炔雌醇多晶型非等溫轉(zhuǎn)晶動力學(xué)研究

李先朝，朱 亮，，王立宇，沙作良

（1. 天津科技大學(xué)化工與材料學(xué)院，天津 300457；2. 邁安德集團(tuán)有限公司，揚州 225127）

炔雌醇多晶型非等溫轉(zhuǎn)晶動力學(xué)研究

李先朝1，朱 亮1，2，王立宇1，沙作良1

（1. 天津科技大學(xué)化工與材料學(xué)院，天津 300457；2. 邁安德集團(tuán)有限公司，揚州 225127）

通過冷卻結(jié)晶制備炔雌醇晶型Ⅰ，并采用X射線粉末衍射（XRPD）、拉曼光譜分析（Raman）以及差示掃描量熱（DSC）對炔雌醇晶型進(jìn)行分析表征；采用非等溫差示掃描量熱法對炔雌醇晶型Ⅰ升溫晶型轉(zhuǎn)變過程進(jìn)行了系統(tǒng)研究.實驗結(jié)果表明：炔雌醇晶型Ⅰ在熱介導(dǎo)條件下可轉(zhuǎn)化為晶型Ⅱ.結(jié)合炔雌醇晶型Ⅰ晶型轉(zhuǎn)變過程實驗數(shù)據(jù)，確定了炔雌醇晶型轉(zhuǎn)變過程機(jī)理：隨機(jī)成核和隨后生長，n=1/4；機(jī)理函數(shù)的微分表達(dá)式和積分表達(dá)式分別為f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4和G（α）=［-ln（1-α）］1/4.

炔雌醇；多晶型；晶型轉(zhuǎn)變；轉(zhuǎn)晶動力學(xué)

炔雌醇為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇［1-3］.炔雌醇為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，是一種強(qiáng)效雌激素.炔雌醇是口服避孕藥中最重要的雌激素，作用同乙烯雌酚，但效力強(qiáng)20倍.其與孕激素配伍，對抑制排卵有協(xié)同作用，增強(qiáng)避孕效果，并可減小突破性出血等副作用［2，4］.炔雌醇在激素替代療法中曾被廣泛應(yīng)用，對因避孕所致月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)也有明顯治療效果.

Guguta等［5］通過進(jìn)行廣泛的結(jié)晶實驗，報道了炔雌醇多種溶劑化合物（包含的溶劑分別為水、甲醇、乙腈以及二氧六環(huán)等）.Karpinska等［6］通過在真空中低溫梯度升華，首次得到了炔雌醇的無溶劑化結(jié)晶，并得到3種溶劑化合物，包含的溶劑分別為丙酮、二甲基亞砜以及2-戊醇.現(xiàn)有文獻(xiàn)對炔雌醇報道的僅僅是晶型篩選工作，針對炔雌醇多晶型之間存在晶型轉(zhuǎn)變的文獻(xiàn)未見報道.本文以甲醇和水為混合溶劑，通過冷卻結(jié)晶方式制備得到了炔雌醇晶型Ⅰ.同時利用差示掃描量熱（DSC）在升溫過程對炔雌醇晶型Ⅰ進(jìn)行了非等溫轉(zhuǎn)晶動力學(xué)研究，并利用Kissinger-Akahira-Sunose（KAS）方法求得其非等溫轉(zhuǎn)晶活化能，以最小偏差法得到最可能的機(jī)理函數(shù).

1 材料與方法

1.1 實驗原料

炔雌醇（純度≥99%），華潤紫竹藥業(yè)有限公司，經(jīng)重結(jié)晶精制；無水甲醇，分析純，博歐特（天津）化工貿(mào)易有限公司；蒸餾水，天津騰達(dá)化學(xué)試劑公司.

1.2 炔雌醇樣品的處理

將炔雌醇粗品溶解于V（甲醇）∶V（水）=1∶1的混合溶劑中，配制成飽和溶液，通過冷卻結(jié)晶方式制備得到炔雌醇晶型Ⅰ.炔雌醇晶型Ⅰ在150，℃高溫下干燥可以轉(zhuǎn)化成炔雌醇晶型Ⅱ.

1.3 表征方法及條件

1.3.1 X射線粉末衍射（XRPD）分析

采用Lab MALS XD-3型衍射儀進(jìn)行分析，配有石墨單色器；Cu靶Kα射線（λ=0.154，056，nm）；工作電壓40，kV，工作電流40，mA；掃描范圍5°～40°，步長0.02°，掃描速率1 °/min.

1.3.2 拉曼光譜（Raman）分析

采用Lab RAM HR800型激光顯微共聚焦拉曼光譜儀（法國Horiba JOBIN YVON公司）進(jìn)行分析，激發(fā)光源：20，mW，He-Ne，激發(fā)波長532，nm，掃描范圍100～4，000，cm-1，曝光時間5，s，掃描次數(shù)2次. 1.3.3 差示掃描量熱分析

采用DSC 200，F(xiàn)3型差示掃描量熱儀（德國NETZSCH 公司）進(jìn)行相關(guān)測定.鋁坩堝，氮氣氣氛，流量50，mL/min；升溫范圍為25～200，℃，升溫速率分別為10、15、20、30，K/min.

1.3.4 熱重（TGA）分析

采用TGA/DSC 1/SF型熱重分析儀（瑞士Mettler Toledo公司）進(jìn)行分析，Al2O3坩堝，升溫范圍為25～550，℃，升溫速率為10，K/min，氣氛為氮氣.

2 基本原理

2.1 等轉(zhuǎn)化率法

任何非等溫動力學(xué)分析（DSC、DTA、TG等）都以速率方程為基礎(chǔ)［7-8］

式中：α 為轉(zhuǎn)化率；f（α）為動力學(xué)機(jī)理函數(shù)；β為升溫速率，K/min；E為活化能，kJ/mol；A為指前因子，s-1；T為該轉(zhuǎn)化率下的反應(yīng)溫度，K；R為氣體常數(shù)，

溫度積分公式P（x）在數(shù)學(xué)上得到不精確解，常由近似公式代替.采用Coats-Redfern近似式［9-10］得到Kissinger-Akahira-Sunose（KAS）方程［11］R=8.314，J/（mol·K）.

設(shè)x=E/RT，對式（1）進(jìn)行移項并兩端同時進(jìn)行積分得

2.2 判定最可能的機(jī)理函數(shù)

主曲線法［12］是判定最可能的機(jī)理函數(shù)一種常用的方法，它是以實驗曲線和理論曲線的最大重合作為判定的依據(jù)；最小偏差法則是以實驗值和理論值大小差別作為判定的依據(jù)［8，12-14］.本文以最小偏差法來求算炔雌醇晶型相轉(zhuǎn)變最可能的反應(yīng)機(jī)理函數(shù)，其過程如下：

以α=0.5作為參考點［15］，由式（2）可以得到

同時，本文采用溫度積分近似表達(dá)式［16-17］來計算P（x）：

將KAS方程計算得到每個轉(zhuǎn)化率下的活化能以及轉(zhuǎn)化率所對應(yīng)的溫度T值代入式（4）右端，計算出P（x）/P（x0.5）的值，作為實驗值；將表1中的反應(yīng)機(jī)理對應(yīng)的G（α）代入式（4）的左端計算出G（α）/G（0.5）的值，作為理論值.計算實驗值和理論值之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差，根據(jù)計算出的標(biāo)準(zhǔn)偏差大小來確定合適的反應(yīng)機(jī)理函數(shù).當(dāng)某一個反應(yīng)機(jī)理能夠精確地描述實驗結(jié)果時，其標(biāo)準(zhǔn)偏差數(shù)值最小.

標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）采用式（6）計算［12］.

式中：m和n分別為數(shù)據(jù)點和升溫速率的數(shù)目；k為表中反應(yīng)機(jī)理的序號.

表1 常用的非均相反應(yīng)的動力學(xué)模型Tab. 1 Kinetic model usually employed for the solid-state reaction

3 結(jié)果與討論

3.1 炔雌醇多晶型的表征

炔雌醇晶型XRPD譜圖如圖1所示.

圖1 炔雌醇晶型XRPD譜圖Fig. 1 XRPD patterns of EE

由圖1可知：炔雌醇晶型Ⅰ在2θ為7.299°、25.659°等峰位存在典型的特征峰；炔雌醇晶型Ⅱ在2θ 為13.840°、18.260°、22.317°等峰位存在典型的特征峰，這些特征峰可以作為區(qū)別炔雌醇晶型的依據(jù).圖2拉曼圖譜結(jié)果顯示，炔雌醇晶型Ⅰ與晶型Ⅱ的不同在于炔雌醇晶型Ⅱ在2，100，cm-1處出現(xiàn)雙特征峰，而晶型Ⅰ是單峰，晶型Ⅰ在3，600，cm-1附近處無特征峰，但晶型Ⅱ在此處有2個明顯的特征峰.圖3是升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型Ⅰ和Ⅱ在25～200，℃的DSC曲線，從圖3可以看出炔雌醇晶型Ⅰ在147.6，℃和183，℃附近產(chǎn)生2個吸熱峰，但在147.6，℃附近同時存在吸熱峰和放熱峰.而炔雌醇晶型Ⅱ僅在183，℃有一個吸熱峰.

圖2 炔雌醇晶型拉曼譜圖Fig. 2 Raman spectral of EE

圖3 升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型的DSC曲線Fig. 3 DSC curves of EE at the heating rate of 10，K/min

圖4是升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型Ⅰ和Ⅱ在25～550，℃的TGA曲線，可以看出炔雌醇晶型Ⅰ無脫溶劑平臺，僅在200，℃開始發(fā)生熱分解，可以判斷晶型Ⅰ非溶劑化合物.晶型Ⅰ熱分解有2個階段：第一階段從200，℃開始到320，℃結(jié)束，第二階段從320，℃左右開始到500，℃左右熱分解完成.同時可以看出炔雌醇晶型Ⅱ同樣存在2個熱分解階段：第一階段從230，℃到365，℃結(jié)束，第二階段從365，℃開始到500，℃左右熱分解完成.

圖4 升溫速率為10，K/min時炔雌醇晶型的TGA曲線Fig. 4 TGA curves of EE at the heating rate of 10，K/min

3.2 炔雌醇晶型轉(zhuǎn)變動力學(xué)

在通過差示掃描量熱法進(jìn)行非等溫轉(zhuǎn)晶分析過程中，首先需要確定轉(zhuǎn)化率α，轉(zhuǎn)化率可以表述為指定溫度下的結(jié)晶放熱曲線積分面積除以整個曲線的積分面積［18］.上述過程可以采用式（7）表示.

式中：α 為轉(zhuǎn)化率，T0、T1及T分別為結(jié)晶曲線的起始溫度、某時刻溫度及終止溫度.

不同升溫速率下25～200，℃內(nèi)炔雌醇晶型Ⅰ的DSC曲線如圖5所示.

圖5 不同升溫速率下炔雌醇晶型Ⅰ的DSC曲線Fig. 5 DSC curves of crystal formⅠof EE at different heating rates

由圖5可知：隨著升溫速率增加，放熱峰的峰強(qiáng)逐漸增大且轉(zhuǎn)晶初始溫度向更高溫度偏移.同時根據(jù)DSC曲線所對應(yīng)的數(shù)據(jù)，依據(jù)等轉(zhuǎn)化率法來確定動力學(xué)參數(shù)，使用KAS方程對炔雌醇晶型Ⅰ相轉(zhuǎn)變過程的活化能E進(jìn)行計算.通過轉(zhuǎn)化率α 分別依據(jù)式（2）和式（3）即可求取動力學(xué)參數(shù).在不同轉(zhuǎn)化率α下，以1，000/T 為橫坐標(biāo)，ln（β/T2）為縱坐標(biāo)對數(shù)據(jù)點進(jìn)行擬合，結(jié)果如圖6所示.

圖6 不同轉(zhuǎn)化率下KAS方程作圖Fig. 6 KAS plot of EE with different values of conversion

由圖6中擬合得到線性斜率可以分別計算出KAS方程所得到的活化能E以及線性相關(guān)系數(shù)R2.由圖7結(jié)果可知：KAS方程得到的活化能隨著轉(zhuǎn)化率α 的提高逐漸減小，變化范圍為243～359，kJ/mol，這意味著炔雌醇相轉(zhuǎn)變過程反應(yīng)機(jī)理不是恒定不變的，且活化能與轉(zhuǎn)化率α 有關(guān).結(jié)果還表明，KAS方法能夠很好地描述炔雌醇晶型Ⅰ轉(zhuǎn)晶過程.

圖7 活化能隨轉(zhuǎn)化率的變化Fig. 7Activation energy along with the change of the conversion

采用2.2中所述的方法，將實驗數(shù)據(jù)代入式（4）右端，計算得到P（x）/P（x0.5）的值，構(gòu)成實驗值，將表1中列出的機(jī)理對應(yīng)的G（α）代入式（4）左端計算出G（α）/G（0.5）的值，構(gòu)成理論值.根據(jù)最小偏差法對實驗值和理論值進(jìn)行處理，表1中列出了各種機(jī)理函數(shù)所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差.由表1中數(shù)據(jù)可知函數(shù)8所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差最小，應(yīng)為炔雌醇晶型轉(zhuǎn)變過程的最可能的機(jī)理，函數(shù)方程是Avarmi-Erofeev，該機(jī)理為隨機(jī)成核和隨后生長機(jī)理，n=1/4.對應(yīng)的機(jī)理函數(shù)為G（α）=［-ln（1-α）］1/4，相對應(yīng)的微分形式為f（α）= 4（1-α）［-ln（1-α）］3/4.

4 結(jié) 論

采用非等溫差示掃描量熱法得到炔雌醇晶型Ⅰ的晶型轉(zhuǎn)變過程符合Avarmi-Erofeev公式；采用最小偏差法得到炔雌醇晶型Ⅰ晶型轉(zhuǎn)變最可能機(jī)理函數(shù)，機(jī)理為隨機(jī)成核和隨后生長，n=1/4，機(jī)理函數(shù)的微分表達(dá)式和積分表達(dá)式分別為f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4和G（α）=［-ln（1-α）］1/4.

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責(zé)任編輯：周建軍

Non-isothermal Kinetics of Polymorphic Transition of Ethinyl Estradiol

LI Xianchao1，ZHU Liang1，2，WANG Liyu1，SHA Zuoliang1
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China；2.Myande Group Co.，Ltd.，Yangzhou 225127，China）

Crystal form Ⅰof ethinyl estradiol was prepared through cooling crystallization and characterized by X-ray powder diffraction（XRPD），raman spectrometry and differential scanning calorimetry（DSC）.Non-isothermal kinetics of ethinyl estradiol in the transformation process of crystal formⅠwas systematically investigated，using DSC technique.The results indicate that formⅠof ethinyl estradiol can be transformed into crystal formⅡunder heat mediated conditions.Based on the experimental data and different kinetic functions of corresponding polymorphic transition mechanism，the polymorphic mechanism of ethinyl estradiol was analyzed and estimated.It is found that nuclei production and nuclei growth model，n=1/4，can best describe the ethinyl estradiol polymorphic transformation process.The corresponding mechanic functions of differential expression and the integral expression are f（α）=4（1-α）［-ln（1-α）］3/4and G（α）=［-ln（1-α）］1/4，respectively. Key words：ethinyl estradiol；polymorphism；polymorphic transition；transformation kinetics

O792； R9

A

1672-6510（2016）05-0047-05

10.13364/j.issn.1672-6510.20150087

2015-07-06；

2015-12-24

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃資助項目（14JCZDJC40900）

李先朝（1988—），男，安徽人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.