基于文獻(xiàn)的丹紅注射液所致藥物不良反應(yīng)分析

伏計(jì)能 付世龍

摘要：目的 探討丹紅注射液所致藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）中2004年1月-2015年12月丹紅注射液所致ADR相關(guān)研究文獻(xiàn)，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料，并進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析。結(jié)果 共納入丹紅注射液所致ADR患者116例，分析表明ADR與性別無相關(guān)性，多發(fā)于50歲以上、用藥30 min以內(nèi)。ADR累及多器官、多系統(tǒng)，以皮膚組織、全身性、呼吸系統(tǒng)損害常見，相應(yīng)臨床癥狀以瘙癢、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、氣短、氣促為主，但需警惕過敏性休克。結(jié)論 丹紅注射液所致ADR應(yīng)引起臨床重視，規(guī)范用藥，提高安全性。

關(guān)鍵詞：丹紅注射液；藥物不良反應(yīng)；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.010

中圖分類號(hào)：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2016）11-0039-03

Abstract： Objective To discuss the occurrence of adverse drug reactions （ADR） induced by Danhong Injection； To provide references for rational clinical medication. Methods Literature related to ADR induced by Danhong Injection was retrieved from CNKI， Wanfang database and CBM database during Jan. 2004 to Dec. 2015. Literature was selected based on inclusion and exclusion criteria. Data were collected and analyzed by metrology. Results 116 cases of ADR induced by Danhong Injection were included. The analysis showed that there was no significant correlation between ADR and gender. Most of ADR cases occurred over the age of 50 and within 30 min after medication. Multiple organs and systems were involved in ADR. Damages in skin tissue， the whole body， and respiratory system were common. Relevant clinical symptoms were mainly itching， skin rash， fever， shiver and shortness of breath. However， anaphylactic shock was needed to be aware of. Conclusion The incidence of ADR induced by Danhong Injection requires great attention in order to standardize medication and improve safety.

Key words： Danhong Injection； adverse drug reactions； bibliometrics

丹紅注射液由丹參、紅花提取精制而成，具活血化瘀、通絡(luò)止痛功效，為2004年上市的中藥注射劑。丹紅注射液具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血小板和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，可明顯改善微循及組織供血，臨床主要用于心腦血管疾病、糖尿病周圍神經(jīng)病變。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和藥理作用研究的深入，有關(guān)丹紅注射液“超說明書用藥”的治療效果在一些臨床治療中被認(rèn)可[1]。但其所致藥物不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道也隨之逐漸增多，本研究通過分析相關(guān)文獻(xiàn)中丹紅注射液所致ADR發(fā)生情況，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

計(jì)算機(jī)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫（CNKI）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）。以“丹紅注射液、致、不良反應(yīng)”為檢索詞檢索2004年1月-2015年12月發(fā)表的中文期刊文獻(xiàn)。研究對(duì)象均明確診斷為ADR，一般資料包括性別、年齡、原患疾病、過敏史、溶媒使用方式、給藥劑量、聯(lián)合用藥、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR臨床表現(xiàn)與累及器官等信息。以上一般資料≥2項(xiàng)記錄不詳者予以剔除。重復(fù)報(bào)道、綜述予以剔除。采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定性數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)，定量數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 納入病例基本特征

經(jīng)篩選，共納入文獻(xiàn)107篇，涉及患者116例。平均年齡（55.24±16.23）歲，男54例、女62例。各年齡段性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。50歲以上為ADR的多發(fā)人群，見表1。老年患者常罹患多種疾病且合并使用多種藥物，器官機(jī)能衰退、藥物代謝能力降低且靶器官對(duì)某些藥物的敏感性增高，因此更易發(fā)生ADR。有明確過敏史者12例，涉及青霉素類5例、頭孢菌素類2例、紅霉素1例、磺胺類1例、注射用雙黃連2例、清開靈注射液1例。提示丹紅注射液所致ADR與患者過敏體質(zhì)存在相關(guān)性。

2.2 疾病分類

116例丹紅注射液ADR病例原患疾病主要涉及腦血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，其他疾病包括骨科、眼科、腎病及脈管炎等，見表2。

2.3 溶媒使用情況

丹紅注射液成分復(fù)雜，易受溶劑性質(zhì)、pH值和溫度等溶媒條件影響；配液不溶性微粒濃度越高越易致ADR發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液分別與5%、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后配液pH值均改變不大，但與0.9%氯化鈉注射液配伍后不溶性微粒的上升趨勢(shì)較明顯[2]。本研究結(jié)果表明，使用葡萄糖注射液做溶媒的ADR發(fā)生率略高于使用0.9%氯化鈉注射液，見表3。

2.4 給藥劑量與聯(lián)合用藥

大劑量用藥或致敏成分濃度增高可引起ADR。本研究結(jié)果表明，給藥40 mL發(fā)生ADR的比例明顯較高，見表4。有明確聯(lián)合用藥記載者24例，涉及硝苯地平片、鹽酸二甲雙胍片、格列吡嗪片、阿司匹林腸溶片、阿托伐他丁鈣片、腦蛋白水解物、吡拉西坦注射液、脈絡(luò)寧注射液、參麥注射液、黃芪注射液等。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

多數(shù)ADR發(fā)生在用藥30 min以內(nèi)，最短者在用藥2 min發(fā)生[3]。提示應(yīng)密切關(guān)注患者用藥30 min內(nèi)的情況，若出現(xiàn)與患者原患疾病不相關(guān)的癥狀，應(yīng)考慮是否為ADR所致，并立即適當(dāng)處理。也有部分病例ADR在用藥一段時(shí)間或靜滴結(jié)束后發(fā)生，建議患者用藥后留院觀察至少30 min。詳見表5。

2.6 累及系統(tǒng)及癥狀

丹紅注射液所致ADR可累及人體循環(huán)、呼吸、消化、神經(jīng)等多器官、多系統(tǒng)。以變態(tài)反應(yīng)居多，包括一般性過敏反應(yīng)（皮膚及附件損害）和需要警惕的嚴(yán)重過敏反應(yīng)如過敏性休克等，見表6。

3 討論

3.1 發(fā)生機(jī)制

丹紅注射液成分復(fù)雜，其所含少量花粉蛋白、丹參酮與酸性結(jié)晶體可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合而具抗原性，可致機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)而出現(xiàn)瘙癢、皮（藥）疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴(yán)重者可致過敏性休克[3-4]；與氣管、支氣管上皮細(xì)胞膜上的磷脂產(chǎn)生復(fù)合抗原[5]，則可致過敏性哮喘、喉頭水腫等。過敏原可致腸黏膜血管擴(kuò)張、血管通透性增加、腺體分泌增加[6]，從而出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)。中藥注射劑所含少量鞣質(zhì)也可能是主要致敏原之一[7]，鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大分子的復(fù)合物，引起單個(gè)系統(tǒng)單獨(dú)或多個(gè)系統(tǒng)同時(shí)發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過敏性休克。丹參有效成分中丹參素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化為鄰苯二羥基化合物，與鞣質(zhì)結(jié)構(gòu)相似[8]，對(duì)蛋白質(zhì)有不同程度的結(jié)合作用。

丹紅注射液具明顯的擴(kuò)張血管作用而致血壓下降，也可增加血管通透性進(jìn)而引起顱內(nèi)壓急劇增高而致頭痛、頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，還可繼發(fā)性出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)[9]。丹紅注射液為活血功能較強(qiáng)的藥物，具明顯抗血小板作用，可引起毛細(xì)血管擴(kuò)張。在部分血管彈性差、脆性大的患者可致紫癜、靜脈炎、血尿等出血性反應(yīng)[10]。

3.2 防治措施

3.2.1 注重個(gè)體差異 增強(qiáng)防范意識(shí)。應(yīng)重視不同患者個(gè)體生理、病理存在的差異，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，對(duì)既往有過敏史者需關(guān)注。也可做皮膚過敏試驗(yàn)，以便及時(shí)排除潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 規(guī)范用藥 強(qiáng)化用藥監(jiān)護(hù)。丹紅注射液隨著配液時(shí)間的延長(zhǎng)，不溶性微粒數(shù)逐漸增多[2]。不溶性微粒過多可引起過敏反應(yīng)、靜脈炎、肺水腫、肉芽腫、血栓、組織壞死等對(duì)人體造成傷害。臨床用藥宜制定個(gè)體化給藥劑量并做到臨用現(xiàn)配。心臟病患者滴速宜控制在30～40滴/min，其他患者不宜超過60滴/min[11]。長(zhǎng)期使用者，每療程間應(yīng)有一定時(shí)間間隔。避免聯(lián)合用藥，若必須聯(lián)合使用多種中藥注射劑者應(yīng)堅(jiān)持“間隔洗脫”。密切關(guān)注患者用藥過程內(nèi)體征變化以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。

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