北五味子乙素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用

孫紅霞，陳建光

北五味子乙素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用

孫紅霞，陳建光*

（北華大學藥學院，吉林 吉林 132013）

目的：觀察北五味子乙素（schisandrin B，Sch B）對大鼠心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia/ reperfusion injury，MI/RI）的保護作用及其作用機制，為研發(fā)療效確切、抗心肌缺血作用的保健成分提供理論依據(jù)。方法：60 只雄性Wistar大鼠隨機分為6 組：假手術組，MI/RI組，Sch B 20、40、80 mg/（kg?d）劑量組，陽性對照（美托洛爾（metoprol，MET），2.5 mg/（kg?d））組。各組灌胃給藥3 周后建立大鼠缺血再灌注損傷模型，肉眼觀察大鼠心臟組織變化，采用四氮唑硝基藍（nitro blue tetrazolium，NBT）染色法測定大鼠心肌梗死面積，利用全自動生化分析儀測定大鼠血清中雜化型肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力以及丙二醛（malonaldehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，使用生物信號采集處理系統(tǒng)測定大鼠心臟功能指標變化，顯微鏡下觀察大鼠心肌病理學改變狀況。結果：Sch B能夠明顯減輕MI/RI造成的大鼠心臟損傷，減小心肌梗死面積，提高大鼠血清中SOD活力和NO水平，降低MDA含量和CK-MB、LDH活力，改善大鼠心肌功能。結論：Sch B對大鼠MI/RI有一定的保護作用，其機制可能與減少氧自由基釋放、保護缺血心肌免受MI/RI有關。

北五味子乙素；心肌缺血再灌注損傷；氧自由基釋放

1960年Jennings第一次提出心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）的概念，指出再灌注會引起心肌超微結構不可逆的壞死[1-3]。近年來，隨著溶栓療法、經皮冠脈介入療法、冠狀動脈旁路搭橋術（coronary artery bypass graft，CABG）及心臟移植術等廣泛應用于臨床，心臟病的治療進入再灌注時期。研究表明自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、中性粒細胞、血管內皮細胞、細胞黏附分子與細胞凋亡等均可能參與MI/RI[4-7]。再灌注期間，大量活化的中性粒細胞聚集在心肌微血管內并浸潤到心肌組織中，通過釋放細胞炎性物質、氧自由基、蛋白酶等物質引起心肌損傷。MI/RI的發(fā)病機制復雜，至今尚未被完全闡明。

近幾年的研究表明，五味子具有保護心肌的作用，其具體藥效成分還不明確。五味子含有揮發(fā)油、有機酸、維生素、木脂素、三萜、倍半萜及多糖等多種化學成分[8]，但其保護心肌的活性成分及作用機制目前尚未明確。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，北五味子總木脂素通過降低血脂水平、抑制中性粒細胞浸潤、減輕炎癥反應對高脂血癥大鼠的MI/RI具有一定保護作用，但木脂素中何種成分發(fā)揮作用尚不清楚，因此本實驗通過觀察北五味子中活性成分北五味子乙素（schisandrin B，Sch B）對MI/RI的保護作用及作用機制，為北五味子深度開發(fā)和利用，以及研發(fā)具有療效確切、高效低毒的抗心肌缺血保健成分提供科學思路和理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料、試劑與動物

Sch B（采用高效液相色譜法測得其純度＞97.0%），由中國藥品生物制品檢定所提供。

美托洛爾（metoprolol，MET） 天津天士力集團；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒、丙二醛（malondialdehyde，MDA）試劑盒、肌酸激酶（creatine kinase，CK）試劑盒、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）試劑盒、一氧化氮（nitric oxide，NO）試劑盒 南京建成生物工程研究所。

健康雄性Wistar大鼠，體質量180～200 g，購于長春高新醫(yī)學實驗動物研究中心，許可證號：SCXK-（吉）20013-0001。于清潔級飼料室飼養(yǎng)大鼠，定時喂食，飲水不限。

1.2 大鼠MI/RI模型建立方法

按文獻[6]所述，采用結扎左冠狀動脈前降支（left anterior descending，LAD）造成大鼠心肌缺血模型。穿線或結扎后即刻記錄心電圖，以心臟左前壁呈紫紺或Ⅱ導聯(lián)S-T段弓背向上抬高大于0.1 mV并持續(xù)0.5 h以上為結扎成功標志（S-T段無改變者淘汰），3 h后處死大鼠。

1.3 動物分組及處理

雄性Wistar大鼠60 只，隨機分為6 組。模型組：給予生理鹽水10 mL/（kg?d）灌胃；Sch B高劑量組：給予Sch B 80 mg/（kg?d）灌胃；Sch B中劑量組：給予Sch B 40 mg/（kg?d）灌胃；Sch B低劑量組：給予Sch B 20 mg/（kg?d）灌胃；陽性對照組：給予MET 2.5 mg/（kg?d）灌胃；假手術組：給予生理鹽水10 mL/（kg?d）灌胃。各組持續(xù)灌胃3 周，末次給藥后2 h進行MI/RI模型手術，其中假手術組只穿線不結扎冠狀動脈。

1.4 大鼠心肌梗死面積測定

再灌注120 min結束后，切下大鼠心臟，再次結扎左冠狀動脈，再灌注結束后，原位結扎LAD，從主動脈將2%伊文氏藍液2 mL逆行注入，使左心室的非缺血區(qū)染色而缺血區(qū)不染色。取大鼠心臟用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）沖洗，用自制心臟切片槽將心臟切成2 mm厚的切片，去除心房和右心室，把左心室放置于37 ℃、0.2 g/100 mL四氮唑硝基藍（nitro blue tetrazolium，NBT）中孵育15 min。正常心肌細胞含有脫氫酶，在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）存在的條件下，可以將無色氧化型NBT還原成還原型的藍色NBT。心肌梗死一定時間后，細胞中脫氫酶因細胞膜損傷而釋放丟失，不能再使NBT還原，所以梗死心肌不會被染色。把大鼠左心室切片置于兩張載玻片中，用數(shù)碼照相機拍照，其彩色圖片可用作心肌梗死面積的測定。藍色的區(qū)域為非缺血區(qū)，紅色的區(qū)域為缺血區(qū)且梗死壞死區(qū)，用圖像分析軟件分析各區(qū)，結果以梗死區(qū)面積占左心室面積百分比表示。

1.5 大鼠心肌組織形態(tài)學觀察

實驗結束后，將大鼠立即處死，取心臟，將心臟組織常規(guī)固定，石蠟包埋，切片，二甲苯脫蠟，梯度乙醇脫水，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色，梯度乙醇脫水，二甲苯透明處理，中性樹膠封片，于光學顯微鏡下（×400）觀察。

1.6 大鼠心臟功能檢測

用生物信號采集處理系統(tǒng)記錄并測定大鼠心率（heart rate，HR）、左心室收縮壓（left ventricular systolic pressure，LVSP）和左心室舒張末壓（leftventricular end diastolic pressure，LVEDP）、左心室內壓最大變化速率（±（dP/dt）max）。

1.7 大鼠血清中相關酶活力及細胞因子含量測定

實驗結束前對大鼠心臟取血2 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清液，－20 ℃保存后，用7170A全自動生化分析儀測定血清中雜化型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、LDH、SOD活力以及MDA、NO水平。

1.8 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)均以±s表示。首先對各組數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗；各組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（one-way analysis of variance，one-way ANOVA）及最小顯著差異（least significant difference，LSD）-t檢驗進行組間的兩兩比較；均以P＜0.05和P＜0.01認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果與分析

2.1 Sch B對大鼠心肌梗死面積的影響

伊文氏藍能將非缺血區(qū)染色，而缺血區(qū)（area at risk，AAR）不被染色，所以通過伊文氏藍染色能區(qū)分缺血區(qū)和非缺血區(qū)；缺血區(qū)又分為壞死區(qū)和非壞死區(qū)，非壞死區(qū)能被NBT染色，而壞死區(qū)（area of necrosis，An）不能被NBT染色。一般缺血區(qū)占左心室面積15%～45%之間為急性心肌缺血構建成功的標志。用Image Pro Plus 7.0圖像分析軟件分析染色結果（圖1A～1F），測定缺血區(qū)面積占左心室（left ventricle，LV）面積百分比（AAR/LV，%），以及壞死區(qū)面積占缺血區(qū)面積百分比（An/AAR，%），結果如圖1G、1H所示。

圖1 各處理組大鼠的心肌梗死面積Fig.1 Infarct size in rats from various groups subjected to MI/RI

由圖1可知，模型組大鼠AAR/LV與假手術組相比升高，各給藥組大鼠AAR/LV與模型組相比略有下降，但各組之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。與假手術組比較，模型組大鼠An/AAR顯著升高（P＜0.05），與模型組相比，Sch B各劑量組大鼠An/AAR呈劑量依賴性顯著或極顯著下降（P＜0.05及P＜0.01）。

2.2 大鼠心肌組織病理學改變HE染色結果

圖2 Sch B對MI/RI大鼠心肌組織形態(tài)學改變的影響（HE，×4000）Fig.2 Myocardial histomorphological observations of rats in different groups (HE, × 400)

如圖2所示，光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)假手術組大鼠心肌組織未見異常：心肌細胞排列整齊，形態(tài)正常，核質均勻，肌原纖維平行排列；模型組大鼠經過心肌缺血再灌注，心肌細胞腫脹，呈空泡樣病變，肌膜破壞，胞核固縮，肌原纖維松弛斷裂，有大量心肌細胞壞死，壞死處由炎性細胞浸潤填充；而Sch B各劑量組大鼠心肌組織病理性改變顯著減輕。

2.3 Sch B對大鼠血清中CK-MB、LDH、SOD活力及MDA、NO含量的影響

表1 Sch B對大鼠血清中CK、LDH、SOD活力及MDA、NO含量的影響（x ±s，n＝10）Table 1 Effect of Sch B on CK, LDH, SOD, MDA and NO contents in serum of rats (x± s,n = 10)

由表1可知，與假手術組相比，模型組大鼠血清中CK-MB、LDH活力及MDA含量極顯著升高，而SOD活力及NO水平明顯下降（P＜0.01）；Sch B中、高劑量組大鼠血清中CK-MB、LDH活力及MDA含量較模型組顯著下降，SOD活力及NO水平較模型組顯著升高（P＜0.05）。

2.4 Sch B對大鼠心臟功能改變的影響

表2 Sch B對大鼠心臟功能改變的影響(x± s,n = 10)Table 2 Effect of Sch B on myocardial function of rats(x± s,n = 10)

由表2可知，與假手術組相比，模型組大鼠心臟HR明顯加快，LVDP、+（dP/dt）max和－（dP/dt）max顯著降低（P＜0.05）。與模型組相比，Sch B高劑量組大鼠HR顯著減慢（P＜0.05）；Sch B中、高劑量組大鼠心臟的LVDP和+（dP/dt）max、－（dP/dt）max顯著升高（P＜0.05）。

3 討 論

隨著人們生活水平的提高、生活方式和飲食結構的改變及生存壓力的增大，缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）的發(fā)病率逐年上升[8-10]。IHD居全球死亡原因的第1位，已成為21世紀危害人類健康的頭號殺手，因此，針對缺血性心臟病的預防、治療和藥物研發(fā)成為諸多科研工作者研究的方向。心肌缺血再灌注損傷（MI/RI）是在恢復阻塞的血流如溶栓療法、經皮冠脈介入療法、CABG及心臟移植術后普遍面臨的共同問題，其發(fā)病機制復雜，目前尚無理想的防治藥物[11-13]。本課題組在前期對北五味子總木脂素抗心肌缺血研究的基礎上，探討了北五味子木脂素中功能活性成分——北五味子乙素（Sch B）對缺血心肌保護作用及其機制[14]，對開發(fā)具有抗MI/RI作用的保健成分具有一定的理論價值。

自由基、鈣超載、心肌纖維能量代謝障礙、中性粒細胞與細胞凋亡等因素均可能參與MI/RI[15-20]。研究表明，氧自由基（oxygen free radical，OFR）介導的脂質過氧化物過度激活是造成MI/RI的關鍵因素。MI/RI發(fā)生時，OFR大量釋放，激活應激活化的蛋白激酶SR-MAPK，繼而激活下游的蛋白激酶和轉錄因子，介導一系列生物學反應[21-22]?？寡趸溉鏢OD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和過氧化氫酶（catalase，CAT）等能降低OFR濃度，保護細胞免受損傷。當抗氧化酶活性下降，自由基清除系統(tǒng)功能降低、生成系統(tǒng)活性增強，恢復組織血液供應和氧供應時，OFR產生量增加，引發(fā)鏈式脂質過氧化反應，損傷細胞膜、細胞器乃至細胞核酸，導致細胞凋亡、壞死，從而造成心肌細胞急性或慢性損傷。大量研究表明，OFR如活性氧家族（reactive oxygen system，ROS）能加重缺血冠脈血管內皮細胞的功能障礙，降低左心室功能，其可能的機制為中性粒細胞誘發(fā)的超氧陰離子（O2－）抑制內皮細胞NO的產生，NO作為一個潛在的抗炎因子，可抑制黏附分子表達，且對缺血后心肌具有正性肌力作用[23-24]。

本實驗經心肌病理學研究和NBC染色觀察發(fā)現(xiàn)，結扎LAD制備大鼠心臟MI/RI模型成功，各劑量的Sch B均能夠減輕大鼠MI/RI，降低心肌梗死面積（An/AAR），與模型組相比具有顯著或極顯著差異（P＜0.05或P＜0.01），而AAR/LV雖然有所降低，但與模型組相比無統(tǒng)計學差異；預先使用Sch B處理能夠明顯提高MI/RI模型大鼠血清中SOD活性和NO水平，降低MDA含量，改善心肌線粒體中的氧化應激水平，提高對MI/RI大鼠的保護作用；心肌缺血時細胞膜損傷，CK與LDH大量釋放進入血液，且CK的釋放與心肌受損程度成一定正比關系。Sch B能夠明顯降低大鼠血清中LDH、CK-MB活力，與模型組相比有顯著差異（P＜0.05）；Sch B的預保護作用也體現(xiàn)在能夠明顯改善大鼠心臟功能，升高LVDP，提升左心室內壓正負變化速率最大值（+（dP/dt）max、－（dP/dt）max）（P＜0.05），保護大鼠心肌免受缺血再灌注造成的損害。

木脂素是五味子的主要有效成分，包括五味子素、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素，五味子醇甲、五味子醇乙等20余種成分[8]。五味子對人體具有“益氣、滋腎、斂肺、澀精、生津、止渴、益智、安神”等功效，是一種多功能、多用途的藥食兼用型經濟植物。中國古代醫(yī)鑒《綱目》中記述：“五味子酸咸入肝而補腎，辛苦入心而補肺，甘入中宮益脾胃，五味子入滋補藥，必用北產者（北五味子）及良”。五味子煎湯或入酒，其味苦香，營養(yǎng)甚佳。近10 a來，隨著世界浪潮的興起，從天然植物中尋找新的藥用成分、開發(fā)新藥已成為全球醫(yī)藥界的熱點。本研究進一步明確了五味子中活性成分——Sch B具有抗MI/RI作用[25-28]，下一步將從細胞水平上探索Sch B治療MI/RI的分子機制及作用的信號靶點，為將其開發(fā)為新的功能活性保健成分奠定藥理學基礎。

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Protective Effect of Schisandrin B on Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Rats

SUN Hongxia, CHEN Jianguang*
(Pharmaceutical College, Beihua University, Jilin 132013, China)

Objective: To investigate the protective effect of schisandrin B (Sch B) on myocardial ischemia/reperfusion injury (MI/RI) and its underlying mechanism so as to provide theoretical basis for new drug development of traditional Chinese medicine (TCM) with defined activity and high efficiency against myocardial ischemia. Methods: Totally 60 male Wistar rats were randomly divided into six groups: control group, reperfusion injury (MI/RI) group, Sch B 20, 40 and 80 mg/(kg d) dose groups and positive control drug metoprolol group (MET, 2.5 mg/(kg d)). Drug intragastric (ig) administration was continued for three weeks before ischemia-reperfusion injury. General heart change and myocardial pathological change were observed, Evans blue and NBT staining was conducted to determine infarction area, and changes in serum enzymes and cytokines and cardiac function were measured at the end of the experiment. Results: Sch B could significantly alleviate heart damage induced by MI/RI, reduce the infarction area, elevate SOD and NO levels in serum, reduce MDA, CK-MB and LDH contents, improve myocardial function. Conclusion: Sch B has certain protective effects against myocardial ischemia-reperfusion injury in rats, and its mechanism may be related to reducing oxygen free radical release and protecting ischemic myocardium from MI/RI.

schisandrin B; myocardial ischemia/reperfusion injury; oxygen free radicals release

10.7506/spkx1002-6630-201601036

R965.2

A

1002-6630（2016）01-0203-05

孫紅霞, 陳建光. 北五味子乙素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J]. 食品科學, 2016, 37(1): 203-207.

DOI:10.7506/spkx1002-6630-201601036. http://www.spkx.net.cn

SUN Hongxia, CHEN Jianguang. Protective effect of schisandrin B on myocardial ischemia/reperfusion injury in rats[J]. Food Science, 2016, 37(1): 203-207. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201601036. http://www.spkx.net.cn

2015-03-26

吉林省衛(wèi)生和計劃生育委員會項目（20142084）

孫紅霞（1965—），女，教授，博士，研究方向為心血管藥理學。E-mail：sunhongxiajl@126.com

*通信作者：陳建光（1962—），男，教授，博士，研究方向為心血管藥理學。E-mail：644257703@qq.com