GnRH—a聯(lián)合少量HCG誘發(fā)排卵在多囊卵巢綜合征患者中的應用初探

黃品秀 韋繼紅 韋立紅 趙冰玲 李忻琳

【摘要】目的：研究GnRH-a與HCG聯(lián)合誘發(fā)排卵在多囊卵巢綜合征中的應用情況，為多囊卵巢綜合征患者探討有效的誘發(fā)排卵方案。方法：把多囊卵巢綜合征患者隨機分為三組：A組（31人）使用GnRH-a誘發(fā)排卵，B組（35人）使用HCG誘發(fā)排卵，C組（30人）GnRH-a與少量HCG聯(lián)合誘發(fā)排卵，分別比較各組的年齡、基礎(chǔ)FSH水平、排卵成功率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率等。結(jié)果：三組一般臨床資料基本相同，三組排卵成功率分別為80%、76%、90%，；臨床妊娠率分別為16.1%、20%、30%；OHSS率分別為：0%、14.3%、0%；流產(chǎn)率分別為：20%、0%、0%。A組的臨床妊娠率最低，且流產(chǎn)率較其它兩組高；然而B組多胎率、OHSS率較高。C組排卵成功率、臨床妊娠率均較其他兩組高。結(jié)論：在多囊卵巢綜合征患者中使用GnRH-a與HCG聯(lián)合誘發(fā)排卵可以獲得較高臨床妊娠率，較低的流產(chǎn)率，降低OHSS率，且有提高排卵率的趨勢。

【關(guān)鍵詞】GnRH-a；人絨毛膜促性腺激素；多囊卵巢綜合征；誘發(fā)排卵

The preliminary application of GnRH-a combined small amount of HCG in inducing ovulation on patients with polycystic ovary syndromeHUANG Pinxiu，WEI Jihong， WEI Lihong， ZHAO Bingling， LI Xinlin△. Department of Reproductive Medicine， Liuzhou Maternal and Child Health Care Hospital， Liuzhou 545001， Guangxi， China

【Abstract】Objectives： To investigate the preliminary application of GnRH-a combined small amount of HCG in inducing ovulation on patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）， to explore effective triggering protocol for PCOS patients. Methods： All the PCOS patients were randomly divided into three groups： group A （31 people） using GnRH-a triggering， group B （35 people） using HCG triggering and group C （30 people） adopted GnRH-a combined small amount of HCG triggering. The age， basal FSH levels， ovulation success rate， clinical pregnancy， miscarriage rate among the three groups was compared. Results： The general condition of the three groups was basically same. In group A， B and C， the ovulation success rates were 80%， 76%， 90% respectively； clinical pregnancy rates were 16.1%， 20%， 30%； OHSS rates were 0%， 14.3 %， 0%； abortion rates were 20%， 0%， 0%. The clinical pregnancy rate was the lowest in group A， and the abortion rate was higher than the other two groups； however， the rate of multiple births and OHSS rate in group B was higher than the other two groups. The ovulation success rate and the clinical pregnancy rate of group C were higher than the other two groups. Conclusions： GnRH-a combined small amount of HCG on PCOS patients can lead to a higher clinical pregnancy rate， lower abortion ratesand lower OHSS rate， which is trend to improve ovulation rates.

【Key words】Diphereline （GnRH-a）； HCG； Polycystic ovary syndrome （PCOS）； Inducing ovulation

【中圖分類號】R711.75【文獻標志碼】A

多囊卵巢綜合征（PCOS）占不孕患者中的5%～10%[1]，具有月經(jīng)稀發(fā)、排卵障礙、竇卵泡數(shù)多等特點，其排卵障礙是影響不孕患者的主要原因，嚴重影響不孕患者的身心健康。雖然促排卵藥可以促進PCOS患者的卵泡發(fā)育而受孕，但是由于多囊卵巢綜合征患者中很多都是對促排卵藥過度反應，且容易發(fā)生卵泡黃素化，不容易把握促排卵藥的劑量，使促排卵和誘發(fā)排卵更為復雜和困難。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadonphin，HCG）模擬LH峰誘發(fā)排卵，但往往發(fā)生未破卵泡黃素化和卵巢過度刺激綜合征。用促性腺激素釋放激素的類似物（GnRH-a）誘發(fā)排卵的機理在于其能誘發(fā)垂體大量釋放LH達到排卵和卵泡成熟的峰值，GnRH-a替代HCG相比，OHSS發(fā)生率減少，但黃體功能不足增加[2，3]。本文研究在PCOS患者中使用達菲林聯(lián)合少量HCG誘發(fā)排卵，為多囊卵巢綜合征患者探討有效的誘發(fā)排卵方案。

1材料與方法

1.1研究對象

選擇患有多囊卵巢綜合征的不孕癥患者96人，子宮輸卵管造影或腹腔鏡顯示至少有一側(cè)輸卵管通暢，男方精子基本正常，患者年齡在20～38歲之間，不孕年限1～6年之間，未使用口服避孕藥預處理。排除輸卵管積液、子宮內(nèi)膜息肉及縱隔子宮等不利胚胎著床的因素作研究對象。隨機為三組，A組使用GnRH-a，B組使用HCG誘發(fā)排卵，C組GnRH-a與HCG聯(lián)合誘發(fā)排卵，使用每種藥物均簽用藥知情同意書。分別比較各組的年齡、基礎(chǔ)促卵泡激素（FSH）水平、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、不孕年限、誘發(fā)排卵日內(nèi)膜的厚度、排卵成功率、臨床妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率、多胎率、流產(chǎn)率等。

1.2治療經(jīng)過

從月經(jīng)周期第2～5d開始使用克羅米芬50～100mg/d，連用5d，5d后行B超檢查若卵泡直徑少于10mm，根據(jù)體重指數(shù)加用HMG 75～150U/d，連用7d，據(jù)卵泡大小及激素變化，每7d調(diào)整HMG的用量。當卵泡的直徑>18mm，隨機注射GnRH-a（達菲林）0.1mg、HCG 6000IU或達菲林0.1mg加HCG 2000IU。如果有4個卵泡直徑>16mm時取消本周期。2d后B超了解是否排卵。

1.3觀測指標

分別比較各組的年齡、基礎(chǔ)FSH水平、BMI、不孕年限、誘發(fā)排卵日內(nèi)膜的厚度、排卵成功率、臨床妊娠率、OHSS率、多胎率、流產(chǎn)率等。OHSS診斷標準根據(jù)《中華婦產(chǎn)科》提出的標準：（1）輕度：輕度腹水、卵巢增大直徑<5cm；（2）中度：腹脹、尿少、輕度呼吸困難，卵巢增大直徑<12cm；（3）重度：下腹痛、腹脹、尿少，大量腹水伴或不伴有胸水，呼吸困難，卵巢直徑≥12cm，血液濃縮等。孕7周行陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)宮腔孕囊及見胎心搏動為臨床妊娠；不足12周流產(chǎn)為流產(chǎn)。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組均數(shù)進行t檢驗，三組以上均數(shù)進行方差分析，兩組百分率比較用χ2 檢驗，P<0.05時差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

三組一般臨床資料包括年齡、BMI、不孕年限、子宮內(nèi)膜厚度基本相同；排卵成功率分別為80%、76%、90%；臨床妊娠率分別為16.1%、20%、30%；OHSS率分別為：0%、14.3%、0%；多胎率分別為：0%、14.3%、0%；流產(chǎn)率分別為：20%、0%、0%。三組臨床結(jié)局雖然未見明顯統(tǒng)計學差異，但是各組均有不同的特點，A組的臨床妊娠率最低，且流產(chǎn)率較其它兩組較高；然而B組多胎率、OHSS率較高。C組有著排卵成功率、臨床妊娠率增高的趨勢。見表1、表2。

3討論

LH峰是即將排卵的可靠指標，HCG誘發(fā)排卵：由于HCG與LH結(jié)構(gòu)和生物作用相似，與同一受體結(jié)合，所以使用HCG可以代替月經(jīng)中期LH峰觸發(fā)排卵。兩者區(qū)別在于：HCG比LH半衰期長，LH為60min，而HCG大于24h，故HCG可以持續(xù)刺激受體7～9d，且HCG比LH受體親和力強，因此，HCG放大和延長LH的作用，致使小卵泡延遲排卵，增加多胎妊娠的發(fā)生率，促使排卵周期中多個黃體的形成；由于缺乏排卵期生理性的FSH峰，LH/FSH比例失調(diào)，使促排卵周期的卵泡黃素化不破裂（Imoedemhe）。HCG上調(diào)生長因子、VEGF、成纖維生長因子，加上半衰期長等因素，因此容易激發(fā)OHSS的發(fā)生[4，5]。

GnRH-a誘發(fā)排卵，使用激動劑后12h內(nèi)誘發(fā)FSH和LH，與自然周期相似。它能促使垂體產(chǎn)生內(nèi)源性類似正常排卵前的LH和FSH峰。與HCG相比，其優(yōu)點是同時刺激FSH和LH釋放，誘發(fā)的內(nèi)源性LH峰短且激活LH受體能力弱加上不上調(diào)VEGF，明顯減少OHSS的發(fā)生。但是GnRH-a誘發(fā)的促性腺峰與自然周期不同的是，GnRh-a誘發(fā)的LH峰在5h達到峰值，34h降至<10IU/L，只分2個時相，短的上升期5h，長的下降期20h，無平臺期，共24～36h；而自然周期中LH峰分3個時相，上升14h，平臺14h，下降20h，GnRh-a誘發(fā)的LH峰比自然周期的縮短約一半時間，導致過早黃體的形成，黃體期縮短，加上促性腺激素釋放總量顯著性減少，黃體中期內(nèi)源性LH的濃度與自然周期相比減少了75%，從而造成黃體功能不全，從而影響子宮內(nèi)膜容受性[6，7]。由于黃體功能不全且黃體期短，GnRH-a誘發(fā)排卵者妊娠率低，流產(chǎn)率增加，即使常規(guī)黃體支持，妊娠率仍較低。贈卵者使用GnRH-a或者HCG誘發(fā)排卵，兩者卵母細胞成熟率、受精率、著床率、臨床妊娠率并沒有顯著區(qū)別[8，9]，考慮兩者對卵母細胞質(zhì)量的影響是相似的。2011年11項薈萃分析：獲卵率、MII比例、受精率無顯著性差別但是活產(chǎn)率HCG組從15%～53%，而GnRh-a組從5%～24%，很有可能GnRh-a導致黃體功能缺陷[10]。

本文嘗試在PCOS患者中使用達菲林聯(lián)合少量HCG誘發(fā)排卵，三組一般臨床資料基本相同，達菲林組的臨床妊娠率最低，流產(chǎn)率最高。然而HCG組OHSS率最高。達菲林與HCG聯(lián)合組有較高臨床妊娠率，較低的流產(chǎn)率和OHSS率，排卵率最高，本研究C組有排卵障礙6例（既往有單獨使用達菲林與HCG誘發(fā)排卵未成功超過3次），4例誘發(fā)排卵成功，但是本文研究的例數(shù)少，待擴大樣本量進一步說明。不同的個體需要HCG的誘發(fā)排卵的閾值不同，77%的患者僅需要2000IU HCG，而10000IU的HCG仍有1.9%未獲卵[10]。因此本文選擇使用2000IU。達菲林聯(lián)合少量HCG誘發(fā)排卵，不影響GnRH-a誘發(fā)排卵的優(yōu)點，補充GnRH-a誘發(fā)排卵造成的黃體功能不足缺點，使用少量HCG誘發(fā)排卵可以減少OHSS的發(fā)生率[11]。Lin等[12]研究得出：GnRH-a和HCG 6500IU共同誘發(fā)排卵可以有效提高臨床妊娠率，聯(lián)合用與單用HCG相比：著床率（29.6% vs. 18.4%）、臨床妊娠率（50.7% vs. 40.1%）、活產(chǎn)率（41.3% vs. 30.4%）均較高；Kim等[13]研究GnRH-a和HCG 聯(lián)合用藥比單用HCG相比，著床率 （24.7% vs. 14.9%）、臨床妊娠率 （53.3% vs. 33.3%）和活產(chǎn)率 （50.0% vs. 30.0%）均明顯增高，獲卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率無差別，考慮GnRH-a和HCG聯(lián)合用藥可以提高子宮內(nèi)膜容受性。

Griffin等[14]研究在卵巢高反應者中應用GnRH-a和低劑量HCG 1000IU共同誘發(fā)排卵比單用GnRH-a，可以明顯提高著床率（41.9% vs. 22.1%）、臨床妊娠率（58.8% vs. 36.8%）和活產(chǎn)率（52.9% vs. 30.9%），且明顯減少OHSS的發(fā)生。 在多囊卵巢綜合征患者中使用達菲林與HCG聯(lián)合誘發(fā)排卵可以獲得較高臨床妊娠率，降低OHSS率，有提高的排卵率的趨勢。由于本研究樣本量較少，最終結(jié)論還需增加樣本進一步說明。

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