舒建洪，楊 意

(浙江理工大學生命科學學院，杭州 310018)

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高效抗逆轉錄病毒療法引起神經炎癥的研究進展

舒建洪，楊 意

(浙江理工大學生命科學學院，杭州 310018)

高效抗逆轉錄病毒療法是一種可以有效治療人類免疫缺陷病毒感染的組合療法，但是會引起諸多不良反應，其中包括神經炎癥。神經炎癥是一種發(fā)生在神經系統(tǒng)中的炎癥反應，會影響人類免疫缺陷病毒感染患者的預后效果。文章簡單介紹了高效抗逆轉錄病毒療法的應用近況和不良反應，如肝損害、高血脂、線粒體毒性等。著重介紹了高效抗逆轉錄病毒療法導致神經炎癥的相關研究。還介紹了神經炎癥的發(fā)生機制和危害，包括創(chuàng)傷、感染和神經退行性疾病。闡述了高效抗逆轉錄病毒療法引起神經炎癥的可能機制，指出利用高效抗逆轉錄病毒療法治療人類免疫缺陷病毒感染的意義。

人類免疫缺陷病毒；高效抗逆轉錄病毒療法；神經炎癥

0 引 言

神經炎癥是在CNS中發(fā)生的炎癥，以小膠質細胞(microglia)的活化為標志，接著是外周免疫細胞浸潤入CNS軟組織中，隨之而來的是血腦屏障通透性的改變和炎癥因子的分泌，最終導致神經元損傷和死亡[5]。神經炎癥與神經退行性疾病(neurodegenerative disease)有關，如帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默氏癥(Alzheimer disease, AD)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)[6]。

HAART誘發(fā)神經炎癥的機制已經逐漸成為國內外學者研究的熱點。本文綜述了HAART的應用現狀及不良反應，介紹了神經炎癥的發(fā)病機制與危害，主要介紹HAART引起神經炎癥的相關研究和可能機制，并首次從神經炎癥角度為HAART更好地治療AIDS提供新策略。

1 高效抗逆轉錄病毒療法

1.1 高效抗逆轉錄病毒療法應用近況

HAART是治療HIV感染患者的可選策略，常用藥物分三類，即核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI)，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)和蛋白酶抑制劑(protease inhibitor, PI)，其中以NRTI為主。NRTI和NNRTI會結合到HIV逆轉錄酶上，抑制病毒DNA合成；PI會抑制病毒成熟和裝配所需的病毒蛋白酶的合成[7]。HAART可以減少單一用藥產生的抗藥性，使AIDS轉變?yōu)槁约膊　?/p>

自從1987年AZT被批準以來，先后進入臨床使用的抗逆轉錄病毒藥物有24個(表1)[8]。從表中可以發(fā)現，幾乎每年都有新的抗逆轉錄病毒藥物被批準進入臨床使用，這說明市場對抗逆轉錄病毒藥物有極大的需求。而且多種抗逆轉錄病毒準新藥目前正在2、3期臨床評價中[8]。我國推薦成人及青少年初治療患者HAART的一線治療方案為TDF/ABC+3TC+EFV或TDF/ABC+3TC+LPV/RTV或TDF/ABC+3TC+ATV。替代方案為AZT+3TC+EFV或AZT+3TC+NVP或AZT+3TC+RPV[9]。對于HIV患者，建議及早用HAART進行治療。

表1 已上市的抗逆轉錄病毒藥物

1.2 高效抗逆轉錄病毒療法的不良反應

最近的研究表明HAART會引起長期的毒性和不良反應[10]。比如免疫重建不全、耐藥性、神經炎癥等，而且仍沒有解決辦案[11]。有證據表明，NRTI相關周圍神經病變與線粒體毒性有關[12-13]。而且研究發(fā)現NRTI可以穿過血-睪丸屏障(BTB)和胎盤，導致精子和嬰兒的線粒體DNA功能缺失，表明NRTI的副作用是可遺傳的[14-15]。然而，突然中斷NRTI的治療又會產生嚴重后果，包括對血清HIV抑制能力的下降，產生耐藥HIV毒株并加劇疾病進程等[16]。NNRTI類藥物如NVP會導致肝損害，EFV會導致中樞神經系統(tǒng)毒性，高血脂和高甘油三酯血癥[9]。PI類藥物如LPV/RTV會引起腹瀉、惡心、血脂異常等[9]。有研究表明，中藥聯合HAART治療AIDS可以有效減緩相關不良反應[11]。180例以評價消脂顆粒及桃紅四物湯和二陳湯為組方的中藥制劑，與血脂康膠囊治療HAART致血脂異常的12周多中心隨機對照實驗表明，治療組高密度脂蛋白升高程度比對照組低[17]。

此外，HAART不能根除HIV-1潛伏病毒庫，潛伏病毒庫即體內持續(xù)存在的HIV[18]。在接受HAART治療的患者中存在細胞病毒庫，而且除免疫細胞外，在一些組織的細胞中也發(fā)現了病毒庫，如大腦，并且藥物無法有效滲透入大腦清除HIV-1病毒[4]。因此，徹底清除細胞中殘留的HIV-1病毒庫是根治HIV-1感染的關鍵。

2 高效抗逆轉錄病毒療法誘導神經炎癥

2.1 高效抗逆轉錄病毒療法加劇神經炎癥的相關研究

大量臨床數據表明HAART會導致患者產生嚴重的神經炎癥。在接受HAART治療的HIV患者中，小膠質細胞的活化標志著神經炎癥的發(fā)生[5]。還有研究表明，小膠質細胞功能損傷與CNS疾病有關，如ALS和AD[19]。與未接受HAART治療的HIV患者相比，接受治療的患者的大腦尤其是海馬中，CD68陽性的小膠質細胞/巨噬細胞的數目更多，這說明HAART會導致神經炎癥加重[20]。在兩者細胞數目區(qū)別最小的基底神經節(jié)中，CD68水平仍很高[20]。因此可以認為小膠質細胞/巨噬細胞的活化，即神經炎癥的發(fā)生，是接受HAART治療的特征[20]。HAART導致的持續(xù)的神經炎癥可能會進一步損傷長期接受治療的患者CNS，并導致新的神經功能障礙。

2.2 神經炎癥發(fā)生機制及其危害

2.2.1 神經炎癥發(fā)生機制

神經炎癥是在大腦中發(fā)生的炎癥反應，是一種保護CNS的基本反應，與免疫系統(tǒng)密切相關。然而，不受控制的或長時間的炎癥反應對人體是有害的。研究認為，膠質細胞的激活，血腦屏障的破壞以及外周免疫細胞進入腦實質都會導致神經炎癥[21]。膠質細胞包括星形膠質細胞(astrocyte)、小膠質細胞和少突膠質細胞(oligodendrocytes)。星形膠質細胞和小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，在大腦神經系統(tǒng)執(zhí)行主要的炎癥反應[22]。小膠質細胞在大腦中發(fā)揮多種生理功能，包括通過先天免疫反應來清除細胞分解產物、刺激組織修復過程、維持組織穩(wěn)態(tài)[23]?；罨男∧z質細胞會對炎癥反應的傳遞產生影響，并且會分泌炎癥介質、共激活星形膠質細胞，并誘導神經元死亡[14]。而星形膠質細胞可以控制血流和細胞外神經遞質水平，以保證所處微環(huán)境有利于神經功能[24]。因此活化的小膠質細胞和星形膠質細胞已經成為研究神經退行性疾病發(fā)病機理的有吸引力的靶點。

2.2.2 神經炎癥對人體的影響

目前普遍認為神經炎癥能造成神經功能損傷和認知損傷，從而導致創(chuàng)傷、感染和疾病。神經炎癥在神經退行性疾病中有重要作用[25]。例如活化的小膠質細胞會釋放各種細胞毒因子和免疫因子包括一氧化氮(nitric oxide, NO)、活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)、細胞因子(cytokine, CK)、炎性趨化因子(inflammatory chemokines)等，當它們過度產生時，毒性會被放大，從而導致神經元損傷[21]。

神經退行性疾病是一類年齡相關的疾病，由于錯誤折疊或突變的蛋白在神經細胞中積累，導致細胞死亡，破壞CNS功能，表現為認知和運動功能障礙，包括AD、PD、MS等[26]。

AD是一種進行性神經退行性疾病，也是癡呆發(fā)生的最常見誘因。淀粉樣蛋白β(Aβ)的聚集是AD的特征[27]。Blaskod發(fā)現在γ干擾素(interferon-gamma, IFN-γ)和白細胞介素1β(interleukin-1 beta, IL-1β)或腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)的共同作用下，體外培養(yǎng)的星形膠質細胞可產生Aβ，減少sAPP的分泌，進而造成星形膠質細胞的凋亡、壞死[24]。Combs還發(fā)現，Aβ會激活核轉錄因子(nuclear factor-κb, NF-κB)，從而激活膠質細胞，并大量增殖[24]。這些實驗說明AD和神經炎癥相互影響。PD是第二個最常見的神經退行性疾病，到70歲為止，每100000人中有120人患有PD[28]。α-核蛋白突變是PD的特征，活化的星型膠質細胞會影響PD患者的神經功能，說明PD發(fā)病機制與神經炎癥有關[28]。MS也是神經退行性疾病的一個典型例子，越來越多的免疫調節(jié)劑被批準用于治療MS，說明免疫機制在MS中發(fā)揮決定性作用[29]。

2.3 高效抗逆轉錄病毒療法引起神經炎癥的可能機制

已經證明HAART通過改變脂質和蛋白質代謝、線粒體損傷及氧化應激(oxidative stress，OS)導致外周神經毒性。但是對于HAART引起神經炎癥的機制目前還沒有統(tǒng)一解釋。HAART引起神經炎癥的機制可能與以下因素有關。第一，HAART會導致神經元損傷和神經毒性[7]。HAART會誘導ROS的積累導致神經元損傷與死亡，從而使神經元網絡功能紊亂，引發(fā)神經炎癥。HAART也會對皮質神經元產生毒性，進而誘導神經炎癥。第二，HAART會誘導神經元氧化應激基因的表達[7]。OS是指體內氧化產物增加，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，偏向氧化狀態(tài)，產生大量自由基，導致機體損傷的現象。醌氧化還原酶(NQO-1)和血紅素氧合酶1(HO-1)是兩種氧化應激反應基因，HAART通過誘導NQO-1和HO-1的轉錄來促進神經元OS反應，誘發(fā)神經炎癥。第三，小膠質細胞的活化是誘發(fā)神經炎癥反應的主要原因[22]。HAART會激活小膠質細胞，活化的小膠質細胞會釋放炎癥介質，如IL-β、TNF-α等，誘導神經元凋亡并導致神經炎癥，還會導致神經毒性。當然，HAART對星形膠質細胞也有同樣的作用。

3 研究高效抗逆轉錄病毒療法引發(fā)神經炎癥的意義

HAART可以有效地治療AIDS，極大地降低了HIV患者的死亡率。但是HAART會引起神經炎癥，這無疑影響了HAART治療HIV患者的效果。因此，研究HAART引發(fā)神經炎癥的進展及可能機制，會為HAART更好地治療AIDS提供新的思路。在臨床上，可以嘗試使用能抑制小膠質細胞或星形膠質細胞過度活化的藥物輔助治療AIDS；干擾過度活化的小膠質細胞釋放炎癥介質；也可以聯合具有抗神經炎癥作用的中藥，如槲皮素，充分發(fā)揮我國中藥資源和中藥學研究的優(yōu)勢，治療AIDS。還可以利用我國中藥學深厚積累，開發(fā)有自主知識產權的新藥來清除患者體內過多的自由基或者抑制神經元氧化應激基因的非正常轉錄，以治療由HAART引起的神經炎癥，這可能是未來研究高效抗逆轉錄病毒療法引發(fā)神經炎癥的主要方向之一。

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(責任編輯： 許惠兒)

Research Progress of Neuroinflammation Induced by Highly Active Antiretroviral Therapy

SHUJianhong,YANGYi

(College of Life Science, Zhejiang Sci-Tech University, Hangzhou 310018, China)

Highly active antiretroviral therapy (HAART) is an effective combination therapy on human immunodeficiency virus (HIV) infection. However, such therapy may cause many adverse effects, including neuroinflammation. Neuroinflammation is an inflammatory reaction in nervous system, which can affect the prognosis of HIV patients. This paper briefly introduces the application status of HAART and its adverse effects, such as liver damage, high cholesterol and mitochondrial toxicity. This paper emphasizes on the study of neuroinflammation induced by HAART. This paper also introduces the mechanism of neuroinflammation and its harm, including trauma, infection, and neurodegenerative diseases, expounds the possible mechanism of neuroinflammation induced by HAART, and points out the value of HAART in the treatment of HIV infection.

HIV; HAART; neuroinflammation

10.3969/j.issn.1673-3851.2016.11.019

2016-03-17

浙江省自然科學基金項目(LY13H090015)

舒建洪(1978- )，男，浙江金華人，教授，博士，主要從事生物工程制藥及畜禽疫病防控方面的研究。

R392.1

A

1673- 3851 (2016) 06- 0912- 05 引用頁碼： 110703