醫(yī)藥中間體2,5二羥基苯甲酸的合成及表征

周石洋, 陳 玲, 楊善彬

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院, 重慶 401331; 2. 重慶市墊江第二中學(xué), 重慶 408318)

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周石洋1, 陳 玲2, 楊善彬1

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院, 重慶 401331; 2. 重慶市墊江第二中學(xué), 重慶 408318)

以對苯二酚為原料,經(jīng)甲基化、氧化二步反應(yīng)合成得到了目標(biāo)產(chǎn)物2,5-二羥基苯甲酸,并采用高效液相色譜(HPCL)、紅外光譜(IR)、氫核磁共振譜(1H NMR)和碳核磁共振譜(13C NMR)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.探討了甲基化反應(yīng)時催化劑AlCl3的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對2-甲基-1,4-苯二酚產(chǎn)率的影響,以及氧化反應(yīng)中催化劑TBAB的用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對2,5-二羥基苯甲酸產(chǎn)率的影響.在最佳合成條件下,2,5-二羥基苯甲酸的產(chǎn)率可達(dá)90.3%.實驗證明,該合成方法提高了產(chǎn)率,具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景.

對苯二酚; 甲基化; 氧化; 2,5-二羥基苯甲酸

2,5-二羥基苯甲酸別名5-羥基水楊酸,俗稱DBH,是一種多羥基羧酸,它是水楊酸經(jīng)腎代謝之后的次要產(chǎn)物[1-3].2,5-二羥基苯甲酸為白色針狀結(jié)晶,溶于熱水、乙醇和乙醚,難溶于氯仿、苯和二硫化碳.在150 ℃以上長時間加熱則分解為二氧化碳和氫醌,在空氣中不穩(wěn)定,遇三氯化鐵呈藍(lán)色.2,5-二羥基苯甲酸屬氫醌類化合物,容易發(fā)生氧化反應(yīng)[4-6],在制藥工業(yè)上常用作抗氧化賦形劑[7].2,5-二羥基苯甲酸同時也是一種解熱鎮(zhèn)痛藥,也是一種重要的醫(yī)藥中間體[8-9].2,5-二羥基苯甲酸還是基體輔助激光解吸電離質(zhì)譜中常用的基體,其應(yīng)用很廣泛[10-12].目前有關(guān)合成2,5-二羥基苯甲酸的報道很少,曾有文獻(xiàn)報道采用苯甲酸為原料通過氯化、水解等步驟合成產(chǎn)物,但用該方法合成出來的產(chǎn)物有五種,產(chǎn)物難分離,導(dǎo)致最終產(chǎn)率僅為5%,難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).在工業(yè)上常用氫醌的科爾貝-施密特反應(yīng)制備2,5-二羥基苯甲酸,但該方法合成的產(chǎn)率低,純度不高,難以滿足工業(yè)生產(chǎn)要求[13],因此尋求一種新的合成方法極其重要.

本文以對苯二酚為原料,經(jīng)甲基化和氧化兩步反應(yīng),合成2,5-二羥基苯甲酸.其合成的反應(yīng)步驟簡單,產(chǎn)率高達(dá)90.3%,純度達(dá)99.6%,能滿足市場需求,適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)[14-17].目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線如下:

1 實驗部分

1.1 儀器、試劑與方法

MPA100熔點分析儀(北京金先鋒光電科技有限公司);YL9300高效液相色譜儀(托摩根生物科技有限公司);YL2000 FTIR紅外光譜儀(托摩根生物科技有限公司);300 MHz核磁共振儀(牛津儀器).

對苯二酚、無水氯化鋁、二甲苯、碳酸二甲酯、高錳酸鉀、四丁基溴化銨、濃鹽酸等,試劑均為分析純.

采用高效液相色譜(HPCL)、紅外光譜(IR)、氫核磁共振譜(1H NMR)和碳核磁共振譜(13C NMR)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征.

2 結(jié)果與討論

2.1 甲基化反應(yīng)條件優(yōu)化

筆者以對苯二酚和碳酸二甲酯作為反應(yīng)底物,建立反應(yīng)模型,對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化.該反應(yīng)過程中,以無水AlCl3作為催化劑,二甲苯作為反應(yīng)溶劑,考察了催化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對甲基化反應(yīng)的影響,平行實驗三次(產(chǎn)率為平均值),結(jié)果見表1所示.由表中可以看出,催化劑的用量對反應(yīng)影響比較大,在沒有使用催化劑的情況下其產(chǎn)率僅為10%(見表1,13#),使用了催化劑的產(chǎn)率都比較高.表中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間都對反應(yīng)有一定的影響,在催化劑用量相同情況下,適當(dāng)提高溫度和延長時間,其產(chǎn)率都有所提高(見表1,1#～3#,5#～7#,9#～11#).在表中可以看到,最適反應(yīng)條件是催化劑用量為130%,反應(yīng)溫度130 ℃,反應(yīng)時間4 h時,其產(chǎn)率高達(dá)96.8%(見表1,7#).

表1 甲基化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

在用高錳酸鉀氧化甲基合成羧酸的過程,同樣也優(yōu)化了反應(yīng)條件,以TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑,水作為反應(yīng)溶劑,同樣考察了催化劑TBAB的用量,反應(yīng)溫度,反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響,平行實驗三次(產(chǎn)率為平均值),結(jié)果見表2.通過系統(tǒng)的考察,得出了最佳氧化條件是:催化劑用量為5%,反應(yīng)溫度100 ℃,反應(yīng)時間4 h.在最佳條件下,氧化反應(yīng)的產(chǎn)率高達(dá)93.3%(見表2,7#).

表2 氧化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.3 紅外光譜圖

圖1 2甲基1,4苯二酚的紅外光譜

圖2 2,5二羥基苯甲酸的紅外光譜

3 結(jié) 論

以對苯二酚為原料,經(jīng)甲基化、氧化二步反應(yīng)合成得到了目標(biāo)產(chǎn)物2,5-二羥基苯甲酸.甲基化反應(yīng)的最佳條件為:催化劑AlCl3用量為底物用量的130%、反應(yīng)溫度為130 ℃、反應(yīng)時間為4 h.氧化反應(yīng)的最佳條件為:催化劑TBAB用量為底物用量5%、反應(yīng)溫度為100 ℃、反應(yīng)時間為4 h.在最佳條件下,2,5-二羥基苯甲酸的產(chǎn)率可達(dá)90.3%.

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【責(zé)任編輯: 胡天慧】

Synthesis and Characterization of Pharmaceutical Intermediates 2,5-Dihydroxybenzoic Acid

ZhouShiyang1,ChenLing2,YangShanbin1

(1. College of Chemistry,Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2. The Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

With hydroquinone as raw material, through methylation, oxidation reactions, the target compound ethyl 2,5-dihydroxybenzoic acid was synthesized and characterized by IR,1H NMR and13C NMR. Through a series of experiments, in the methylation reaction, the influence of dosage of catalyst AlCl3and reaction temperature and reaction time on the yield of 2-methylbenzene-1,4-diol are studied, as well as the influence of dosage of catalyst TBAB, reaction temperature and reaction time on the yield of 2,5-dihydroxybenzoic acid in the oxidation reaction. Under the optimal conditions, the yield of 2,5-dihydroxybenzoic acid was 90.3%. The experiments show that the presented method could enhance productivity, which has good prospect for the industrial application.

hydroquinone; methylation; oxidation; 2,5-dihydroxybenzoic acid

2016-05-23

活性物質(zhì)生物技術(shù)教育部工程研究中心開放基金項目(No.20150408);重慶師范大學(xué)博士啟動項目(No.12XLB006).

周石洋(1986-),男,湖南懷化人,重慶師范大學(xué)實驗師.

2095-5456(2016)05-0361-05

O 625.54

A