鹽酸魯拉西酮的合成工藝研究

李玉龍, 陳年根, 潘勤鶴, 張萬科

(1 海南醫(yī)學(xué)院高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院，海南 海口 571199；2 海南大學(xué)材料與化工學(xué)院，海南 海口 5702283；3 海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199)

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鹽酸魯拉西酮的合成工藝研究

李玉龍1,2, 陳年根3, 潘勤鶴2, 張萬科3

(1 海南醫(yī)學(xué)院高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院，海南 ?？?571199；2 海南大學(xué)材料與化工學(xué)院，海南 ?？?5702283；3 海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199)

合成了抗精神分裂藥物鹽酸魯拉西酮。以苯并異噻唑-3(2H)-酮為原料，經(jīng)氯代、與無水哌嗪縮合得3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑，其和(1R, 2R)-環(huán)己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反應(yīng)得反式-3aR, 7aR-八氫異吲哚啉-2-螺-1’-[4’-(1, 2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸鹽，再和順-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亞胺反應(yīng)得魯拉西酮，最后經(jīng)成鹽得鹽酸魯拉西酮。目標化合物經(jīng)光譜確證，三步收率為42%(以苯并異噻唑-3(2H)-酮計)。反應(yīng)條件溫和、操作簡便，各步原料價格低廉，采用的工藝操作簡便易行。

鹽酸魯拉西酮；合成工藝；抗精神分裂藥物

鹽酸魯拉西酮(Lurasidone Hydrochloride)，化學(xué)名為(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R, 2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己烷]六氫-4,7-亞甲基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮鹽酸鹽，為白色或類白色結(jié)晶粉末。本品在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在丙酮中極微溶解，在水中幾乎不溶。鹽酸魯拉西酮是由日本住友制藥公司開發(fā)的具有雙重作用的新型抗精神病藥物，它對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。該藥于2010年10月28日經(jīng)美國FDA批準在美國上市[1-3]。

文獻[4-6]報道的鹽酸魯拉西酮合成工藝較多，由鹽酸魯拉西酮的結(jié)構(gòu)逆分析可知， 魯拉西酮鹽酸鹽結(jié)構(gòu)片段主要有三部分組成：外-二環(huán)[2.2.1]-庚烷-2,3-二酰亞胺部分、環(huán)己烷衍生物和3-哌嗪-1,2-苯并噻唑部分。在文獻的基礎(chǔ)上，通過改變其不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的步驟，在打通路線的基礎(chǔ)上對其工藝作適當?shù)膬?yōu)化，期望通過實驗室的小試研究，為鹽酸魯拉西酮的工業(yè)化生產(chǎn)提供理論依據(jù)和可行的工藝參數(shù)。合成路線見圖1。

圖1 鹽酸魯拉西酮的合成路線

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

X4顯微熔點測定儀；Bruker-AV-400型核磁共振儀；Bruker microTOF-QⅡ高分辨質(zhì)譜；Thermo Nicolet-5700型傅里葉變換紅外光譜儀。

所用試劑為市售工業(yè)品或化學(xué)純。

1.2 操作步驟

1.2.1 3-氯苯并異噻唑(3)的合成

1 L三頸瓶中加入苯并異噻唑-3(2H)-酮(2, 75.6 g, 0.5 mol)，三氯甲烷(400 mL)，攪拌使固體溶解，降溫至0～5 ℃，滴加三氯氧磷(168.7 g, 1.1 mol)，滴畢，升溫至回流反應(yīng)12 h。冷卻至室溫，緩慢傾入冰水混合物中，分液，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體78.1 g，收率92.1%。mp: 38～39 ℃(文獻[6]，mp: 35～36 ℃)。

ESI-MS(m/z)：168[M-H]。

1.2.2 3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑(4)的合成

1 L三頸瓶中加入3-氯苯并異噻唑(3, 67.9 g, 0.4 mol)，無水哌嗪(86.1 g，1 mol)，叔丁醇(300 mL)，氮氣保護下回流反應(yīng)24 h。反應(yīng)體系中加入冰水(500 mL)和50%的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH大于10，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚重結(jié)晶，得黃色固體62.5 g，收率71.3%。mp: 85～87 ℃(文獻[6]，mp: 83～85 ℃)。

1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.32(br, 1H), 2.87(m, 4H), 3.31(m, 4H),7.39(m, 1H), 7.52(m, 1H), 8.01(m, 2H)。ESI-MS(m/z)：220[M+H]。

1.2.3 反式-3aR, 7aR-八氫異吲哚啉-2-螺-1’-[4’-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸鹽(5)的合成

1 L三頸瓶中加入3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑(4, 54.8 g, 0.25 mol)、(1R, 2R)-環(huán)己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯(78.9 g, 0.26 mol)，乙腈(300 mL)，無水碳酸鈉(61.2 g, 0.58 mol)，氮氣保護下攪拌回流反應(yīng)10 h，抽濾，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，抽濾，干燥得黃色固體86.1 g，收率81.3%。mp: 225～227 ℃(文獻[4]，mp: 224～227 ℃)。

1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(m, 4H), 1.83(m, 4H), 1.91(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.76(m, 8H), 3.96(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.61(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.20 (m, 1H)。

1.2.4 魯拉西酮(6)的合成

1 L三頸瓶中加入反式-3aR, 7aR-八氫異吲哚啉-2-螺-1′-[4′-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸鹽(5, 63.5 g, 0.15 mol)，順-降冰片烷-外-2,3-二甲酰胺(37.2 g, 0.225 mol)，無水碳酸鉀(41.4 g, 0.3 mol)，N,N-二甲基甲酰胺(500 mL)，氮氣保護下回流反應(yīng)3 h，冷卻至室溫，倒入純化水中，加入二氯甲烷，分液，有機相純化水洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，加入乙腈，攪拌析晶，抽濾，干燥得類白色固體61.2 g，收率82.7%。ESI-MS(m/z)：493[M+H]。

1.2.5 鹽酸魯拉西酮(1)的合成

500 mL三頸瓶中加入魯拉西酮50 g，丙酮150 mL，加熱溶解，過濾，滴加濃鹽酸，逐漸析出大量固體，過濾，干燥，得白色固體47.6 g，收率95.2%。

IR(KBr)cm-1: 3065, 2935, 2914, 2872, 2850, 2310, 2284, 2257, 2224, 1761, 1686, 1562, 1503, 1446, 1429, 1182, 778, 741.1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 12.51(br, 1H), 7.856～7.825(t, 2H), 7.52～7.49(t, 1H), 7.41～7.38(t, 1H), 4.36-4.18(m, 2H), 4.10～4.05(m, 2H), 3.60-3.45(m, 5H), 3.21～3.19(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.68(s, 2H), 2.65(s, 2H), 2.33-2.31(d, 1H), 1.80-1.78(d, 1H), 1.72-1.66(m, 5H), 1.50-149(d, 1H), 1.35～1.34(m, 3H), 1.30～1.22(m, 3H), 1.11-1.06(m, 2H).13C-NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: 179.49, 161.62, 152.93, 128.00, 127.36, 124.48, 123.35, 120.77, 61.68, 52.89, 49.98, 48.65～48.63, 46.26, 46.17, 41.67, 39.88～39.74, 34.53, 33.36, 31.36, 29.86, 27.98, 24.39, 24.32。ESI-MS(m/z)：493[M+H]。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-氯苯并異噻唑(3)的合成

本步驟大多采用以三氯氧磷為反應(yīng)物和溶劑，生成的雜質(zhì)多，且后處理困難。研究過程中發(fā)現(xiàn)，采用在鹵代溶劑中反應(yīng)，后處理相對簡單，且生成的雜質(zhì)較少。

2.2 3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑(4)的合成

文獻[6]報道了3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑(4)的生成機理：首先是低溫下異噻唑的開環(huán)，生成一個氰基，同時哌嗪基接到硫原子處，接著高溫下第二分子哌嗪在碳氮三鍵處進行加成，前兩步是快速步驟;最后一步為控制步驟：硫上的哌嗪基與氮上的氫原子結(jié)合成哌嗪脫去，然后又形成異噻唑環(huán)得到產(chǎn)物。

從反應(yīng)機理來看，哌嗪在反應(yīng)中發(fā)揮著兩個方面的作用，一方面作為反應(yīng)物，另一方面作為縛酸劑與脫下來的氯離子結(jié)合，使得反應(yīng)能繼續(xù)進行。考慮到應(yīng)避免生成哌嗪雙取代的產(chǎn)物，哌嗪的量應(yīng)該過量。文獻報道了不用溶劑直接將3-氯-苯并異噻唑與無水哌嗪進行反應(yīng)的方法，但哌嗪會在實驗溫度下升華并在冷凝管上端冷凝，使得反應(yīng)物比例發(fā)生改變，影響反應(yīng)的收率，因而反應(yīng)必須在使用特殊的反應(yīng)器中進行。由于反應(yīng)在無溶劑條件下不易操作，考慮采用溶劑的方法改進反應(yīng)條件，采用加入溶劑叔丁醇的方法，反應(yīng)能順利進行。

2.3 反式-3aR, 7aR-八氫異吲哚啉-2-螺-1′-[4′-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸鹽(5)的合成

本反應(yīng)的機理是在堿性條件下，(1R, 2R)-環(huán)己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯和3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑發(fā)生親核取代并季銨化。實驗中比較了二者的投料比、堿的選擇、溶劑等，發(fā)現(xiàn)(1R, 2R)-環(huán)己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯、3-(哌嗪-1-基)苯并異噻唑和碳酸鈉的摩爾比為1.04:1.0:2.23時，反應(yīng)較好，不同溶劑的反映情況，總體是在乙腈中原料幾乎能消耗完全，且產(chǎn)品中雜質(zhì)較少。

2.4 魯拉西酮(6)的合成

本步驟的反應(yīng)類似于蓋布瑞爾伯胺合成反應(yīng)，溶劑和反應(yīng)體系的堿性對其有重要影響，試驗中比較了不同的溶劑和不同的堿，發(fā)現(xiàn)N,N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀體系能夠得到較好質(zhì)量的產(chǎn)品。

2.5 鹽酸魯拉西酮(1)的合成

鹽酸魯拉西酮為難溶性口服固體制劑，晶型對其生物利用度有很大影響。采用丙酮為結(jié)晶溶劑，晶型和文獻報道的藥用晶型一致，且收率高，產(chǎn)品色澤和質(zhì)量較好。

3 結(jié) 論

本文的目標化合物的合成以苯并異噻唑-3(2H)-酮為原料，經(jīng)氯代、縮合、成季銨鹽、開環(huán)、成鹽酸鹽制得。工藝操作簡便易行，中間體易純化，三步收率為42%(以苯并異噻唑-3(2H)-酮計)，適宜中試放大及工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 汪超(編譯), 孫鐵民(審校). 鹽酸魯拉西酮(lurasidone hydrochloride)[J]. 中國藥物化學(xué)雜志，2011, 21(3):248.

[2] 史菁菁,葛淵源,封宇飛,等.2010年美國FDA批準的新藥[J].中國新藥雜志, 2011, 20(3):197-199.

[3] 楊臻崢編譯, 孫大檸審校. 抗精神病藥Lurasidone Hydrochloride[J].藥學(xué)進展, 2009, 33(2):91-193.

[4] Fujio A, Mayumi TS, Ikutaro S, et al.Imide derivatives, and their production and use[P]. EP0314098A2,1987-10-26.

[5] Muto M, Tanno N.Process for producing imide compound [P].WO2005009999 A1,2005-02-03.

[6] Fox DE, Lambert JF.Processes and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole[P]. EP0874834 B1,2000-12-13.

Study on Process of Lurasidone Hydrochloride

LIYu-long1,2,CHENNian-gen2,PANQin-he2,ZHANGWan-ke2

(1 School of Higher Vocational and Technical Education, Hainan Medical College, Hainan Haikou 571199;2 College of Materials and Chemical Engineering, Hainan University, Hainan Haikou 570228;3 School of Pharmacy, Hainan Medical College, Hainan Haikou 571199, China)

The synthetic process of Lurasidone Hydrochloride, an atypical antipsychotics which had high affinity with 5-HT2A receptor and the dopamine D2receptor, was studied. The key intermediate 3-(piperidin-1-yl)benzisothiazole was synthesized from benzisothiazole-3(2H)-one as raw matercialviachlorinated reaction, condensation reaction with anhydrous piperazine. The intermediate trans-3aR, 7aR-octahydro-isoindol-2-spiro-1’-[4’-(1,2-benzisothiazol-oxadia-zol-3-yl) piperazine]methanesulfonate was synthesized from 3-(piperidin-1-yl)benzisothiazole and (1R, 2R)-cyclohex-1,2-dimethanol dimethyl sulfonic acid ester by condensation reaction.The free base, lurasidone, was obtained from trans-3aR, 7aR-octa-hydroisoindol-2-spiro-1’-[4’-(1,2-benzisothiazol-oxadia-zol-3-yl)piperazine] methanesulfonate and cis-norbornane-exo-2,3-dicarboxylic amide by condensation reaction. The target compound, lurasidone hydrochloride, was obtained by salification. Results whowed that the total yield of three steps was 42%，and the structure of final compoud was confirmed bythe spectrum. The process was simple and easy for industrial production.

lurasidone hydrochloride; synthetic process; atypical antipsychotics

李玉龍(1984-)，男，實驗師，藥學(xué)專業(yè)，研究方向為藥物學(xué)。

潘勤鶴(1980-)，男，教授，無機化學(xué)專業(yè)，研究方向為無機合成化學(xué)與功能配位化學(xué)。

R914.5

A

1001-9677(2016)020-0061-03