單用α腎上腺受體阻滯劑與聯(lián)合5α—還原酶抑制劑治療良性前列腺增生療效的Meta分析

賀曉龍 強亞勇 張斌病 宋紅雄 勒永勝 周培清

【摘要】目的：比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生（BPH）的療效。方法：檢索中/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、CNKI、CBM、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2015年6月30日。同時，手檢納入文獻的參考文獻。按納入排除標準進行RCT的篩選、資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果：共納入4個研究，403例患者。Meta分析結果顯示：有效性方面，兩組在降低IPSS評分[SMD=0.89，95%CI（-0.66，2.45）P=0.26]、提高最大尿流率[SMD=-3.67，95%CI（-8.88，1.54）P=0.17]、減少殘余尿量 [SMD=0.62，95%CI（-0.97，2.22）P=0.17]上無明顯統(tǒng)計學差異；與單用藥物相比，聯(lián)合用藥在減少前列腺體積上 [SMD=6.94，95%CI（2.06，11.81）P=0.005]效果更好，兩組在出現(xiàn)不良反應（頭暈[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]、性功能減退 [SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]）上無明顯統(tǒng)計學差異。結論：單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑相比，兩者療效相似，對于前列腺體積不大的患者，單用α腎上腺受體阻滯劑即可達到很好的療效，避免了不必要的經(jīng)濟負擔；對于前列腺體積較大的患者，則推薦聯(lián)合用藥。對于前列腺具體多大的體積才是單用α腎上腺受體阻滯劑與聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療的分界閾值，則需要更多高質量、大樣本的RCT進一步論證。

【關鍵詞】良性前列腺增生：α腎上腺受體阻滯劑；5α-還原酶抑制劑；隨機對照試驗

Meta-analysis of the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasiaHE Xiaolong1， QIANG Yayong1， ZHANG Binbing1， SONG Hongxiong1， LE Yongsheng1， ZHOU Peiqing2△. 1 Department of Urology ， The Hospital Affliated to YanAn University，Yanan 716000，Shaanxi，China； 2 Department of General Surgery，Tongchuan Maternal and Children Health Care Hospital，Tongchuan 727000，Shaanxi，China

【Abstract】Objectives： To compare the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasia （BPH）. Methods： Chinese/English published randomized controlled trials （RCT） were retrieved. Computer retrieval PubMed， EMbase， theCochrane Central Register of Controlled Trials （Central）， VIP， CNKI， CBM and wanfang database was conducted. The retrieval time for library was until 30 June 2015. At the same time， literature references were also searched by hand. According to the inclusion standard， RevMan 5.2 software was adopted for Meta-analysis after RCT extraction and filtering， data quality evaluation. Results： A total of 403 patients were included in the four groups. In terms of effectiveness， the two groups had no significant statistical differences in reducing IPSS score [SMD = 0.89， 95% CI （-0.66， 2.45）P=0.26）]， raising the maximum urinary flow rate [SMD = 3.67， 95% CI （-8.88， 1.54）P=0.17）] and reducing the residual urine volume [SMD = 0.62， 95% CI （-0.97， 2.22） P=0.17]. Compared with medication alone， combined treatment had better effect on reducing prostate volume [SMD = 6.94， 95% CI （2.06， 11.81）， P = 0.005]， and there was no statistically significant difference in adverse reaction between the two groups （dizziness [SMD = 0.57， 95% CI （0.16， 1.98）， P = 0.38）， decreased sexual function [SMD = 0.57， 95% CI （0.16， 1.98）， P = 0.38]）. Conclusion： The effectiveness of the two treatment methods is similar. For patients with small prostate volume， using alpha adrenal receptor blockers alone is better with less cost， while for patients with large prostate volume， combined treatment is better. As for how to decide ones prostate volume is large or small， it needs further RCT with larger sample.

【Key words】Benign prostatic hyperplasia （BPH）； Alpha blockers； 5 alpha reductase inhibitors； Randomized controlled trial （RCT）

【中圖分類號】R697+.3【文獻標志碼】A

良性前列腺增生（BPH）是老年男性的常見疾病之一[1]，目前在臨床上越來越受到關注。在流行病學方面研究中發(fā)現(xiàn)：BPH的發(fā)生率在40多歲以后隨年齡的增大而顯著增高，嚴重影響了患者的生活質量[2]。近年來，我國與歐美國家BPH發(fā)生率的差距顯著縮小。如何有效地治療BPH成了目前首要解決的問題，目前常見的治療方法分為藥物治療、手術治療及非手術非藥物治療[3]。其中，藥物治療是BPH的一線治療方法[4]。

在良性前列腺診療指南中，關于藥物治療方面推薦的是α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療[5]。目前，對于比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的治療效果的文獻較多[6-10]，但是結論卻不盡相同，有部分學者提出α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療與單用α腎上腺受體阻滯劑相比，并沒有凸顯其療效的優(yōu)勢，卻增加了患者的經(jīng)濟負擔。同時由于大多數(shù)單個研究受樣本量的局限性。本系統(tǒng)評價通過運用循證醫(yī)學的原理和方法，對單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的治療效果進行客觀評價，以其能為良性前列腺增生的臨床用藥提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

采取計算機檢索為主，手工檢索為輔的方式檢索PubMed、Embase、the Cochrane library（CENTRAL）、CNKI、CBM、VIP、萬方等中英文數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。檢索截至于2015年1月31日。同時對納入文獻的參考文獻進行追加檢索，以盡量降低漏檢的發(fā)生。通過電子郵件及電話聯(lián)系等方式對納入文獻中數(shù)據(jù)資料有誤、缺乏或不詳部分予以核實和補充。

以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1 Benign prostatic hyperplasia OR BPH

#2 α-Blocker OR tamsulosin

#3 5α-Reductase Inhibitor OR Finasteride OR dutasteride

#4 #1 and #2 and #3

以萬方為例，中文檢索策略為：

#1前列腺增生or BPH

#2 α-腎上腺受體阻滯劑or坦索羅辛

#3 5α-還原酶抑制劑or非那雄胺 or 度他雄胺

#4 #1 and #2 and #3

1.2納入排除標準

1.2.1研究類型納入所有比較單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生的隨機對照試驗。

1.2.2納入標準納入經(jīng)臨床診斷為BPH并根據(jù)目前癥狀等指標評估，暫不需要行手術治療的病人，排除伴有神經(jīng)源性膀胱、不穩(wěn)定膀胱及嚴重尿路感染者，排除其他引起類似下尿路癥狀的疾病，所納入文獻中不限定研究對象的種族和國籍等基本情況。

1.2.3排除標準 ①文章信息不全面，聯(lián)系作者后未進行回復者；②同一機構研究文獻重復發(fā)表或多中心研究重復發(fā)表者納入質量更好或信息更全面的報道。

1.2.4干預措施試驗組單用α腎上腺受體阻滯劑進行良性前列腺增生的治療；對照組α采用腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑進行良性前列腺增生的治療。

1.2.5測量指標 ①治療效果指標：治療12個月后，通過測量國際前列腺癥狀評分（IPSS）、前列腺體積（V）、最大尿流率（Qmax）和殘余尿量（RuV）等指標來評估兩者的治療效果。②不良反應指標：以患者頭暈及性功能減退癥狀來評估兩者的不良反應情況。

1.3文獻質量評價

采用Cochrane Handbook（Version 5.1.0）網(wǎng)絡版[12]中文獻質量評價的相關標準對納入文獻進行方法學質量進行評價。從文獻的隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源6個方面對文獻質量進行全面系統(tǒng)的評價。

1.4資料提取

數(shù)據(jù)提取采用手工提取的方法，即兩位研究者獨立閱讀全文后將文中數(shù)據(jù)填入事先制作的Excel表格，然后兩名研究者交叉核對數(shù)據(jù)，對于兩者提取不相同或者有爭議的數(shù)據(jù)，由第三位研究者再次閱讀文獻并進行提取。

1.5統(tǒng)計分析

使用循證醫(yī)學數(shù)據(jù)分析管理與合成專用軟件Review Manager 5.3進行本次研究的數(shù)據(jù)分析。二分類變量我們使用比值比（odds ratio，OR）作為療效評估和分析的統(tǒng)計量。數(shù)據(jù)表示均采取各效應量及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）的方式。通過對各個研究間的統(tǒng)計學異質性進行分析，若各研究間不具有統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I2<50%）時，我們采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合成和分析；若各研究間具有較大的統(tǒng)計學異質性（P<0.1，I2>50%）時，首先應該分析異質性來自于哪個環(huán)節(jié)，如果經(jīng)過各個環(huán)節(jié)的仔細排查，仍無法找到確切的異質性來源，那么就采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合成和分析。本次研究因為納入的研究數(shù)量過少（4篇），所以不能進行檢驗發(fā)表偏倚的漏斗圖分析。

2結果

2.1納入文獻的一般情況及基線特征

經(jīng)事先制定的檢索策略于中外文數(shù)據(jù)庫中共檢索出相關文獻396篇，其中包括160篇英文文獻和236篇中文文獻。經(jīng)Endnote X6文獻管理軟件查重后剩余文獻152篇，并通過閱讀文題和摘要后去除明顯不相關的文獻79篇。對于剩余文獻進行全文閱讀，排除交叉發(fā)表的和不符合納入標準的文獻59篇，同時排除文獻質量低下的10篇文獻，最終納入4個隨機對照試驗[8-11]。其中共包括403例患者（見圖1）。對納入研究的一般基線特征進行對比分析顯示差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩組之間具有可比性。見表1。

2.2納入研究的偏倚風險評價

本次納入的4個RCT中，4個研究[8-11]采用隨機分組的方法進行分組，3個研究采用隨機數(shù)字表的方式進行隨機化分組，1個研究隨機化方法不明。所有研究分配方案隱藏及盲法均不明確，所有研究均無失訪。見圖2、圖3。

2.3Meta分析結果

2.3.1兩種治療12個月后有效性指標的分析4個研究[8-11]比較了國際前列腺癥狀評分（IPSS），各研究間存在異質性（P<0.000 1，I2=86%），分析異質性可能來自于測量工具的不同，因此采用隨機效應模型。Meta分析顯示兩組在降低IPSS評分上顯示出來的差異不具有統(tǒng)計學意義[SMD=0.89，95%CI（-0.66，2.45）P=0.26]，說明兩種治療對于降低患者IPSS評分無差異。見圖4。

各研究間存在異質性（P<0.000 01，I2=97%），分析異質性可能來源于測量工具的不同，因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示兩組在提高最大尿流率上所具有的差異無顯著統(tǒng)計學意義[SMD=-3.67，95%CI（-8.88，1.54）P=0.17]，說明兩種治療對于增加患者最大尿流率無差異。見圖5。

圖5單用藥物與聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生最大尿流率的Meta分析

2個研究[8，10]比較了殘余尿量（RuV）。各研究間同質性良好，不存在異質性（P>0.1，I2=0%），因此采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示兩組在減少殘余尿量方面顯示出的差異不具有統(tǒng)計學意義[SMD=0.69，95%CI（-0.97，2.22）P=0.45]，說明兩種治療對于減少患者殘余尿量無差異。見圖6。

4個研究[8-11]比較了前列腺體積（V）。各研究間存在異質性（P<0.000 01，I2=93%），分析異質性可能來源于測量工具的不同，因此采用隨機效應模型合并分析。Meta分析顯示兩組在減小前列腺體積上的統(tǒng)計學差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=6.94，95%CI（2.06，11.81）P=0.005]，說明聯(lián)合用藥比單用α腎上腺受體阻滯劑對于減小患者前列腺體積療效更好。見圖7。

2.3.2兩種治療12個月后不良反應的分析3個研究[8，10，11]報道了患者頭暈不良反應的發(fā)生率。各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I2=0%），因此采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示兩組患者在出現(xiàn)頭暈不良事件發(fā)生率上的差異不具有統(tǒng)計學意[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]，說明兩種治療對患者頭暈癥狀不良反應無顯著差異。見圖8。圖8單用藥物與聯(lián)合用藥治療良性前列腺增生并發(fā)癥（頭暈）的Meta分析

2個研究[8，11]比較了患者性功能減退不良反應發(fā)生率。各研究間統(tǒng)計學同質性良好，不存在統(tǒng)計學異質性（P>0.1，I2=0%），故采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示兩組在出現(xiàn)性功能減退不良事件發(fā)生率上的差異不具有統(tǒng)計學意義[SMD=0.57，95%CI（0.16，1.98）P=0.38]，說明兩種治療在性功能減退方面無顯著差異。見圖9。

3討論

3.1有效性及不良反應分析

目前研究多認為α-受體阻滯劑治療良性前列腺增生癥的作用機制是其通過阻滯分布在前列腺以及膀胱頸部平滑肌表面的腎上腺素能受體，阻礙神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)沖動的傳導，松弛前列腺以及膀胱頸部平滑肌從而達到擴張后尿道前列腺部來緩解后尿道動力性梗阻的作用[13，14]。而對于5α-還原酶抑制劑的藥理學作用機制目前比較公認的是其可通過抑制體內(nèi)雄激素睪酮轉變?yōu)殡p氫睪酮，使前列腺組織內(nèi)的雙氫睪酮含量水平大幅度降低，前列腺組織在低雙氫睪酮的環(huán)境中體積會較增生前縮小，通過這樣的方式可解除增生的前列腺組織對尿道前列腺部的壓迫作用，從而達到改善排尿困難的目的[15，16]。

單用α腎上腺受體阻滯劑與α腎上腺受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑治療良性前列腺增生相比，兩組在降低IPSS評分、提高最大尿流率、減少殘余尿量上并沒有明顯的差異，與單用藥物相比，聯(lián)合用藥能夠更好的減小患者前列腺體積。然而在臨床工作中，由于IPSS評分是患者自己主觀判定的結果，所以通過IPSS評分的方式來對前列腺增生的療效進行測量或反應，難免會導致一些主觀測量偏倚的發(fā)生。通過最大尿流率、殘余尿指標雖然較大可能的避免了主觀因素的導致偏倚的發(fā)生，然而由于此兩項操作也是通過操作醫(yī)師在B型超聲下測量并人為判斷的，那么由于測量時所用儀器的不同以及個人對診斷標準的把握度不同也會導致部分測量偏倚的發(fā)生。兩組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應（頭暈、性功能減退） 并沒有顯著差異。兩組治療方案對于良性前列腺增生的治療效果相當，所以我們建議B超證實對于前列腺體積沒有增大的患者，通過單用α腎上腺受體阻滯劑即可達到很好的療效，可以避免不必要的經(jīng)濟負擔。對于前列腺體積較大的患者，則推薦聯(lián)合用藥。然而對于前列腺具體增大到多少才適合兩種藥物聯(lián)合治療的分界閾值，需要更多高質量、大樣本的RCT進一步進行研究和論證。

3.2本研究的局限性分析

本研究在以下幾個方面尚存在欠缺和不足：（1）部分結局指標存在發(fā)表偏倚，如增刊、年代久遠刊物及文章、部分未公開的會議論文及部分灰色文獻無法獲取，該研究只能就部分指標予以評價，而且由于本研究納入的研究數(shù)量有限，檢驗發(fā)表偏倚的森林圖無法發(fā)揮較好的檢驗作用，所以不能排除潛在的發(fā)表偏倚存在的可能。（2）本研究在檢索時檢索雖未限制語種，但納入的文獻僅限于中文和英文，所以可能存在若有其他語言書寫的文獻存在而未納入的可能性。鑒于本研究納入文獻數(shù)量有限，文獻質量較低，所以結論尚需進一步證實。需要更多大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步論證本研究結果。

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