射頻消融聯合無水乙醇局部注射對原發(fā)性肝癌的生命質量及預后的影響

牛劍祥（內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院普通外科，內蒙古 呼和浩特 010055）

我國每年肝細胞癌發(fā)病約有30萬人，肝細胞癌死亡也約為30萬，其病死率與發(fā)病率之比高達0.98。肝細胞癌的特點是發(fā)病及惡化速度快、復發(fā)率高、當前治療方法效果較差、致命率高等，在腫瘤學界是非常棘手的難題之一[1-3]。對大部分不能切除的晚期肝癌患者進行有效的微創(chuàng)治療對于改善患者的生命質量，延長患者生存期具有重要意義。目前的微創(chuàng)治療方法主要包括乙醇注射、射頻消融、激光和微波等方法，超聲引導經皮無水乙醇注射術的特點是通過超聲引導，利用細針進行穿刺手術具有安全、可靠及微創(chuàng)等優(yōu)點，特別是無水乙醇可以促進血管的栓塞，具有很好的療效[4-5]。近年來，射頻消融和微波等物理熱凝固方法在臨床應用治療中報道較多[6-7]。同時在治療中晚期肝細胞癌的過程中，綜合上述兩種方法進行治療能夠取得較好的效果，能夠彌補獨立治療的缺陷[8]。該方法被認為是最具前景的腫瘤中晚期治療方法之一[9]。近年來，學者也在不斷尋找該病預后的相關影響因素，了解其危險因素對于防治方案的制定具有重要意義[10-11]。本研究探討射頻消融聯合無水乙醇局部注射對原發(fā)性肝癌患者的生命質量及預后的影響，為原發(fā)性肝癌防治提供新方法和新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入204例（男142例，女62例）內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2011年1月至2014年12月射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療的原發(fā)性肝癌患者，年齡為42～78歲，平均年齡為（51.3±6.4）歲；病程為1～16年，平均病程為（11.5±4.3）年。納入標準：原發(fā)性肝癌通過肝穿刺檢測確診；腫瘤直徑小于10 cm；生存期估計超過3個月；無下腔、門靜脈栓塞現象；無其他嚴重的合并癥，如活動性初學、腹腔積液、嚴重感染等；病灶沒有發(fā)生轉移現象；Child-Pugh分級顯示肝功能是A、B級；根治性切除后剩余功能性肝體積不足30%，可能發(fā)生肝功能衰竭；知情同意且得到醫(yī)院倫理委員會的批準。排除標準：肝內良性腫瘤、膽管細胞來源腫瘤或轉移瘤；術前病理檢查為混合細胞性肝癌、非肝細胞性腫瘤、肉瘤；手術標本診斷尚未明確或者缺如；出現嚴重的臟器功能衰竭，肝臟明顯萎縮，腫瘤體積過大，無法進行進一步臨床治療；合并嚴重的基礎疾病；死亡原因非腫瘤相關，既往有其他部位腫瘤，患者出院后失訪。根據隨機數字表法分為對照組104例，治療組100例，兩組性別、年齡、病程、腫瘤直徑、Child-Pugh分級、發(fā)病位置比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

1.2 治療方法：給予對照組患者超聲引導下經皮無水乙醇注射治療，注射用的無水乙醇由廣東光華化學廠有限公司提供，無水乙醇注射針為日本八光20G PTC針。使用超聲體表進行定位，局部麻醉劑為2%利多卡因，通過探頭指引開始穿刺，使肝腫瘤被注射針穿刺，無水乙醇存放在注射針之中，一個療程注射6～8次無水乙醇，每周注射2次。注射時使腫瘤內部被逐漸注滿無水乙醇，腫瘤回聲不出現改變后，將注射針退出，每次注射1～3個病灶，采用多點、多方向穿刺注射，使乙醇均勻浸潤于整個瘤體。

給予治療組患者射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療，使用射頻消融儀邁德腫瘤射頻治療系統（上海邁德醫(yī)療科技），阻抗狀態(tài)由能量反饋系統自動控制，外接循環(huán)泵，冷卻注射用水使射頻電極尖端溫度保持低于20℃。射頻各項指標：溫度為105℃，保持5～150 W的脈沖功率和5～10 min的消融時長。治療過程中通過CT的指引找到恰當的進針方向與穿刺位置，在腫瘤靶區(qū)位置處插入射頻電極，開啟消融針，使其以恰當的直徑張開，手術時要按照病灶體積和形狀及時調節(jié)電極的部位，進行疊加式的多針治療，保證消融過程中手術區(qū)域比病變區(qū)域多0.5～1.0 cm的距離，保證腫瘤細胞被徹底殺死。治療后密切觀察患者各項生命體征，給予局部和全身止血及抗感染預防治療，對于疼痛的患者應給予止痛治療。兩組治療的觀察周期均為3個月。

1.3 觀察指標：分別記錄患者的一般資料及腫瘤情況，包括腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤部位、手術切除方法、手術出血量、術中輸血情況、病理診斷、淋巴轉移、病毒性肝炎病史、各項實驗室指標、術后的治療及轉移復發(fā)情況以及死亡時間等，記錄總生存時間。

治療前及治療后檢查患者的肝功能〔丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素及清蛋白〕、腫瘤標志物——甲胎蛋白（AFP）及影像學（CT、MRI）的表現，并在治療后1個月復查以上項目。使用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（EORTC QLQ-C30）評價患者生命質量的改變，EORTC QLQ-C30是面向所有癌癥患者的核心量表，共有30個條目。其中，條目29、30分為7個等級，根據其回答選項，計為1～7分；其他條目分為4個等級：從沒有、有一點、較多至很多，評分時直接評1分至4分[1]。治療前及治療后第5天分別使用EORTC QLQ-C30評價患者生命質量的改變。觀察復發(fā)率及生存期。

表1 對照組與治療組一般資料比較

1.4 統計學方法：采用SPSS17.0統計軟件對資料進行分析，全部數據建立數據文件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；預后影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前及治療后肝功能、AFP比較（表2）：治療前，對照組與治療組患者ALT、AST、總膽紅素、清蛋白、AFP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者ALT、AST、總膽紅素、清蛋白、AFP水平較對照組降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前及治療后生命質量比較（表3）：治療前，對照組與治療組患者生命質量無統計學差異（P＞0.05）；治療后，治療組患者EORTC QLQ-C30總體健康情況、軀體功能、社會功能評分較對照組升高，惡心和嘔吐、疼痛、疲倦、失眠、腹瀉、食欲減退評分較對照組降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.3 復發(fā)情況：截至2015年6月30日，共隨訪了190例患者，隨訪率為93.14%（190/204），健在的患者有108例，死亡的患者有82例，平均生存時間為29.2個月。

2.4 射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌預后相關的多因素Logistic回歸分析：以預后為因變量，以性別、年齡、病程、腫瘤直徑、Child-Pugh分級、發(fā)病位置、治療前ALT、AST、總膽紅素、清蛋白、AFP水平、術中輸血、手術方式、腫瘤復發(fā)為自變量，結果顯示發(fā)病位置、治療前ALT、AFP水平、術中輸血、手術方式、腫瘤復發(fā)與射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌后預后相關（表4）。

表2 兩組患者治療前及治療后肝功能、AFP比較（±s）

表2 兩組患者治療前及治療后肝功能、AFP比較（±s）

ALT（U/L） AST（U/L） 總膽紅素（μmol/L） 清蛋白（g/L） AFP（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 104 51.15±23.45 39.56±20.48 63.52±15.74 40.44±21.56 17.21±5.23 9.54±3.25 35.56±6.89 40.24±6.87 2038±528 223±107治療組 100 52.43±22.66 30.16±18.55 61.43±13.38 32.25±19.48 17.48±5.35 5.40±2.57 34.32±6.24 42.54±6.89 2042±543 154±82 t值 0.396 3.432 1.020 2.843 0.364 10.066 1.346 2.387 0.075 5.155 P值 0.692 0.001 0.309 0.005 0.716 0.000 0.180 0.018 0.940 0.000組別 例數（例）

表3 兩組患者治療前及治療后生命質量比較（±s）

表3 兩組患者治療前及治療后生命質量比較（±s）

總體健康情況（分） 軀體功能（分） 社會功能（分） 惡心和嘔吐（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 104 61.58±13.12 65.24±11.21 82.42±11.32 85.26±8.53 60.87±16.45 65.59±13.06 5.21±9.34 27.36±19.22治療組 100 60.55±13.07 71.63±10.65 83.55±12.43 89.04±8.60 60.43±17.57 72.88±13.22 4.97±10.32 16.33±14.33 t值 0.562 4.171 0.679 3.151 0.185 3.962 0.174 4.633 P值 0.574 0.000 0.498 0.002 0.854 0.000 0.862 0.000組別 例數（例）組別 例數（例）疼痛（分） 疲倦（分） 失眠（分） 腹瀉（分） 食欲減退（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 104 33.64±14.5725.32±10.07 38.42±16.4528.87±12.05 37.34±14.68 28.50±20.36 25.67±20.67 15.98±20.05 38.75±18.01 29.77±20.21治療組 100 34.45±15.0817.28±11.77 39.33±15.9817.67±11.20 37.52±15.23 14.38±14.57 26.24±21.75 4.98±8.24 37.57±16.26 13.55±15.25 t值 0.390 5.249 0.401 6.870 0.086 5.677 0.192 5.088 0.491 6.452 P值 0.697 0.000 0.689 0.000 0.932 0.000 0.848 0.000 0.624 0.000

3 討 論

原發(fā)性肝癌是惡性的消化道腫瘤，作為常見的肝膽腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，65歲以上人群是該病的高發(fā)年齡段，目前，手術切除是原發(fā)性肝癌治療的主要手段，但是大多數患者就醫(yī)時已經發(fā)生轉移，無法進行手術治療，同時手術患者的肝癌復發(fā)率也相當高，且預后不良[12-13]。肝細胞癌的首選治療方法包括肝移植術、肝切除術、熱消融術等，其中肝切除術的應用也比較多，但是手術切除在去除患者荷瘤的同時，也打擊了患者的免疫功能，增加了腫瘤的轉移和復發(fā)率，使得術后復發(fā)肝細胞癌在臨床上比較常見。且大多數患者就診時已經錯過了手術治療的時機，且其復發(fā)率相當高[14-15]。因此，尋求手術治療以外的有效治療方法顯得尤為關鍵。無水乙醇局部注射治療當前是保守治療肝細胞癌比較常見的方法，病灶內碘化油存在的時間能夠被無水乙醇延長，并且碘化油與無水乙醇結合發(fā)揮作用，可以使血管的栓塞程度降低，從而有效發(fā)揮治療效果[16]。而射頻消融治療的基本原理是利用熱能損毀腫瘤組織，電極針發(fā)出電磁波，產生熱量，腫瘤部位吸收熱量溫度升高，在到達一定溫度區(qū)間后保持特定的時長，對癌細胞產生不可逆轉的破壞，將癌細胞殺死[17]。

射頻消融技術是一種微創(chuàng)的腫瘤物理治療技術，該項技術自1995年首次報道以來對于原發(fā)性肝癌的治療已取得了良好的臨床療效，對于早期肝癌的根除及中晚期肝癌的姑息治療都發(fā)揮著積極的治療作用，該項技術已經成為繼手術治療、肝移植治療之后的第3種根治原發(fā)性肝癌的治療方法[17]。治療前，對照組與治療組患者ALT、AST、總膽紅素、清蛋白、AFP水平比較，差異均無統計學意義；治療后，治療組患者ALT、AST、總膽紅素、AFP水平較對照組降低。同時，本研究結果顯示，治療后，治療組患者EORTC QLQ-C30總體健康情況、軀體功能、社會功能評分較對照組升高，惡心和嘔吐、疼痛、疲倦、失眠、腹瀉、食欲減退評分較對照組降低，生命質量明顯提高。

了解射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌的治療效果和預后的影響因素對于準確評估并發(fā)癥及預后效果具有重要作用，進而保證治療的安全性[19]。既往研究顯示，原發(fā)性肝癌的預后取決于治療方式、腫瘤大小、腫瘤數目和肝功能等方面，了解影響預后的因素對于臨床上選擇和治療患者具有重要的實用價值[20-22]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，發(fā)病位置、治療前ALT、AFP水平、術中輸血、手術方式、腫瘤復發(fā)與射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌后預后相關，提示需要關注治療前患者的肝功能情況，以評估肝臟的儲備能力，AFP對肝癌診斷和評價療效具有較好的特異性，治療前AFP水平越高，預后越差。

綜上所述，射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌是一種安全有效的治療手段，原發(fā)性肝癌相關的危險因素對于手術預后的判斷具有一定參考價值，同時與發(fā)病位置、治療前ALT、AFP水平、術中輸血、手術方式、腫瘤復發(fā)具有相關性。治療前的肝功能儲備在不同程度上反映了原發(fā)性肝癌的預后情況，這也為今后的腫瘤防治提供一定的參考。

表4 射頻消融聯合無水乙醇局部注射治療原發(fā)性肝癌后預后相關因素的多因素Logistic回歸分析