(2): 80-86.

[33] Chi S, Yu JT, Tan MS, et al. Depression in Alzheimer' s disease: epidemiology, mechanisms, and management[J]. J Alzheimers Dis, 2014, 42(3): 739-755．

[34] Bennett S, Thomas AJ. Depression and dementia: cause, consequenceor coincidence? [J]. Maturitas, 2014, 79(2): 184-190.

[35] 高永哲. 阿爾茲海默病的血管因素[J]. 國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志, 2012, 39(6): 558-561．

[36] 王曉芳, 丁維俊. 肥胖引起阿爾茨海默病的機(jī)制探討[J]. 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué), 2015, 13(2): 102-104.

[37] 李韓, 何家才. 干細(xì)胞治療神經(jīng)性疾病的最新研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2015, 21(10): 1729-1732.

[38] 凡復(fù), 陳建國(guó), 任宏偉. 帕金森病和阿爾茨海默氏病的基因治療研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)生物工程雜志, 2013, 33(4): 129-135.

[39] 李林.中國(guó)阿爾茨海默病研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志, 2015, 29(5): 765-783.

[40] Tao Y, Fang L, Yang Y, et al. Quantitative proteomic analysis reveals the neuroprotective effects of huperzine A for amyloid beta treated neuroblastoma N2a cells[J]. Proteomics, 2013, 13(8):1314-1324.

[41] 劉玨,馮莎,王奕.匹伐他汀對(duì)阿爾茲海默癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2015, 35(15): 1434-1438.

[42] 封敏, 侯天舒, 于美玲, 等. 針刺對(duì)突觸可塑性的影響及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2014, 25(1):172-174.

[43] 溫明菲, 成海燕, 尚磊, 等. 韓景獻(xiàn)教授調(diào)理三焦治療阿爾茨海默病精神行為障礙1例[J]. 針灸臨床雜志, 2012, 28(8): 22-23.

[44] 趙燕燕, 劉新霞, 陳春生,等. 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)老年癡呆小鼠的改善作用[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2010, 30(7): 931-934.

[45] Klein P J. Tai Chi Chuan in the management of Parkinson's disease and Alzheimer's disease[J]. Medicine & Sport Science, 2008, 52(1): 173-81.

Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Environment Affects on Alzheimer's Disease

HUANG Xin，GAO Xu-dong，LIANG Jian-ping，HAO Bao-cheng，GUO Wen-zhu

(Key Laboratory of New Animal Drug Project/Key Laboratory of Veterinary Pharmaceutical Development of Gansu Province of Ministry of Agriculture, Lanzhou Institute of Husbandry and Pharmaceutical Sciences of CAAS, Lanzhou 730050, China)

Up to date, the problem of aging has been becoming more and more serious worldwide. The neurodegenerative disease is one of the important physical diseases threatening the health of the elder. The therapy treatment of the neurodegenerative diseases has also been a main problem in the medical field. The pathogenesis and drugs on this disease are reported in many literatures, but few studies were performed on the environmental effects of this disease. Based on the pathogenesis of Alzheimer's disease, this paper focuses on the influences of environment factors on Alzheimer's disease so as to provide a reference for treating Alzheimer's disease.

Environment; Alzheimer's disease; Neurodegenerative disease; Transition metal elements

2016-05-10

獸用天然藥物創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(CAAS-ASTIP-2014-LIHPS-04) (國(guó)家級(jí)基金項(xiàng)目).

黃鑫(1992—)，男，碩士研究生，主要從事天然獸用藥開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究.

R749.1+6

A

1009-2102(2016)02-0051-06