子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)預(yù)測促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥效果的價值探討

范淑靜 李愛明 謝彩霞

【摘要】目的：探討子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)預(yù)測促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果。方法：選擇2011年1月至2013年6月我院收治的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕者232例（觀察組112例、對照組120例），所有患者均實(shí)施腹腔鏡手術(shù)治療，對照組于術(shù)后月經(jīng)來潮前5d采用GnRH-a行肌肉注射，觀察組則結(jié)合EFI對使用GnRH-a治療效果進(jìn)行評估，調(diào)整GnRH-a治療持續(xù)時間、劑量及是否聯(lián)合雌孕激素治療等，比較兩組治療后6個月時生殖相關(guān)激素水平、治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)、不同EFI評分累積妊娠率及妊娠方式。結(jié)果：治療后，觀察組E2和PRL水平均基本處于正常，且顯著低于對照組（P<0.05），骨密度水平高于對照組（P<0.05），觀察組發(fā)生潮熱、生殖道干澀、閉經(jīng)及骨質(zhì)疏松的比例顯著低于對照組（P<0.05），觀察組0～4分、5～7分及8～10分各EFI評分累積妊娠率均顯著高于對照組（P<0.05），觀察組自然妊娠比例顯著高于對照組（P<0.05），使用促排卵治療后妊娠比例及人工受精妊娠比例均顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：在使用GnRHa治療時，對于EFI評分超過7分者，可在嚴(yán)格監(jiān)測體內(nèi)激素水平的同時繼續(xù)GnRHa治療；而針對EFI評分低于4分者，建議停止GnRHa治療，早期人工輔助生殖措施。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)；促性腺激素釋放激素激動劑；子宮內(nèi)膜異位癥

【Abstract】Objectives： To investigate the effect of endometriosis fertility index forecast gonadotropin-releasing with hormone agonist. Methods： 232 patients with merger endometriosis infertility from January 2011 to June 2013 in our hospital were choosed， and divided into the observation group （n=112） and the control group （n=120）. All patients received laparoscopic surgery. The control group was given GnRH-a by intramuscular injection five days before menstruation， while the observation group received GnRH-a in combination with EFI， to evaluate the effect of GnR H-a. The duration， dosage and whether to combine estrogen and progesterone therapy was adjusted， to assess the reproductive hormone level 6 months after treatment， adverse reactions occurred， cumulative pregnancy rate and and pregnancy rates of different EFI modes. Results： After treatment， E2 and PRL level in the observation group were basically normal， significantly lower than control group （P<0.05）； BMD in the observation group was higher than control group （P<0.05）； the incidence of hot flashes， genital dryness， amenorrhea and osteoporosis in the observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. The cumulative pregnancy rate of those with EFI ratings of 0 to 4 points， 5 to 7 minutes and 8 to 10 in observation group were higher than control group （P<0.05）； the proportion of natural pregnancy in the observation group was higher than control group（P<0.05）； after treatment for pregnancy using of ovulation and artificial insemination pregnancy proportion in the observation group was significantly lower than control group （P<0.05）. Conclusion： For those with EFI score more than 7 points， GnRHa treatment can be continued with strict monitoring of hormone levels， while for those whose EFI score less than four points， GnRHa treatment should be stopped for early artificial assisted reproductive measures.

【Key words】Endometriosis fertility index； Gonadotropin-releasing hormone agonist； Endometriosis

【中圖分類號】R711.11【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs） 好發(fā)于育齡期婦女，其發(fā)病與環(huán)境因素、遺傳因素及性生活習(xí)慣等有關(guān)，隨著國人性觀念的開放，其發(fā)病率逐年上升。大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，人群中本病發(fā)病率在10%～15%之間，已經(jīng)成為導(dǎo)致不孕發(fā)生的主要原因之一[1]。本病治療方法多樣，其中手術(shù)治療是基礎(chǔ)，同時配合藥物治療一般能有效緩解患者病情，改善生育功能[2]。針對微小病灶不愿意接受手術(shù)治療者，使用促性腺激素釋放激素，能有效去除微小內(nèi)膜異位病灶，減少疾病復(fù)發(fā)，改善盆腔及宮腔內(nèi)環(huán)境，提高妊娠率。但亦有研究稱，使用促性腺激素釋放激素并不增加子宮內(nèi)膜異位癥患者妊娠率，反而推遲妊娠發(fā)生時間[3]。

子宮內(nèi)膜異位癥患者，隨著病程的延長，患者年齡隨之增大，病情加重、卵巢儲備功能下降，且不孕病程持續(xù)時間延長，心理壓力增加，進(jìn)一步導(dǎo)致妊娠率的下降[4]。部分患者在多方求醫(yī)后，仍無法順利妊娠，為實(shí)現(xiàn)順利妊娠夢想，部分患者選擇使用促性腺激素釋放激素治療，但長時間使用促性腺激素釋放激素引起雌激素水平的降低、骨質(zhì)的流失甚至病情的復(fù)發(fā)不容忽視[5]。子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)（EFI）預(yù)測子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕者妊娠率，具有簡單易行、評分客觀準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者生育能力的評估。本研究為更好的預(yù)測使用促性腺激素釋放激素（GnRHa）治療效果，采用子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)預(yù)測其治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2011年1月至2013年6月我院收治的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕者232例，所有患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、規(guī)律性生活后懷孕情況、輔助生化檢查及影像學(xué)檢查等確診，排除既往腹盆腔手術(shù)史者、凝血功能障礙者、近3個月內(nèi)使用性激素治療者、合并精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者、合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者。分為兩組，其中觀察組112例：女方25～38歲，平均（29.3±1.3）歲，男方23～45歲，平均（30.1±2.7）歲；不孕時間1～8年，平均（2.5±0.4）年；HCG日子宮內(nèi)膜厚度8.1～12.5mm，平均（10.3±1.1）mm；成熟卵泡數(shù)目1～4個，平均（2.5±0.3）個；男方精子密度（35.5～76.9）×106/L，平均46.7×106/L。對照組120例：女方24～38歲，平均（29.5±1.4）歲；男方24～45歲，平均（30.2±2.8）歲；不孕時間1～8年，平均（2.5±0.5）年；HCG日子宮內(nèi)膜厚度8.2～12.5mm，平均（10.4±1.2）mm；成熟卵泡數(shù)目1～4個，平均（2.5±0.4）個；男方精子密度（35.9～76.8）×106/L，平均46.8×106/L。兩組女方年齡、男方年齡、不孕時間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目及男方精子密度等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2治療方法

所有患者均在全身麻醉下實(shí)施腹腔鏡行保守性手術(shù)，進(jìn)腹后探查盆腔，依次檢查子宮直腸窩、雙側(cè)輸卵管、卵巢、腹膜表面等，首先鈍、銳性分離盆腔粘連，卵巢囊腫較大可穿刺吸盡囊內(nèi)容物，然后剪開卵巢皮質(zhì)，將囊壁自卵巢皮質(zhì)處剝離，置入取物袋取出送病理檢查，對肉眼所見腹膜內(nèi)異位病灶實(shí)施電凝減滅術(shù)切除治療。對照組患者于月經(jīng)來潮前5d采用GnRH-a肌肉注射，每次3.75mg，每4周1次，連續(xù)治療24周；觀察組在使用GnRH-a治療的基礎(chǔ)上結(jié)合EFI對治療效果進(jìn)行評估，根據(jù)EFI結(jié)果，及時調(diào)整GnRH-a治療時間、劑量。

1.3觀察指標(biāo)

所有患者入組后均簽署知情同意書，并申報醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，對所有患者實(shí)施門診或電話隨訪兩年，比較兩組治療后6個月時生殖相關(guān)激素水平、治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)、不同EFI評分累積妊娠率及妊娠方式。

1.4檢測方法

血清雌二醇（estradiol，E2）、孕激素（progestational hormone，PRL）檢測采用ELISA試驗(yàn)，試劑盒由上海通蔚試劑有限公司提供，骨密度（BMD）測定采用X光SGY-Ⅱ型骨密度儀（天津開發(fā)區(qū)圣鴻醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，批號2014111205）進(jìn)行；治療過程中不良反應(yīng)主要包括：全身潮熱、生殖道干澀、閉經(jīng)及骨質(zhì)疏松；妊娠方式包括：自然妊娠、促排卵后妊娠及人工受精三種方式。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0進(jìn)行，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較使用t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療后生殖相關(guān)激素水平比較

治療后，觀察組E2和PRL水平均基本處于正常，且顯著低于對照組（P<0.05），骨密度水平高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療不良反應(yīng)比較

治療過程中，觀察組發(fā)生潮熱、生殖道干澀、閉經(jīng)及骨質(zhì)疏松的比例顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3兩組不同EFI評分累積妊娠率比較

觀察組0～4分、5～7分及8～10分各EFI評分累積妊娠率均顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4兩組妊娠方式比較

觀察組自然妊娠比例顯著高于對照組（P<0.05），使用促排卵治療后妊娠比例及人工受精妊娠比例均低于對照組（P<0.05）。見表4。

3討論

子宮內(nèi)膜異位癥屬于激素依賴性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，臨床行雙側(cè)卵巢切除后可達(dá)到根治目的，但本病好發(fā)于育齡期婦女，絕大多數(shù)無法接受卵巢切除治療，而常規(guī)手術(shù)僅對肉眼可見病灶進(jìn)行清除，很難達(dá)到根治效果，故術(shù)后復(fù)發(fā)率高[6]。促性腺激素釋放激素（GnRHa）是目前治療子宮內(nèi)膜異位癥較為常用的藥物之一，主要通過抑制卵巢內(nèi)分泌功能，減少雌激素產(chǎn)生，形成暫時性絕經(jīng)以達(dá)到促使病灶退化甚至消失的目的[7]。但隨著使用GnRHa治療周期的延長，將導(dǎo)致患者體內(nèi)GnRH受體大量消耗，引起機(jī)體低雌激素狀態(tài)，引起潮熱盜汗、外陰陰道干澀甚至閉經(jīng)和更年期的骨質(zhì)疏松等癥狀，而影響該藥物治療的推廣[8]。

以往研究[9]證實(shí)，單純應(yīng)用GnRHa治療子宮內(nèi)膜異位癥24周后，將導(dǎo)致患者骨密度顯著下降，即便立即停藥，其骨密度降低仍將持續(xù)半年以上，且隨訪1年發(fā)現(xiàn)，其骨密度水平仍無法恢復(fù)至治療前水平。正常女性體內(nèi)E2一般在50～300pg/mL之間，長期使用GnRHa治療，同樣會導(dǎo)致體內(nèi)E2水平的顯著降低，故臨床推薦針對子宮內(nèi)膜異位藥物治療者，將E2水平控制在110～220pmol/L較為適宜[10]。故臨床上多數(shù)推薦在使用GnRHa持續(xù)治療3個月后聯(lián)合口服雌激素、孕激素等，以提高體內(nèi)性激素水平，減少低雌激素狀態(tài)引起的不良反應(yīng)[11]。EFI 評分可客觀的統(tǒng)計(jì)與評估女性輸卵管傘端、輸卵管及卵巢等生殖系統(tǒng)的功能狀態(tài)。鑒于長期使用GnRHa治療后可能導(dǎo)致的并發(fā)癥或不良反應(yīng)。本研究使用EFI對治療效果進(jìn)行預(yù)測后發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組E2和PRL水平均基本處于正常，且顯著低于對照組，骨密度水平高于對照組。提示使用EFI對治療效果進(jìn)行預(yù)測，能更好的確保體內(nèi)性激素水平，可能與有效的預(yù)測治療效果進(jìn)而針對GnRHa治療周期進(jìn)行調(diào)節(jié)、適當(dāng)停止用藥或降低用藥劑量有關(guān)[12]。同時針對治療不良反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，治療過程中觀察組發(fā)生潮熱、生殖道干澀、閉經(jīng)及骨質(zhì)疏松的比例顯著低于對照組，可能與使用EFI預(yù)測、最大程度減少低雌激素狀態(tài)各種癥狀及骨質(zhì)的流失有關(guān)[13]。對于EFI評分較高者，不建議長時間使用GnRHa治療[14]，而針對EFI評分在0～4分之間者，則建議長期足量使用促性腺激素釋放激素治療，同時建議加強(qiáng)對體內(nèi)激素水平變化情況的監(jiān)測[15]。針對不同EFI評分研究發(fā)現(xiàn)，觀察組各EFI評分累積妊娠率均顯著高于對照組。在使用GnRHa治療同時，結(jié)合EFI評分，可顯著提高各分值短妊娠率。針對妊娠方式而言，觀察組自然妊娠比例顯著高于對照組。進(jìn)一步證實(shí)結(jié)合EFI評分對進(jìn)行GnRHa治療的效果進(jìn)行評估，能更好的促進(jìn)自然妊娠率，提高治療效果。

綜上所述，在使用GnRHa治療時，對于EFI評分超過7分者，可在嚴(yán)格監(jiān)測體內(nèi)激素水平同時，繼續(xù)GnRHa治療，而針對EFI評分低于4分者，建議停止GnRHa治療，早期人工輔助生殖措施。

參考文獻(xiàn)

[1]張玲玲，應(yīng)小燕.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的比較研究.中國微創(chuàng)外科雜志，2015，15（4）：305-308.

[2]連秀囡，董偉君.子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后妊娠情況及影響因素分析.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015，24（9）：403-406.

[3]陳芳，馬彩玲.促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2011，19（4）：127-128.

[4]Boujenah J， Bonneau C， Hugues JN， et al. External validation of the Endometriosis Fertility Index in a French population.Fertil Steril，2015，104（1）：119-123.

[5]Garavaglia E， Pagliardini L， Tandoi I，et al.External validation of the endometriosis fertility index （EFI） for predicting spontaneous pregnancy after surgery： further considerations on its validity.Gynecol Obstet Invest，2015，79（2）：113-118.

[6]成開花，張立新.促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內(nèi)膜異位癥對性激素及骨密度的影響及處理方法.山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，50（3）：83-86.

[7]方庭楓，李瑞岐，黃麗麗，等.子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)與r-AFS分期在IVF中的預(yù)測價值.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2013，34（2）：250-255.

[8]Surrey ES.Endometriosis and assisted reproductive technologies： maximizing outcomes.Semin Reprod Med，2013，31（2）：154-163.

[9]Yamaguti EM， Brito MB， Ferriani RA，et al.Comparison of the hemostatic effects of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and leuprolide acetate in women with endometriosis：a randomized clinical trial.Thromb Res，2014，134（6）：1193-1197.

[10]彭艷，姚吉龍，劉剴.促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合曼月樂治療保守性手術(shù)后中重度子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析.生殖與避孕，2013，33（7）：491-495.

[11]王冬梅，曲緒琴，王惠，等.子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者術(shù)后生育能力的評估.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2014，23（3）：208-210.

[12]蘇寧，曾艷華，王維.子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)對人工授精治療EMs相關(guān)性不孕的預(yù)測價值.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2014，41（5）：518-520.

[13]Rodriguez-Purata J， Coroleu B， Tur R，et al.Endometriosis and IVF： are agonists really better？ Analysis of 1180 cycles with the propensity score matching.Gynecol Endocrinol，2013，29（9）：859-862.

[14]趙文龍，張信美.促性腺激素釋放激素激動劑治療腹腔鏡下保守手術(shù)后中重度子宮內(nèi)膜異位癥效果觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（13）：68-70.

[15]Park JH， Jee BC， Kim SH.Factors influencing serum progesterone level on triggering day in stimulated in vitro fertilization cycles.Clin Exp Reprod Med，2015，42（2）：67-71.

（收稿日期：2015-10-09）