IGF-1促進肌腱愈合研究進展

史曉偉,張新定,龍碧波,周學蘭,石碩,何茹

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IGF-1促進肌腱愈合研究進展

史曉偉1,2,張新定1,龍碧波1,周學蘭1,石碩1,何茹1

從離體肌腱細胞培養(yǎng)、肌腱組織工程、在體動物實驗等角度探索IGF-1促進肌腱愈合的作用，指出IGF-1應用于肌腱研究的方向，這對未來肌腱愈合機制的探索起到重要的推動作用。

IGF-1；肌腱；愈合

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是生長因子家族里的重要一員，它在人體中分布廣泛，對細胞增殖、機體生長發(fā)育等起著重要的調控作用。近年來在研究中發(fā)現(xiàn)IGF-1同樣在肌腱修復和愈合中扮演著重要的角色，并受到越來越多的關注，本文對IGF-1促進肌腱愈合進行綜述。

1　IGF-1在肌腱愈合中的表達

損傷肌腱在愈合過程中，IGF-1的表達多以升高為主。Ahmed研究了糖尿病Goto-Kakizaki鼠的跟腱，將其右側跟腱切斷，左側不做處理，在傷后2周時，右側跟腱中IGF-1的表達顯著高于左側對照組跟腱[1]。Chen切斷雞的屈趾肌腱后并進行手術修復，在術后進行為期3周的觀察，發(fā)現(xiàn)肌腱愈合早期IGF-1的表達顯著升高[2]。Berglund將新西蘭兔的屈肌腱切斷后觀察3、6、21、42天的愈合狀況，IGF-1表達在兔屈肌腱中表現(xiàn)出晚點增高的現(xiàn)象，即修復期內緩慢增高，直到第21天才達到峰值，且呈現(xiàn)出明顯的差異性[3]。陳亮對21只大鼠切斷單側跟腱后立即以絲線修復，術后第1、3、5、7、14、21和28天分別進行觀察，發(fā)現(xiàn)在損傷修復過程中，術后第1天跟腱內IGF-1即開始高表達，但在第7天時顯著降低[4]。在以上報道中，肌腱愈合時IGF-1的表達均升高，但是升高起始的時間節(jié)點并不一致，這可能與實驗動物物種、實驗方法和肌腱所處部位不同有關。IGF-1在肌腱愈合過程中均呈現(xiàn)出明顯升高的特征，這表明IGF-1在肌腱愈合中起著極其重要的作用，是一個不能忽視的生長因子。

2　IGF-1在肌腱愈合中的作用

為了探究IGF-1在肌腱愈合中的作用，目前人們常使用離體肌腱細胞培養(yǎng)、肌腱組織工程和在體動物實驗等方法來進行研究。

2.1IGF-1對體外培養(yǎng)肌腱細胞的作用

早在2003年，程昌志[5]就進行了IGF-1轉染對離體培養(yǎng)肌腱細胞分裂增殖作用的研究，發(fā)現(xiàn)IGF-1 mRNA 和活性蛋白在轉染細胞內正確表達，轉染組的每分鐘閃爍值(CPM)和I型膠原熒光強度均顯著高于對照組，證實IGF-1基因轉染能夠促進腱細胞的分裂增殖及I型膠原的分泌，由于腱細胞的分裂增殖和I型膠原的分泌對肌腱愈合過程有著重要的影響，提示IGF-1可能對肌腱愈合產(chǎn)生積極的作用。

近些年來，由于干細胞等再生醫(yī)學逐漸成為研究熱點，有關IGF-1對離體肌腱細胞的研究多涉及IGF-1促使干細胞向腱細胞分化等具體研究方向。Holladay[6]指出在肌腱干細胞中補充IGF-1可維持肌腱干細胞多向分化潛能達28天，對其增殖和表型維持起到積極的促進作用。除了肌腱干細胞，IGF-1對間充質干細胞也有促進作用，Schneider[7]證實了IGF-1和TGF-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)聯(lián)合使用可以誘導間充質干細胞分化為腱細胞。間充質干細胞在再生醫(yī)學中有很大潛力，可能會是肌腱愈合和再生的一種重要方法。

2.2IGF-1在肌腱組織工程中的作用

IGF-1不僅在肌腱干細胞和間充質干細胞中起重要作用，而且在肌腱組織工程中也扮演了重要角色。組織工程通過生物材料設計適用于人體相似的機體器官或組織，為再生醫(yī)學所用，在此過程中常常需要生物分子諸如一些生長因子來誘導所要分化細胞的活性[8]，而IGF-1恰恰是類似的生長因子之一。膠原——糖胺聚糖支架在肌腱組織工程研究中有較多報道，利用IGF-1處理可以調節(jié)該支架肌腱細胞的活力、生存力和代謝活性，為完成組織工程整個過程起到“畫龍點睛”的作用。目前研究經(jīng)常使用IGF-1和其他一些生長因子共同處理，如PDGF-BB(platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB)、bFGF(basic fibroblast growth factor, bFGF)、GDF-5(growth differentiation factor-5, GDF-5)等，以增加組織工程肌腱“活性”的實際效果[9-11]?，F(xiàn)階段肌腱組織工程是再生醫(yī)學界普遍的研究熱點，仍在不斷發(fā)展之中，不僅給人們對肌腱愈合在方法學上提供了新的思路，而且在傳統(tǒng)肌腱愈合的基礎之上提出了新的挑戰(zhàn)和進行了不斷的開拓創(chuàng)新。

2.3IGF-1在在體肌腱愈合中的作用

雖然上述離體研究有了一定的進展，給人們開拓了一種新的思路，但是離體研究與在體研究在本質上還是有較大的區(qū)別。此外，離體實驗雖然能夠得到腱細胞活性升高等一些令人滿意的結果，但是由細胞構成的組織再到組織構成的器官是否還會擁有相應的功能，這才是能否真正替代之前損傷組織或器官的關鍵所在，成為較為可靠的替代物。從某種意義上來看，離體到在體的研究還有很長的路要走，因此，在體研究就顯得格外重要。

除了倫理道德等因素外，肌腱修復和愈合機制的研究較難在人體開展，因而主要在實驗動物體內完成。目前常通過外源性添加IGF-1探討其對肌腱愈合的作用。Tang利用超聲靶向微泡破壞技術(ultrasound-targeted microbubble destruction , UTMD)將IGF-1 cDNA轉染至大鼠受傷的跟腱，結果發(fā)現(xiàn)實驗組大鼠的跟腱粘連評分最低、肉芽組織和炎性細胞浸潤程度最輕，IGF-1表達在轉染后2至8周最高，組織再生能力增強，并從生物力學角度分析了IGF-1轉染能提高大鼠跟腱的最大載荷、剛度和強度，表明IGF-1對愈合跟腱的功能起到積極的促進作用[12]。Zumstein[13]在總結了白細胞和富血小板纖維蛋白釋放多種生長因子的基礎之上，研究發(fā)現(xiàn)白細胞和富血小板纖維蛋白處理肩袖損傷后，其儲存并提供的局部特異性愈合生長因子(主要為IGF-1)至少維持28天，因而指出白細胞和富血小板纖維蛋白對肩袖損傷的治療有較好的輔助作用，同時也間接說明IGF-1可能參與肩袖損傷中肌腱的修復和愈合。除了補充IGF-1對損傷肌腱的愈合作用之外，還可以探討其他方法(如運動)對肌腱IGF-1表達的影響。Keller[14]對大鼠實施每天20分鐘，一周5次，共5周的高、低強度全身振動訓練后，發(fā)現(xiàn)高強度全身振動訓練可使大鼠髕腱膠原顯著增加、IGF-1表達趨勢性上調，表明高強度全身振動訓練對髕腱起潛在的合成作用，能有效的預防髕腱損傷。雖然Keller的研究并未從損傷髕腱愈合的角度出發(fā)，但他的研究結果可能揭示出IGF-1表達的上調與髕腱的潛在合成作用增加有關，這不僅為繼續(xù)探索IGF-1促進肌腱愈合的作用機制提供了基礎，而且也對人們從肌腱損傷的愈合到肌腱損傷的預防指出了思路和方向上的轉變。

3　小結與展望

本文重點從離體肌腱細胞培養(yǎng)、肌腱組織工程、在體動物實驗等角度闡述了IGF-1促進肌腱愈合的作用。肌腱損傷的愈合一直是運動醫(yī)學領域中的難點和熱點，未來應在離體研究的基礎之上，繼續(xù)探討在體肌腱愈合的可行性以豐富肌腱損傷治療方法的研究，同時繼續(xù)探索肌腱愈合機制以闡明肌腱愈合的整個過程及其關鍵因素。

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Reaserch Progress on Tendon Healing by IGF-1

Shi Xiaowei1,2, Zhang Xinding1, Long Bibo1, Zhou Xuelan1, Shi Shuo1, He Ru1

The role of IGF-1 in promoting tendon healing is explored from the aspects of the culture of the isolated tendon cells, the tissue engineering of tendon, and the animal experiment in vivo. It is pointed that IGF-1 is applied in the direction of tendon study, which plays an important role in promoting tendon healing in the future.

IGF-1; tendon; healing

海南省自然科學基金資助項目：艾灸處理對末端病大鼠跟腱作用機制的研究(項目編號：20158361)

史曉偉(1984-)，男，陜西寶雞人，實驗師，在讀博士研究生，研究方向：運動醫(yī)學研究。

1.海南師范大學體育學院，海南 ?？?71158

School of Physical Education, Hainan Normal University，Haikou 571158, Hainan, China.

G804

A

1005-0256(2016)010-0017-2

10.19379/j.cnki.issn.1005-0256.2016.010.009

2.上海體育學院運動科學學院，上海200438