李　艷，　段智慧，　楊致遠(yuǎn)，　宋彬彬，　馬聰敏，　韓月珍，　商丹丹

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卵圓孔未閉并隱源性卒中的臨床及影像學(xué)分析

李艷，段智慧，楊致遠(yuǎn)，宋彬彬，馬聰敏，韓月珍，商丹丹

目的探討卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)并隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)的臨床及影像學(xué)特征。方法連續(xù)性納入2015年3月～2015年12月入住鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的年齡≤65歲的急性缺血性腦卒中患者，對(duì)其進(jìn)行腦血管病危險(xiǎn)因素篩查，并行TOAST分型。對(duì)所有入組患者通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(cTTE)聯(lián)合經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影(cTCD)(即發(fā)泡試驗(yàn))行PFO篩查，兩者均為陽性視為存在PFO。分析PFO在急性缺血性卒中中檢出率，及PFO并CS的分流量、影像學(xué)分布特征及部分封堵術(shù)后療效觀察。結(jié)果共納入141例符合標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性卒中患者。隱源性卒中48例(34.0%)，非隱源性卒中93例(66.0%)。PFO陽性率在缺血性卒中組、CS組、非CS組中分別為31.2%(44/141)、47.9%(23/48)、22.6%(21/93)。PFO陽性組中，隱源性卒中較非隱源性卒中存在較大的分流量，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。而PFO相關(guān)性隱源性卒中與非PFO相關(guān)性隱源性卒中患者在其病灶分布的部位、數(shù)量之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PFO封堵術(shù)后6月隨訪未見復(fù)發(fā)，但尚缺乏對(duì)照性研究。結(jié)論P(yáng)FO及其分流量與CS密切相關(guān)，但PFO并CS患者無特異性影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此類患者的篩查與管理。

急性缺血性卒中；隱源性卒中；卵圓孔未閉；經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影；經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影

卒中是目前致殘和致死的主要病因，其為多種危險(xiǎn)因素共同作用的復(fù)雜性疾病，其中缺血性卒中為最常見的卒中類型，約占全部卒中類型的60%～80%[1]。按其發(fā)病原因可分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞型、其他原因型和原因不明型。其危險(xiǎn)因素及病因包括，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病、糖尿病、房顫、血管炎、鐮狀細(xì)胞貧血、真性紅細(xì)胞增多癥、煙霧病等。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的導(dǎo)致卒中的病因被發(fā)現(xiàn)，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，仍有25%～39%的患者未找到明確病因，稱之為隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2]。

卵圓孔一般在出生后5～7 m閉合，超過三歲仍未能閉合，稱之為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。正常人群中約25%個(gè)體存在PFO[3]，多數(shù)無臨床癥狀，僅2%患者會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀。由于左房壓力高于右房，在休息安靜狀態(tài)下可能心房之間無血流通過，但是在咳嗽、打噴嚏、肺動(dòng)脈高壓、瓦氏動(dòng)作下等致使右房壓力明顯增高的情況下可能出現(xiàn)右向左分流[4]。其中，約15%PFO合并房間隔瘤，并且PFO直徑越大，ASA發(fā)生率越高[5]。既往大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺血性卒中患者中PFO的患病率明顯高于普通人群，尤其在隱源性卒中中，可高達(dá)40%～50%[6]，但其是否為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。本文前瞻性的納入≤65歲的急性缺血性卒中患者，對(duì)其行卵圓孔未閉篩查，回顧性分析CS并PFO的臨床特征及預(yù)后等，提高對(duì)其認(rèn)識(shí)。

1　對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)性納入2015年3月～2015年12月入住鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的年齡≤65歲的急性缺血性腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管會(huì)議修訂的關(guān)于缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)發(fā)病時(shí)間≤2 w；(3)頭部MRI顯示新近梗死病灶；(4)年齡≤65歲；(5)排除拒絕參與研究者。其中隱源性卒中需同時(shí)排除通過各項(xiàng)檢查存在明確病因及危險(xiǎn)因素者。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集對(duì)所有入組患者均進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問，記錄其年齡、性別、高血壓病、糖尿病、冠心病、卒中家族史、吸煙史及實(shí)驗(yàn)室檢查、檢驗(yàn)結(jié)果。對(duì)所有入組患者均行常規(guī)肝腎功、血脂、血糖、血凝、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、血尿常規(guī)等常規(guī)檢驗(yàn)，并行頸部血管彩超、心電圖、心臟彩超、頭部MRI及MRA檢查。通過以上檢查未找到明確病因的患者再進(jìn)行血管炎、風(fēng)濕免疫類、腫瘤標(biāo)記物及24 h動(dòng)態(tài)心電圖篩查。同時(shí)對(duì)所有入組患者均行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)聯(lián)合經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影(contrast transcranial doppler，cTCD)(即發(fā)泡試驗(yàn))檢查，兩者同為陽性，考慮存在PFO。對(duì)部分PFO陽性患者行雙下肢血管彩超檢查。對(duì)考慮手術(shù)封堵治療的患者行經(jīng)食道超聲進(jìn)一步確診并評(píng)估未閉卵圓孔的解剖學(xué)特征。其中大PFO：PFO寬≥4 mm，中PFO：2～3.9 mm，小PFO：<2 mm。

1.2.2經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影(contrast transcranial doppler，cTCD，即發(fā)泡試驗(yàn))采用深圳市德力凱電子有限公司EMS-9E 型經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)儀，探頭頻率為2 MHz，監(jiān)測(cè)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈，監(jiān)測(cè)深度為50～60 mm，于患者左側(cè)肘靜脈連接靜脈通路，并接三通管。制備激活鹽水：取2支10 ml注射器，一支裝有8 ml 0.9%生理鹽水，另外一支抽取1 ml空氣，在裝有8 ml生理鹽水的注射器內(nèi)抽取自體血液1 ml，然后將空氣、血液及生理鹽水在2支注射器中來回推注>20次，使其充分混勻后存于一支注射器內(nèi)。將這種激活的生理鹽水彈丸式推注，觀察10 s內(nèi)有無微栓子信號(hào)并分級(jí)。先于靜息狀態(tài)下觀察，若無分流則在Valsalva動(dòng)作下重復(fù)上述操作。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0級(jí)(無栓子信號(hào)，無PFO)； 1級(jí)(1～10個(gè)栓子信號(hào))；2級(jí)(11～30個(gè))；3級(jí)(31～100個(gè))；4級(jí)(101～300個(gè))；5級(jí)(>300個(gè)，栓子雨)。視1級(jí)、2級(jí)為少量分流，3級(jí)為中量分流，4級(jí)、5級(jí)為大量分流。

1.2.3經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)使用Philips IE 33彩色多勒超聲診斷儀，S5-1 心臟探頭，探頭頻率1～5 MHz，將探頭置于心尖部，取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心切面。后續(xù)方法同cTCD，觀察靜息狀態(tài)及Valsalva 動(dòng)作右心顯影后3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，左心腔內(nèi)是否有微氣泡的顯影，以評(píng)估是否存在右向左分流(right-to-left shunt，RLS)。

2　結(jié)　果

共納入141例≤65歲的急性缺血性卒中患者，年齡29～65歲，隱源性卒中48例(34.0%)，非隱源性卒中93例(66.0%)。PFO陽性率在缺血性卒中組、CS組、非CS組中分別為31.2%(44/141)、47.9%(23/48)、22.6%(21/93)(見表1)。PFO陽性患者中cTCD分級(jí)如表2、表3所示，其分流量在隱源性卒中組中大于非隱源性卒中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.326，P=0.007)。隱源性卒中患者梗死灶分布特點(diǎn)見表4。隱源性卒中患者中，PFO陽性患者與陰性患者在病灶分布的部位、數(shù)量之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PFO陽性患者中28例行雙下肢動(dòng)靜脈血管彩超檢查，其中存在深靜脈血栓者8例，CS占5例。

共7例患者行封堵術(shù)，2例合并房間隔瘤，4例合并下肢深靜脈血栓，其中大PFO占4例，中PFO占3例，封堵術(shù)后6月隨訪，復(fù)查發(fā)泡試驗(yàn)，2例無分流，4例存在少量分流，均無新發(fā)癥狀，且復(fù)查頭部CT均無新發(fā)病灶。

表1　納入患者急性缺血性卒中病因構(gòu)成

表2　PFO患者經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果

表3　PFO患者經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)分流量

注：χ2=7.326，P=0.007

3　討　論

約35%的缺血性卒中原因不明，稱之為隱源性卒中[8]。既往多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，和健康人群相比，青年CS患者PFO患病率更高[4，9]。且多項(xiàng)病例對(duì)照研究已證實(shí)PFO是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素。PFO的患病率在≤55歲的卒中患者中，為同年齡段無卒中對(duì)照組的4倍，在老年卒中中，為對(duì)照組的2倍。然而，最近大量前瞻性研究提示PFO并非是卒中和無癥狀性腦血管事件的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。這些研究?jī)H發(fā)現(xiàn)CS患者PFO患病率較高，但并未發(fā)現(xiàn)其能增加普通人群卒中風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此PFO、隱源性卒中的關(guān)系仍不明確。鑒別出合并PFO的隱源性卒中這一類人群并加以研究顯得至關(guān)重要。

流行病學(xué)及大量研究發(fā)現(xiàn)，正常人群中PFO達(dá)20%～25%，而在卒中患者中可達(dá)40%～45%，在隱源性卒中中高達(dá)40%～50%[6]。本研究中，隱源性卒中占急性缺血性卒中的34%，其中存在PFO者占缺血性卒中的32.2%，占隱源性卒中的47.8%，明顯高于非隱源性卒中中PFO陽性率(22.6%)。本研究數(shù)據(jù)與既往報(bào)道相似，更進(jìn)一步證實(shí)PFO與缺血性卒中，尤其是隱源性卒中關(guān)系密切。

PFO引起卒中的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確[11]，包括：(1)反常栓塞；(2)血栓脫落導(dǎo)致心源性栓塞。后者可能原因?yàn)椋?1)心臟卵圓孔未閉引起的心房心律失常，從而導(dǎo)致心房栓子形成；(2)通過未閉的卵圓孔內(nèi)的血液停滯，形成原位血栓；(3)和心臟卵圓孔未閉相關(guān)的血液高凝狀態(tài)。盡管并未得到臨床證實(shí)，但目前最為大家接受的為反常栓塞機(jī)制。即當(dāng)右心房壓力高于左房時(shí)，下肢、盆腔深靜脈血栓通過右向左分流通路而進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致腦血管栓塞。支持此觀點(diǎn)的最主要的證據(jù)為青年隱源性卒中患者同時(shí)合并PFO和盆腔靜脈血栓的比例高于已知病因的缺血性卒中患者[12]。隨著磁共振技術(shù)的進(jìn)步，人們?cè)噲D從影像學(xué)上解釋反常性栓塞機(jī)制。Jauss分析隱源性卒中伴PFO及隱源性卒中無PFO兩組患者DWI上病灶形式特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)栓塞性梗死大于1個(gè)血管供血區(qū)域的多發(fā)急性梗死病灶在兩組間分布無差異[13]。隨后，在2009年，一項(xiàng)更大樣本的回顧性研究提示，比較伴PFO和不伴PFO組缺血性卒中患者DWI相病灶特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，兩組無論在大腦前動(dòng)脈供血區(qū)、大腦中動(dòng)脈供血區(qū)還是椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)梗死分布情況均無顯著差異，兩組患者多發(fā)梗死灶的分布亦無顯著差異，當(dāng)排除了已知原因卒中患者，比較伴PFO組和不伴PFO組不明原因卒中病灶分布特點(diǎn)，亦未發(fā)現(xiàn)顯著差異[14]。本研究發(fā)現(xiàn)伴與不伴PFO的隱源性卒中兩組間在梗死病灶數(shù)量、前后循環(huán)及分布部位均無差異，與此觀點(diǎn)相符。但也有研究有不同的結(jié)果。Kim等研究認(rèn)為PFO 相關(guān)的隱源性卒中多為單發(fā)性皮質(zhì)梗死或彌散分布的多發(fā)性小缺血(<15 mm)，且較多發(fā)生于椎基底動(dòng)脈供血區(qū)[15]。Thaler 、Boutet 等研究提示PFO相關(guān)隱源性卒中患者多為皮質(zhì)下、單發(fā)、直徑>15 mm的梗死[16，17]。因此，尚不能在影像學(xué)上鑒別出PFO相關(guān)性隱源性卒中的特異性表現(xiàn)，需進(jìn)一步大樣本的研究。

本研究提示PFO患者中，隱源性卒中較非隱源性卒中存在較大量的右向左分流，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。與既往一項(xiàng)前瞻性PICSS研究所觀察到的直徑較大的PFO在隱源性卒中患者中更常見(20% vs 9.7%，P<0.001)一致[18]。進(jìn)一步提示我們PFO的分流量與隱源性卒中的發(fā)生密切相關(guān)。

對(duì)出現(xiàn)缺血性卒中的PFO患者的治療包括藥物治療及封堵術(shù)治療。目前尚未有證據(jù)支持對(duì)PFO患者行一級(jí)預(yù)防，臨床上主要對(duì)PFO相關(guān)的隱源性卒中性二級(jí)預(yù)防[19]，其包括：(1)藥物治療：抗血小板聚集及抗凝治療；(2)經(jīng)皮PFO封堵治療。既往研究認(rèn)為介入封堵治療卵圓孔未閉可明顯減少卵圓孔未閉相關(guān)性卒中再發(fā)[20～22]。然而最近的三項(xiàng)RCT研究并未發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉介入封堵治療在預(yù)防卒中再發(fā)方面優(yōu)于藥物治療[23～25]。本研究中，共對(duì)7例患者行封堵治療，且其均為大中PFO患者，雖然術(shù)后仍有部分患者存在分流，但較前分流量明顯減少，且復(fù)查頭CT無新發(fā)病灶，但病例較少，其遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步觀察。

總之，本研究進(jìn)一步證實(shí)PFO與缺血性卒中及隱源性卒中關(guān)系密切，在隱源性卒中中PFO陽性率較高，但其影像學(xué)特征無特異性，可能與本研究納入樣本相對(duì)較少有關(guān)。隱源性卒中中存在較大的PFO右向左分流，右向左分流量大小與PFO關(guān)系密切。應(yīng)該注重在隱源性卒中中加強(qiáng)對(duì)PFO的篩查及加強(qiáng)對(duì)這一部分患者的管理。

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Clinical and imaging analysis of cryptogenic stroke with patent foramen ovale

LIYan，DUANZhihui，YANGZhiyuan，etal.

(DepartmentofNeurology，LuoyangCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Luoyang471000，China)

ObjectiveTo investigate the clinical and imaging features of cryptogenic stroke (CS) with patent foramen ovale (PFO). MethodsThe patients with acute ischemic stroke (AIS) of age≤65 years were recruited at Department of Neurology，Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University from March 2015 to December 2015. All the patients were performed cerebrovascular disease risk factor screening and were divided into five subtypes based on TOAST classification. Contrast transthoracic echocardiography (cTTE) and contrast transcranial doppler (cTCD) were used to detect the presence of PFO. The prevalence of PFO in AIS were was analyzed as well as the shunt volume and imaging features of CS with PFO. Meanwhile，we observed the effect of transcatheter closure on some PFO patients. ResultsA total of 141 AIS patients were enrolled，which contained 48 CS subjects (34%) and 93 non-CS subjects. The frequency of PFO in AIS group，CS group，non-CS group was respectively 31.2% (44/141)，47.9% (23/48)，22.6% (21/93) respectively. In the PFO group，lager shunt was observed in CS subgroup than non-CS subgroup (P=0.007). There were no significant differences in this two subgroups. The cerebral ischemic event recurrence among patients with device closure was not observed in the six-month follow-up. ConclusionPFO and shunt volume were closely related with CS. But，CS with PFO patients have no special imaging features. More efforts should employed in PFO detection in CS and the management of CS with PFO.

Acute ischemic stroke;Cryptogenic stroke;Patent foramen ovale;Contrast transthoracic echocardiography;Contrast transcranial doppler

1003-2754(2016)09-0808-04

2016-05-20；

2016-08-17

(鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471000)

商丹丹，E-mail：shangdany@126.com

R743.3

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