靜脈化療藥物不良反應(yīng)病例分析與防治監(jiān)測(cè)

許美娟 林華銘 葉建文 楊 華 周華勝

廣東省茂名市人民醫(yī)院藥劑科，廣東茂名525000

靜脈化療藥物不良反應(yīng)病例分析與防治監(jiān)測(cè)

許美娟 林華銘 葉建文 楊 華 周華勝

廣東省茂名市人民醫(yī)院藥劑科，廣東茂名525000

目的分析靜脈化療藥物不良反應(yīng)病例和防治監(jiān)控，為臨床治療提供參考。方法回顧性分析廣茂名市人民醫(yī)院在2013年12月～2015年9月收治的腫瘤患者287例，設(shè)計(jì)問卷調(diào)查表，記錄患者年齡、疾病類型、化療方案、不良反應(yīng)、部位信息，分析不良反應(yīng)影響因素。結(jié)果靜脈化療中曾經(jīng)出現(xiàn)過不良反應(yīng)患者共287例，總化療次數(shù)為918次，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道系統(tǒng)489次（53.3%）、血液系統(tǒng)320次（34.8%）、心臟系統(tǒng)96次（10.5%）、神經(jīng)系統(tǒng)8次（0.9%）等。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以惡心嘔吐（188次，31.4%）、腹瀉（126例，13.7%）為主要表現(xiàn)，共發(fā)生骨髓抑制302次，以血紅蛋白、白細(xì)胞下降為主要表現(xiàn)。隨著年齡的增加，Ⅲ～Ⅳ度及患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著提高，50～70歲人群發(fā)生率最高，70歲以后有所下降。單一用藥毒性小，聯(lián)合用藥化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率較高，TP方案（紫杉醇與順鉑）與FOLFOX方案（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+CF）消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于GP方案（吉西他濱+順鉑），TP方案骨髓抑制發(fā)生率顯著高于FOLFOX方案和GP方案（P＜0.05）。鉑類藥物消化道不良反應(yīng)較嚴(yán)重，紫杉類藥物骨髓抑制比較嚴(yán)重，不同藥物不良反應(yīng)發(fā)生率存在一定差異。結(jié)論靜脈化療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，一般為劑量限制性毒性，在化療中應(yīng)開展個(gè)體化用藥方案，盡量將毒性不重疊的藥物聯(lián)合使用，提前采取預(yù)防措施，減少毒性反應(yīng)。

靜脈化療；不良反應(yīng)；防治；影響因素；化療方案

腫瘤治療是世界醫(yī)學(xué)幾大難題之一，化療是通過通過殺傷腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療效果，當(dāng)前靜脈化療已經(jīng)成為腫瘤患者常見治療方法之一，但是所引起的不良反應(yīng)極大地加重患者痛苦［1］?；熤兴幬锝o藥方式主要是靜脈給藥，影響因素有很多，現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)對(duì)化療藥物的研究還處于探索階段，對(duì)不良反應(yīng)研究不夠深入，相關(guān)報(bào)道基本是小樣本分析，缺乏系統(tǒng)性和完整性，原因和影響因素分析簡(jiǎn)單［2］。隨著循證醫(yī)學(xué)、診療個(gè)體化逐漸發(fā)展，化療中開始強(qiáng)調(diào)合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。影響靜脈化療藥物因素有很多，調(diào)查靜脈化療藥物不良反應(yīng)比例對(duì)開展藥物不良反應(yīng)研究和防治監(jiān)測(cè)有重要價(jià)值。本文回顧性分析茂名市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）靜脈化療藥物不良反應(yīng)病例臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年12月～2015年9月化療腫瘤患者為研究對(duì)象，年齡18～89歲，平均（56.2±13.9）歲，患者均采取靜脈化療，疾病類型以原發(fā)腫瘤為主，不限制腫瘤類型、化療藥物和化療方案。

1.2 方法

采用臨床調(diào)查方法，設(shè)計(jì)患者不良反應(yīng)及用藥情況調(diào)查表、不同化療用藥方案和不良反應(yīng)等。查閱患者臨床資料，包括年齡、性別、入院時(shí)間、腫瘤類型、分期、部位、住院時(shí)間、化療藥物、化療方案、化療時(shí)間、不良反應(yīng)、原因、治療措施等。根據(jù)靜脈化療不良反應(yīng)分析可能影響因素，比較不同化療方案、藥物、年齡等因素對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。

1.3 觀察指標(biāo)

依照WHO標(biāo)準(zhǔn)［3］，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度惡心、嘔吐為Ⅰ度，短暫嘔吐、惡心等為Ⅱ度，惡心、嘔吐等需要治療為Ⅲ度，難以控制為Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

靜脈化療中曾經(jīng)出現(xiàn)過不良反應(yīng)患者共287例，總化療次數(shù)為918次，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道系統(tǒng)489次（53.3%）、血液系統(tǒng)320次（34.8%）、心臟系統(tǒng)96次（10.5%）、神經(jīng)系統(tǒng)8次（0.9%）等.

2.2 影響因素分析

消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以惡心嘔吐（188次，31.4%）、腹瀉（126例，13.7%）為主要表現(xiàn)。共發(fā)生骨髓抑制302次，以血紅蛋白、白細(xì)胞下降為主要表現(xiàn)，其中Ⅰ度120次，Ⅱ度129次，Ⅲ度33次，Ⅳ度20次。隨著年齡的增加，Ⅲ～Ⅳ度患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著提高，50～70歲人群發(fā)生率最高，70歲以后有所下降，嚴(yán)重腹瀉患者均出現(xiàn)在70歲以上人群。見表1。

表1 不同年齡組消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)III～I(xiàn)V度不良反應(yīng)發(fā)生率分析

2.3 不同化療方案對(duì)不良反應(yīng)的影響

常見化療方案藥物組成和不良反應(yīng)化療方案見表2。單一用藥毒性小，聯(lián)合用藥化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率較高，TP方案與FOLFOX方案消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于GP方案，TP方案骨髓抑制發(fā)生率顯著高于FOLFOX方案和GP方案（P＜0.05）。見圖1。

表2 不良反應(yīng)化療方案

圖1 不同化療方案不良反應(yīng)比較

2.4不同藥物不良反應(yīng)分析

鉑類藥物消化道不良反應(yīng)較嚴(yán)重，紫杉類藥物骨髓抑制比較嚴(yán)重，不同藥物不良反應(yīng)發(fā)生率存在一定差異。見表3。

表3 不同藥物不良反應(yīng)分析（次）

3 討論

化療中一般采用靜脈給藥方式，能夠延長腫瘤患者生存期，臨床研究發(fā)現(xiàn)靜脈化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高［3］，嚴(yán)重時(shí)影響患者正常治療，分析靜脈化療藥物不良反應(yīng)病例和防治措施有重要現(xiàn)實(shí)意義。

3.1 胃腸道不良反應(yīng)分析

惡心嘔吐發(fā)生是一個(gè)比較復(fù)雜的病理過程，醫(yī)學(xué)認(rèn)為化學(xué)藥物能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生化學(xué)感受器，引起嘔吐中樞神經(jīng)興奮［4］，也可能通過旁路達(dá)到化學(xué)感受器，進(jìn)而產(chǎn)生嘔吐、惡心等情況，不少研究指出惡心、嘔吐是化療常見不良反應(yīng)［5］。在本組調(diào)查研究中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道系統(tǒng)489次（53.3%），消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以惡心嘔吐（188次，31.4%）、腹瀉（126例，13.7%）為主要表現(xiàn)，與以往研究報(bào)道結(jié)果相一致，一般惡心、嘔吐發(fā)生在化療24 h內(nèi)，多是條件反射和精神因素共同作用引起，不僅會(huì)影響患者正常進(jìn)食，還容易增加其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

影響惡心、嘔吐因素有很多，一些化療藥物本身具有嘔吐作用，常見高度致吐化療藥物如順鉑、環(huán)磷酰胺等［6-7］，中度致吐藥為阿霉素、紫杉醇、卡鉑等，發(fā)生在20%～70%低度致吐藥常見如甲胺嘌呤、長春花堿等。

胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率很高，影響患者治療，尤其是Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)將會(huì)嚴(yán)重影響化療效果，因此在化療前，需要預(yù)測(cè)到不良反應(yīng)，采取相應(yīng)的措施減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較多，以骨髓抑制為代表，在本組調(diào)查中共發(fā)生骨髓抑制302次，以血紅蛋白、白細(xì)胞下降為主要表現(xiàn)，其中Ⅰ度120次，Ⅱ度129次，Ⅲ度33次，Ⅳ度20次。Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率較低，但是會(huì)對(duì)人體造成很大傷害、骨髓抑制與外周血液中血小板成分生存期有關(guān)，不同細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性不一致，白細(xì)胞半衰期較短，更加容易受到抑制，其次是血小板，一般不會(huì)對(duì)紅細(xì)胞數(shù)量造成一定影響。部分化療藥物對(duì)造血系統(tǒng)有較大影響，會(huì)影響到紅細(xì)胞，如絲裂霉素、亞硝脲類藥物等［8］，會(huì)損傷DNA的合成。部分藥物表現(xiàn)出中期毒性作用，如甲胺嘌呤、阿糖胞苷等，絲裂霉素、卡莫司汀一般在化療后3周出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

除了胃腸道系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)之外，還包括心臟系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，一般與藥物種類密切相關(guān)，發(fā)生率不高，環(huán)磷酰胺、巰基嘌呤、絲裂霉素等藥物容易引起肺毒性［9］，表阿霉素和阿霉素容易引起心肺損傷，環(huán)磷酰胺、甲胺嘌呤、阿霉素、卡莫司汀等容易引起肝損傷，順鉑、絲裂霉素等容易引起泌尿系統(tǒng)毒性，提前采取預(yù)防措施能夠減少不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)的出現(xiàn)一般與藥物使用劑量存在直接關(guān)系，降低劑量后，不良反應(yīng)程度能夠相應(yīng)降低［10］。分析影響因素中可以看出不良反應(yīng)發(fā)生率與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長，胃腸道反應(yīng)增加，骨髓抑制發(fā)生率較低，可能是因?yàn)槟挲g增加，細(xì)胞增長速度逐漸減慢。

在調(diào)查研究中可以看出單一用藥毒性小，聯(lián)合用藥化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率較高，TP方案FOLFOX方案消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于GP方案，TP方案骨髓抑制發(fā)生率顯著高于FOLFOX方案和GP方案（P＜0.05）。使用次數(shù)最多的化療方案為TP、GP、FOL等化療方案，聯(lián)合用藥化療源于基本用藥方案。

不同藥物引起的不良反應(yīng)也不一致，順鉑引起不良反應(yīng)一般為胃腸道反應(yīng)，癥狀比較嚴(yán)重，紫杉類藥物不良反應(yīng)主要是骨髓抑制。鉑類藥物是當(dāng)前化療重要組成部分［11-12］，可以單獨(dú)使用，也能夠聯(lián)用，順鉑具有比較嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，當(dāng)前開始采用卡鉑，但是骨髓抑制發(fā)生率顯著增強(qiáng)。卡鉑更加適合年老體弱以及耐受性更高的患者。

3.3 防治策略

胃腸道毒性是化療最常見的副作用之一，一般在化療24 h內(nèi)出現(xiàn)，在化療期間止吐藥至關(guān)重要，有研究指出在化療期間采用恩丹西酮加康復(fù)新液能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率［12］，這種治療辦法能夠減少化療藥物對(duì)患者胃腸道的刺激。也有研究采用半夏散預(yù)防［14］，取得很好效果。針對(duì)存在Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)患者，建議化療前避免進(jìn)食，采用順鉑等藥物治療者建議食用魚類等緩解不良反應(yīng)。

TP方案引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但是仍然屬于最常用的化療方案之一。TP化療方案的化療藥物為順鉑和紫杉醇，紫杉醇為一種新型抗微管藥物，能夠抑制微管網(wǎng)正常動(dòng)力學(xué)重組，抑制腫瘤生長，當(dāng)前主要用來治療子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌以及卵巢癌等［15］，順鉑為金屬絡(luò)合物，抗癌譜廣，作用較強(qiáng)，當(dāng)前TP化療屬于卵巢癌和乳腺癌一線治療藥物［16］，常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、骨髓抑制等，雖然胃腸道不良反應(yīng)較高，但是一般為輕度反應(yīng)，患者能夠忍受，患者出現(xiàn)骨髓抑制、嚴(yán)重腹瀉等一般認(rèn)為是由紫杉醇引起的［17-18］。建議在化療前6 h口服20 mg地塞米松，同時(shí)化療前半小時(shí)肌肉注射50 mg苯海拉明，能夠降低TP化療不良反應(yīng)發(fā)生率。

骨髓抑制癥狀比較嚴(yán)重，引起化療終端或者減量治療，當(dāng)前臨床并沒有明確的預(yù)防措施。有研究指出預(yù)防骨髓抑制比較有效的方法是肌肉注射粒細(xì)胞集落刺激因子［19］，在化療后監(jiān)測(cè)患者血細(xì)胞情況，出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制之前肌肉注射G-CSF，改善骨髓抑制情況，保證化療能夠正常進(jìn)行。需要注意化療前和化療中不可注射G-CSF，避免加速骨髓細(xì)胞增殖?；颊甙l(fā)生感染、發(fā)熱等情況，需要配合其他治療措施，加強(qiáng)營養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)［20-24］。同時(shí)在化療中需要嚴(yán)密觀察患者病情變化，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)采用相應(yīng)措施，同時(shí)加強(qiáng)宣傳教育，消除患者治療顧忌。

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Analysis and prevention cure monitoring of intravenous chemotherapy for adverse drug reactions

XU MeijuanLIN HuamingYE JianwenYANG HuaZHOU Huasheng
Department of Pharmacy，Maoming Municipal People＇s Hospital of Guangzhou，Guangdong Province，Maoming 525000，China

Objective To study the analysis and prevention cure monitoring of intravenous chemotherapy for adverse drug reactions，and provide reference for clinical treatment.Methods 287 cases tumor patients in Maoming City People＇s Hospital from December 2013 to September 2015 were selected，questionnaire designed，age，type of disease，chemotherapy，adverse reactions，the site of infection and other information were recorded，adverse reaction factors were analyzed.Results There had been adverse reactions in intravenous chemotherapy patients with a total of 287 people，the total number 918 times of chemotherapy，adverse reactions mainly in the gastrointestinal system 489 times（53.3%），blood system 320 times（34.8%），heart of the system 96 times（10.5%），nervous system 8 times（0.9%）and so on.Digestive system adverse reactions nausea and vomiting（188，31.4%），diarrhea（126，13.7%）were as the main performance.With increasing age.Ⅲ-Ⅳand incidence of adverse reactions in patients were significantly increased，up to 50 to 70 year-olds had highest incidence rate，and decreased after 70 years.Single drug had lower toxicity，incidence of adverse reactions of combination chemotherapy was higher，incidence of adverse events of TP programs and FOLFOX regimen of gastrointestinal was significantly higher than that of the GP，incidence of bone marrow suppression of TP program was significantly higher than that of FOLFOX regimen and GP programs（P＜0.05）.Platinum drugs gastrointestinal side effects were more serious，taxanes had more serious bone marrow suppression，there were some differences in the incidence of adverse drug reactions.Conclusion Intravenous chemotherapy adverse reaction rate is higher，is generally dose limit toxicity，should carry out individualized dosage regimen in chemotherapy without overlapping toxicity drugs used in combination as far as possible，take preventive measures in advance，and reduce toxicity.

Intravenous chemotherapy；Adverse reaction；Prevention and cure；Influence factor；Chemotherapy plan

R730.55

A

1673-7210（2016）07（b）-0145-04

2016-02-25本文編輯：趙魯楓）