張韡 蘇忠蘭 吳侃 宋昊 溫斯健 楊瑩 劉白 林志淼 孫建方

·研究報道·

Hutchinson-Gilford早老綜合征

張韡 蘇忠蘭 吳侃 宋昊 溫斯健 楊瑩 劉白 林志淼 孫建方

報告1例Hutchinson-Gilford早老綜合征（HGPS）。對1例患兒及其父母外周血LMNA基因11號外顯子和側(cè)翼序列進(jìn)行測序。患者男，5歲，全身皮膚呈硬皮病樣改變，生長遲滯，特殊面容，毛發(fā)稀少。髖、膝關(guān)節(jié)均不能完全伸直，呈“騎馬樣站姿”?；純篖MNA基因1l號外顯子c.1824C＞T雜合點突變，父母均未檢測到該位點突變。文中還通過回顧性分析，探討中國人群中通過基因?qū)W診斷的18例病例的疾病特點。我國基因?qū)W診斷的18例HGPS中，9例經(jīng)典型HGPS均為散發(fā)病例，基因表型均上出現(xiàn)c.1824C＞T雜合突變。患兒均在1歲以內(nèi)發(fā)病，出生時基本未表現(xiàn)出“異?！薄；純耗信詣e比例為2∶1，以男孩受累明顯；非經(jīng)典型患兒基本在家族內(nèi)發(fā)病，男女受累情況類似，3個家庭中均發(fā)現(xiàn)c.1579C＞T純合突變。

早衰；DNA突變分析；分子診斷技術(shù)；遺傳現(xiàn)象；基因，LMNA

Hutchinson-Gilford早老綜合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS；OMIM176670） 是一種累及皮膚、脂肪、肌肉、骨骼、血管及心臟多器官系統(tǒng)，具有特殊面容及臨床表現(xiàn)的少見遺傳病［1］?，F(xiàn)報道我們診治的1例HGPS。

1 臨床資料

1.1 病歷資料：患兒男，5歲。出生后6周因雙下肢硬腫2周就診。病程中無發(fā)熱，精神好，大小便無異常。初發(fā)時未予重視，其后下肢硬腫范圍逐漸擴大，漸及軀干部而就診。體檢：心肺腹未見異常。腹壁、背部及雙下肢皮膚腫脹變硬，靜脈顯露。以硬腫癥收入當(dāng)?shù)貎和t(yī)院治療，給予營養(yǎng)支持，改善循環(huán)等治療無效而出院。其后反復(fù)于當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院診治，檢查血尿糞常規(guī)及血生化無異常，細(xì)胞免疫及體液免疫水平無明顯異常，甲狀腺功能正常，組織病理檢查（圖1）：表皮輕度增厚，皮突稍下延，基底層色素增加，真皮及皮下脂肪層廣泛膠原纖維及成纖維細(xì)胞增生，部分膠原纖維呈嗜酸性均質(zhì)化改變，經(jīng)治療無效而到我院就診?；純合底阍马槷a(chǎn)，父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。出生時無異常，母乳喂養(yǎng)。1歲8個月時身體發(fā)育情況評價顯示：身高79.4 cm，體重8.35 kg，身體發(fā)育水平低下。智力發(fā)育正常。

體檢：患兒身材短小，面容特殊：頭大面小、雙眼及前額突出，鼻大致正常，聲音尖細(xì)。頭皮毛細(xì)血管擴張，呈網(wǎng)狀分布，周圍皮膚硬化，毛發(fā)稀少，前囟未閉。全身皮膚萎縮變硬，呈暗紅色，表面高低不平可觸及硬塊。兩臀部相連，陰囊明顯腫脹變硬。雙下肢對稱，但髖、膝關(guān)節(jié)均不能完全伸直，呈“騎馬樣站姿”（圖 2）。

作者單位：210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所病理科（張韡、吳侃、宋昊、溫斯健、楊瑩、劉白、孫建方）；江蘇省人民醫(yī)院皮膚科（蘇忠蘭）；北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科（林志淼）

圖1 皮損組織病理：表皮輕度增厚，皮突稍下延，基底層色素增加，真皮及皮下脂肪層廣泛膠原纖維及成纖維細(xì)胞增生，部分膠原纖維呈嗜酸性均質(zhì)化改變（HE×100） 圖2 患兒的臨床表現(xiàn)2A：頭大面小，前額突出，毛發(fā)稀少 2B：腹部皮膚萎縮變硬，呈暗紅色，表面高低不平可觸及硬塊；2C：兩側(cè)臀部相連；2D：陰囊明顯腫脹變硬，髖、膝關(guān)節(jié)均不能完全伸直

圖3 患兒LMNA基因的c.1824C＞T雜合突變測序圖及患兒父母的LMNA基因測序圖 患兒LMNA致病基因發(fā)生c.1824C＞T雜合突變

1.2 基因?qū)W檢測：提取患兒及其父母外周血DNA，采用PCR及Sanger測序檢測患者LMNA致病基因外顯子及側(cè)翼序列，發(fā)現(xiàn)LMNA致病基因發(fā)生c.1824C＞T雜合突變，導(dǎo)致其編碼蛋白出現(xiàn)剪切位點改變，其父母及200例健康對照的外周血DNA檢測未發(fā)現(xiàn)該突變位點（圖3）。所有結(jié)果經(jīng)過雙向測序驗證。

1.3 臨床診斷：HGPS?；純弘S訪4年，隨訪期間每年行心血管B超未見異常，智力發(fā)育良好，四肢腫脹情況略有好轉(zhuǎn)。目前暫無特效治療，繼續(xù)隨訪。

2 討論

HGPS是Hutchinson最早于1886年報道，其發(fā)病率為1∶4 000 000～1∶8 000 000，患者常死于心肌梗死或腦卒中等心腦血管疾病，平均壽命為13歲［2］。該病罕見，迄今中國人群中通過基因?qū)W僅確診18例［3-9］。9例經(jīng)典型HGPS均為散發(fā)病例，基因表型上出現(xiàn)c.1824C＞T雜合突變?；純喊l(fā)病均在1歲以內(nèi)，且出生時通常未表現(xiàn)出“異?！??；純耗信詣e比例為2∶1，以男孩受累明顯；非經(jīng)典型患兒基本在家族內(nèi)發(fā)病，男女受累情況類似，3個家庭中均發(fā)現(xiàn)c.1579C＞T純合突變，另外，還有散發(fā)1例患兒出現(xiàn)IVS6+1G＞T基因突變，1例患兒出現(xiàn)c.1318G＞A純合突變。由LMNA基因及其編碼蛋白Lamin A/C異常引起的一組人類遺傳病被稱為核纖層蛋白病。核纖層蛋白病的種類多，臨床表型相似，包括：經(jīng)典型HGPS、非經(jīng)典型HGPS、下頜骨-肢端發(fā)育不良A型、限制性皮膚病、Werner綜合征及脂肪營養(yǎng)不良、胰島素抵抗型糖尿病、彌漫性白黑皮病樣丘疹、肝脂肪變性和心肌病綜合征等10余種疾病。一個基因，多種疾?。?0］。

根據(jù)HGPS的臨床表型及基因改變，HGPS可分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型［1-2］。經(jīng)典型HGPS遺傳方式為散發(fā)、常染色體顯性遺傳，且90%與LMNA基因雜合突變c.1824C＞T相關(guān)。經(jīng)典型HGPS表現(xiàn)為出生時正常，1歲內(nèi)逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)的臨床狀：典型面部特征，包括：頭大面小，雙眼突出，鼻梁窄鼻尖高突，聲音尖細(xì)。頭皮血管擴張，毛發(fā)稀少；全身皮膚萎縮變硬，表面高低不平可觸及硬塊；髖、膝、踝等大關(guān)節(jié)均不能完全伸直，呈“騎馬樣站姿”；生長、發(fā)育遲滯等多系統(tǒng)生長障礙。隨年齡增長，早老樣外貌逐漸加重，面部特征將更加典型。本病發(fā)病初期在臨床上呈現(xiàn)硬皮病樣表現(xiàn)，病理上亦可看到真皮及皮下脂肪層廣泛膠原纖維及成纖維細(xì)胞增生，但患兒往往有多系統(tǒng)的臨床癥狀，且面部特征及站姿具有特征性，可以鑒別；另外，此病在組織病理上與纖維瘤病相類似，但根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)亦可鑒別。

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Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Zhang Wei*,Su Zhonglan,Wu Kan,Song Hao,Wen Sijian,Yang Ying,Liu Bai,Lin Zhimiao,Sun Jianfang.*Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

To report a case of Hutchinson-Gilford progeria syndrome （HGPS）.Peripheral blood samples were collected from a 5-year-old boy with HGPS and his parents.DNA was extracted from these samples,and PCR was performed to amplify exon 11 of the LMNA gene and its flanking sequences followed by DNA sequencing.The patient presented with scleroderma-like skin changes all over the body,growth retardation,distinctive facial features and hypotrichosis.His hip and knee joints could not be straightened completely,giving a horse-riding stance.A heterozygous mutation C.1824C ＞ T was identified in exon 11 of the LMNA gene in the patient but not in either of his parents.A retrospective analysis was carried out on 18 Chinese patients with genetically diagnosed HPGS.Of them,9 classical cases were all sporadic with a heterozygous mutation of C.1824C＞T.None of the patients with classical HPGS showed abnormality at birth,but all of them developed symptoms within 1 year after birth.Boys were more frequent to be affected by classical HPGS than girls,with the male/female ratio being 2:1.There was a familial tendency for the occurrence of atypical HPGS,and boys and girls appeared to be affected by HPGS at a similar probability.Three families with atypical HPGS all showed a homozygous LMNA mutation c.1579C＞T.

Progeria;DNA mutational analysis;Molecular diagnostic techniques;Genetic phenomena;Genes,LMNA

s:Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com;Lin Zhimiao,Email:zhimiaolin@bjmu.edu.cn

2015-06-18）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.001

孫建方，Email:fangmin5758@aliyun.com；林志淼，Email:zhimiaolin@bjmu.edu.cn