張明剛， 楊 軍

(西安交通大學(xué) 第二附屬醫(yī)院輸血科， 西安 710004)

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人源醛酮還原酶AKR7A與疾病關(guān)系研究進(jìn)展

張明剛， 楊 軍

(西安交通大學(xué) 第二附屬醫(yī)院輸血科， 西安 710004)

醛酮還原酶超家族(aldo keto reductase superfamily，AKRs)在生物界分布廣泛，參與體內(nèi)醛酮類化合物的清除代謝，使醛或酮上的羰基轉(zhuǎn)化成醇，其活性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AKR7A是一種在生物活化(bioaetivation)及生物解毒(biodetoxifieation)中起到重要作用的酶。AKR7A家族中表達(dá)于人體的有AKR7A2和AKR7A3，主要就關(guān)于它們的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

醛酮還原酶超家族；生物活化；生物解毒

醛酮還原酶(AKR)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)依賴型的氧化還原酶超家族的成員之一。醛酮還原酶超家族在生物界分布廣泛，且進(jìn)化上相對(duì)保守，主要參與體內(nèi)醛酮類化合物的清除代謝，使醛或酮上的羰基轉(zhuǎn)化成醇。目前，部分人源性AKR超家族成員已被確認(rèn)。AKR成員在醛酮類化合物的解毒中起很重要的作用，而且AKR的底物譜很廣，包括脂肪族的醛/酮和芳香族的醛/酮等，因此，AKRs成員可能在激素合成、藥物代謝、炎癥反應(yīng)、致癌物解毒等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。

由于AKR與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而，近來已引起了醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域?qū)W者的極大興趣和熱切關(guān)注。顯然，所有關(guān)于AKR的研究旨在解決以下問題：1)是否可以將AKR作為并且作為何種腫瘤早期特異性標(biāo)志物？2) AKR是否可以作為化療效果評(píng)估及化療選藥標(biāo)志？3)哪些相應(yīng)AKR抑制物可以作為臨床治療藥物？

目前，關(guān)于AKR1家族的研究較多，而關(guān)于AKR7和KCNA家族的研究和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。已知AKR7亞家族的AKR7A2和AKR7A3表達(dá)于人體，本文旨在對(duì)當(dāng)前關(guān)于它們的研究進(jìn)展及成果進(jìn)行綜述，為該方面進(jìn)一步研究探討提供基本參考。

1　AKR超家族的構(gòu)成和基本結(jié)構(gòu)

1.1 醛酮還原酶超家族的分類

AKRs包括16個(gè)家族，其中9個(gè)家族含有亞家族。目前發(fā)現(xiàn)，AKRs超過了190個(gè)成員，其中已確認(rèn)的人源AKR成員共有15個(gè)[1]。

AKR成員廣泛分布于原核生物和真核生物。由于進(jìn)化上相對(duì)保守，不同家族成員的氨基酸序列同源性<40%，而同一個(gè)家族內(nèi)的成員之間氨基酸序列同源性則>60%。家族成員的命名，如“AKR7A2”代表AKR家族7亞家族A中成員2。雖然AKR超家族成員在生物界中廣泛存在，但是低等生物與哺乳動(dòng)物之間在基因水平上卻有很大的差異。低等生物AKR家族包括AKR2、AKR5和AKR8-13，而AKR1、KCNA、AKR7家族則主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物。

1.2 AKR的結(jié)構(gòu)和功能

醛酮還原酶的本質(zhì)是蛋白酶，需要 NAD(P)H 作為輔酶，AKRs成員具有相似的三維結(jié)構(gòu)和還原羰基基團(tuán)[2]。AKR單體分子質(zhì)量在34～37 ku之間，具有320個(gè)氨基酸殘基，折疊形成典型的(α/β)8桶狀結(jié)構(gòu)(8個(gè)α-螺旋和8個(gè)平行的β-折疊，β-折疊和α-螺旋交替，兩者反向平行，見圖1)。(α/β)8桶狀結(jié)構(gòu)空間結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在進(jìn)化上高度保守。AKRs源于同一祖先，彼此間的差異是為了適應(yīng)結(jié)構(gòu)不同的底物。AKR起催化作用不需要金屬離子參與，這與其他32個(gè)擁有TIM基序的蛋白酶超家族不同，后者需要金屬離子參與才能發(fā)揮催化作用[3]。

圖1 醛酮還原酶的(α/β)8桶狀結(jié)構(gòu)[4]Fig 1 (α/β)8 barrel structure of aldo-keto reductases

大多數(shù)情況下，醛酮還原酶以單體形式在細(xì)胞質(zhì)中起催化作用。目前所知，只有AKR2，KCNA和AKR7家族的成員為多聚體蛋白[5]，但是多聚體結(jié)構(gòu)是否影響酶的活性還不太清楚。

2　人源性AKR成員

目前已知，人源AKR成員共15個(gè)，主要來自AKR1、KCNA、AKR7家族，包括AKR1 A1(a1dehyde reductase，醛還原酶)；AKR1B1、B10和B15(a1dose reductase，醛糖還原酶)；AKR1C1、C2、C3和C4(hydroxysteroid dehydro-genase，羥基類固醇脫氫酶)；AKR1D1(steroid5β-reductase，Δ4-3類固醇-5-β-還原酶)；AKR1E2(1,5-anhydro-D-fructose reductase，果糖還原酶)；KCNA家族(KCNAB1、B2、B3)；AKR7A2和A3(aflatoxin aldehyde reductase，黃曲霉毒素還原酶)。編碼基因分別位于人類1、3、7、10和17號(hào)染色體上。它們作用的底物不盡相同，卻具有一定交疊，這可能因?yàn)榧易宄蓡T之間具有較高的序列一致性。研究表明，人源AKRs成員與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，其活性高低與腫瘤的進(jìn)展及治療效果密切相關(guān)。

3 AKR7A亞家族研究進(jìn)展

目前發(fā)現(xiàn)的AKR7A亞族共有5個(gè)成員：表達(dá)于大鼠的 AKR7A1 和AKR7A4，表達(dá)于小鼠的 AKR7A5，以及表達(dá)于人體的AKR7A2 和 AKR7A3[6]。

AKR7A在生物活化及生物解毒中發(fā)揮著重要作用，其基因在轉(zhuǎn)錄水平上受與氧化脅迫相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2所調(diào)控。nrf2是氧化應(yīng)激基本表達(dá)的關(guān)鍵基因，屬于CNC亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄激活因子家族，與抗氧化反應(yīng)、抗炎反應(yīng)及細(xì)胞保護(hù)作用等有關(guān)，受對(duì)乙酰氨基酚(aeetaminophen，APAP)及其中間產(chǎn)物N-乙?；?p-苯基對(duì)苯二酮亞胺(N-aeetyl-p-benzoquinoneimine，NAPQI)強(qiáng)烈誘導(dǎo)。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，體外培養(yǎng)的人HepG2細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)用APAP或NAPQI處理后，akr7a3的表達(dá)出現(xiàn)了顯著上升。在APAP處理的鼠肝細(xì)胞中，akr7a1和akr7a5的表達(dá)量也顯著增多[7]。

3.1akr7a2和akr7a3的定位圖(圖2、3)

圖2 akr7a2定位(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8574)Fig 2 Gene location of akr7a2

CAPZB：capping actin protein of muscle Z-line beta subunit(覆蓋肌動(dòng)蛋白的z線β亞基)；PQLC2:包含2個(gè)PQ循環(huán)重復(fù)

圖3 akr7a3定位(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/22977)Fig 3 Gene location of akr7a3

MRT04：MRT4 homolog, ribosome maturation factor(MRT4同族體,核糖體成熟因子)

如圖2、圖3所示，akr7a2、akr7a3基因都定位于1號(hào)染色體短臂(1p36.13)，GenBank公布的基因序列為：akr7a2為NC_000001.11 (19302708..19312146, complement)；akr7a3為NC_000001.11 (19274325..19289346, complement)。

光合色素含量采用乙醇混合液法測(cè)定（高俊鳳，2006）；丙二醛（MDA）含量采用硫代巴比妥酸（TBA）法（Hodges et al.，1999）測(cè)定；超氧化物歧化酶（SOD）活性采用氮藍(lán)四唑法測(cè)定（Bortolin et al.，2014）；可溶性蛋白含量采取考馬斯亮藍(lán)染色法測(cè)定（高俊鳳，2006）；超氧自由基（O2-·）產(chǎn)生速率采用鹽酸羥胺法測(cè)定（高俊鳳，2006）；脫落酸（ABA）含量采用酶聯(lián)免疫法（李莉等，2007）結(jié)合植物激素脫落酸ELISA檢測(cè)試劑盒（上海茁彩生物科技有限公司）進(jìn)行測(cè)定。

3.2 AKR7A2的研究

3.2.1 AKR7A2對(duì)黃曲霉素的解毒

1993年黃曲霉毒素( aflatoxin，AFT)被世界衛(wèi)生組織(WHO)的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為Ⅰ類致癌物，是一種毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)。天然污染的食物中黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)最多，是目前已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一。AFB1化學(xué)結(jié)構(gòu)是由雙環(huán)呋喃結(jié)合在一個(gè)含戊醇環(huán)的香豆素上，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動(dòng)物的肝癌。肝是AFT中毒的目標(biāo)器官，組織病理學(xué)檢測(cè)常常揭示肝小葉中心出血、壞死和門脈性肝硬化。目前AFT中毒尚無特效治療藥物，因此預(yù)防AFT中毒及干預(yù)AFT體內(nèi)吸收與代謝具有重要的意義。

關(guān)于AKRs成員之一的人類AKR7家族分子克隆、表達(dá)和催化活性的研究證實(shí)，人類肝臟中這兩種還原酶(AKR7A2、AKR7A3)與老鼠黃曲霉素B1還原酶是同系物，同為黃曲霉毒素還原酶[8]。

AKR7A2 和AKR7A3具有共同的染色體定位，主要功能為體內(nèi)生物活化及生物解毒。AKR7A2幾乎表達(dá)于所有正常組織，在AFBl解毒代謝中發(fā)揮重要作用[9]。

3.2.2 AKR7A2與人肝癌細(xì)胞毒性的對(duì)抗

甲基乙二醛(MG)，是一種高活性二羰基代謝物，它通過形成DNA和蛋白質(zhì)加合物，造成肝損害等一些疾病的進(jìn)展。在實(shí)驗(yàn)中，敲除HepG2的akr7a2，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，對(duì)于HepG2中MG細(xì)胞毒性的防護(hù)，AKR7A2至少起到了超過50%的作用。實(shí)驗(yàn)還表明，MG能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2在細(xì)胞核的易位，而Nrf2是MG保護(hù)性基因表達(dá)的關(guān)鍵[10]。

3.2.3 AKR7A2在神經(jīng)退行性病變的意義

除參與黃曲霉毒素還原外，AKR7A2作為腦中琥珀半醛還原酶的功能已有較多研究[11]。 人源AKR7A2最早在腦中發(fā)現(xiàn)，是人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中琥珀半醛主要的還原酶, 能還原琥珀半醛為γ-羥基丁酸甲酯[11]。

AKR7A2在人類大腦皮層和海馬，主要表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；在中腦，表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及水管周圍灰質(zhì)。AKR7A2發(fā)揮著潛在的雙重作用——細(xì)胞保護(hù)和神經(jīng)調(diào)節(jié)。AKR7A2能保護(hù)細(xì)胞免受多個(gè)有毒醛或酮的毒害，是體內(nèi)重要的保護(hù)酶之一[8, 12]。這就提示我們應(yīng)該定位和量化其在正常和病態(tài)情況下，于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)水平。

研究顯示，醛糖還原酶(AKR1B家族成員)雖然存在于人類大腦海馬神經(jīng)元，但是在疾病過程中，醛糖還原酶的反應(yīng)性表達(dá)變化僅局限于血液細(xì)胞中，在人類大腦皮層和海馬中的變化并沒有檢測(cè)到，而AKR7A2對(duì)于琥珀半醛的還原活性比AKR1B家族成員高30倍。然而在神經(jīng)退行性病變中AKR7A2高水平表達(dá)的意義目前還不是非常清楚。在人類和嚙齒動(dòng)物，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，如GHB以及用于治療癡呆癥的麻醉藥物是否會(huì)改變AKR7A的表達(dá)或定位，有待進(jìn)一步研究。

3.2.4 AKR7A2對(duì)芳香族醛酮的催化

李丹等人采用酶活性實(shí)驗(yàn)檢測(cè)純化的重組 AKR7A2 蛋白對(duì)苯甲醛、雙苯醌和反向-2,4-二烯-1,6-己二酮(trans,trans-muconaldehyde,MUC )的底物特異性。結(jié)果顯示，AKR7A2對(duì)具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)或雙羥基結(jié)構(gòu)的醛或酮具有一定催化活性，對(duì)苯甲醛有中等親和力，對(duì)MUC 有較高的親和力，但對(duì)雙苯醌的親和力較低[13]。這為探索苯的體內(nèi)代謝途徑提供了新思路，進(jìn)一步的研究將有可能對(duì)相關(guān)職業(yè)病的防治等提供重要參考。

3.3 AKR7A3

與AKR7A2在人體內(nèi)的廣泛表達(dá)不同，AKR7A3僅在正常肝、腎等組織以及子宮內(nèi)膜癌和腺癌組織表達(dá)。到目前為止，關(guān)于AKR7A3有定論的研究是其在黃曲霉素還原中的作用[14]。另外，在實(shí)驗(yàn)中，抑制Nrf2后發(fā)現(xiàn)akr7a3的表達(dá)下降，而肝細(xì)胞中高水平表達(dá)的AKR7A3顯著促進(jìn)氧化脅迫相關(guān)酶Nrf2表達(dá)量的上升，細(xì)胞的抗氧化力得到增強(qiáng)，這提示Nrf2可以促進(jìn)akr7a3的表達(dá)，AKR7A3與APAP引起的肝毒性的保護(hù)顯著相關(guān)。而且重組人AKR7A3也被證明對(duì)AFB1的轉(zhuǎn)化能力強(qiáng)于鼠AKR7A1。

目前關(guān)于AKR7A3在癌組織中的表達(dá)水平變化研究甚少，這可以作為業(yè)內(nèi)進(jìn)一步研究的方向。

3.4 AKR7A家族其他成員的研究

AKR7A1：AKR7A1最早被鑒定為黃曲霉毒素 B1 還原酶，之后發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種醛和酮化合物具有催化活性。AKR7A1可以調(diào)節(jié)AFB1的代謝從而防止大鼠肝癌發(fā)生。同樣，在經(jīng)過化療藥物治療后的大鼠肝臟中，由于AKR7A1的作用，AFBl被轉(zhuǎn)化，降低了肝毒性。實(shí)驗(yàn)中敲除大鼠體內(nèi)肝組織的akr7a1也極大地增強(qiáng)了APAP引起的肝毒性。

關(guān)于AKR7A1在老鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，AKR7A1在胎鼠肝臟低表達(dá)而在6周齡鼠的肝臟表達(dá)水平達(dá)到峰值，并且這一變化與性別無關(guān)。而成年雄性鼠肝臟AKR7A1表達(dá)水平要高于成年雌鼠。在經(jīng)垂體切除術(shù)后，給予血清中持續(xù)雌性激素維持，也發(fā)現(xiàn)這樣會(huì)降低AKR7A1的表達(dá)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，AKR7A1廣泛分布于大鼠的肝、腎、小腸、睪丸等組織，起到抗氧化作用，但在鼻黏膜、骨骼肌、心臟、腎上腺、腦、脾等組織并未發(fā)現(xiàn)表達(dá)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高水平表達(dá)的大鼠 AKR7A1 能顯著提高 V79-4 細(xì)胞對(duì)巴豆醛致畸作用的抵抗力[15]。

AKR7A5：AKR7A5除了可以催化醛代謝，還可以顯著抑制人體4-羥基壬烯醛(4-HNE)凋亡，而作為人體內(nèi)重要的氧化應(yīng)激終產(chǎn)物4-HNE對(duì)細(xì)胞分化、增殖及凋亡起調(diào)控作用，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子[16]。

ROS(reactive oxygen species，活性氧)是機(jī)體需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的一系列活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，包括：O2-、H2O2及OH等。高濃度的ROS通過細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致其壞死。氧化應(yīng)激反應(yīng)就是由于ROS產(chǎn)生與清除的失衡。V79-4細(xì)胞高水平表達(dá)AKR7A5，能夠降低過氧化氫和甲萘醌治療后細(xì)胞的ROS水平，表明AKR7A5的重要性在于保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)的傷害[17]。

另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AKR7A5對(duì)萘醌的多個(gè)衍生物具有底物特異性，但對(duì)1，4-萘醌本身無催化活性。結(jié)合萘醌和其衍生物的結(jié)構(gòu)差異分析，很可能AKR7A5 對(duì)萘醌類化合物的底物特異性與2，5位置的甲基和羥基有關(guān)[18]。

4　討論

AKRs在體內(nèi)的醛酮轉(zhuǎn)化與解毒過程中發(fā)揮著重要作用。AKRs的許多成員均與人類細(xì)胞保護(hù)、腫瘤形成、診斷及治療關(guān)系密切。各成員在這些過程中所起的作用和機(jī)制與各成員的特點(diǎn)和腫瘤的類型有關(guān)系。因此，對(duì)該家族成員在腫瘤形成、治療及診斷中所起作用的探討將具有很重要的意義。研究AKR在人體的生物作用，以及在疾病發(fā)展過程中表達(dá)水平的變化，尤其是它們?cè)谀[瘤發(fā)展過程的作用，有希望發(fā)現(xiàn)新的臨床治療途徑，造?；颊?。

雖然關(guān)于AKRs的研究一直在進(jìn)行，但是目前我們對(duì)于AKRs的了解仍然存在很多未知區(qū)域。尤其是關(guān)于AKR7A亞家族的研究相對(duì)較少，而且有很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果只是一家之言，有待進(jìn)一步重復(fù)與驗(yàn)證，更有待于進(jìn)一步總結(jié)與探討。對(duì)于AKRs與人類疾病的關(guān)系，除研究較早的醛糖還原酶與糖尿病相關(guān)，AKR7A2、AKR7A3在黃曲霉素還原中的作用比較明確外，其余研究還尚未有明確結(jié)論。那么，除此之外，AKRs在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演了什么樣的角色？比如人體廣泛分布的AKR7A2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中表達(dá)變化如何？而正常分布范圍較窄的AKR7A3在腫瘤發(fā)展過程中又有怎樣的表達(dá)變化？它們是否可以作為監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展以及監(jiān)測(cè)藥物療效的指標(biāo)？AKR7A2與AKR7A3在人體的表達(dá)與分布是否像AKR7A1在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所反映的與性別相關(guān)呢？這些問題都值得進(jìn)一步研究探討。

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Research progress in relationship between AKR7A and disease

ZHANG Ming-gang， YANG Jun

(Department of Blood Transfusion, The Second Hospital of Xi’an Jiatong University, Xi’an 710004, China)

AKRs are widely distributed in nature,participates in the clear metabolism in the body and make the aldehyde or ketone carbonyl convert into alcohol, and their activityies are closely related to a wide variety of tumor. AKR7A is an enzyme，plays an important role in bioaetivation and biodetoxifieation.AKR7A2 and AKR7A3 are two members of AKR7 and express in human body. This article mainly reviewed the progress of the research.

AKRs； bioaetivation； biodetoxifieation

2016-02-04；

2016-03-14

國家自然科學(xué)基金(NSFC30872403)；教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃(NCET-10-0647)

張明剛，碩士研究生，專業(yè)方向?yàn)椴±砼c病理生理學(xué)，E-mail:zmglang@163.com

楊 軍，博士，教授，主要研究方向?yàn)槟[瘤病理學(xué)，E-mail:yangjundr@163.com

Q55

文章編號(hào)2095-1736(2016)05-0090-04

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.05.090