運動在防治抑郁中的應(yīng)用及可能機制
——動物實驗研究進展

李博雅 周躍輝 史仍飛

上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

運動在防治抑郁中的應(yīng)用及可能機制
——動物實驗研究進展

李博雅 周躍輝 史仍飛

上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

抑郁癥是一種全球性的精神障礙疾病。近年來，大量人體實驗與動物實驗發(fā)現(xiàn)，運動作為一種非藥物手段，能夠有效預(yù)防及治療抑郁。然而，關(guān)于何種形式的運動能最有效改善抑郁癥狀，及其相應(yīng)的分子基礎(chǔ)尚不明確，并且運動防治抑郁的動物實驗中抑郁模型，運動類型、強度、時間、頻次等也不統(tǒng)一。本文綜合大量文獻發(fā)現(xiàn)運動能夠有效預(yù)防和治療抑郁，其可能通過調(diào)節(jié)紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，恢復(fù)HPA軸的正常功能，促進海馬細胞的增殖和神經(jīng)發(fā)生等途徑。

運動；防治；抑郁；模型；效果；機制

抑郁癥是一種常見的精神障礙性疾病，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點。據(jù)統(tǒng)計，全球平均每6位女性中就有1人患有重度抑郁癥，每10位男性中就有1人患有重度抑郁癥，到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，2030年成為全球首要健康問題[1]。目前臨床上治療抑郁癥的主要措施為三環(huán)類抗抑郁藥物療法。雖然藥物療法減輕了抑郁癥狀，但同時也給抑郁癥患者身體帶來了諸多不良影響，比如肝腎毒性和藥物依賴等問題，且治療效果個體差異性大[2]。因此，尋找綠色、安全、更有效的抑郁癥治療途徑已成為當務(wù)之急。

越來越多的證據(jù)表明，運動作為一種非藥物療法，不僅強身健體，改善個體的生理機能和心理狀況，且對高血壓、糖尿病和老年癡呆癥等慢性疾病也具有一定的防治效果[3]。大量人和動物研究均指出，運動可增強機體抵抗外來應(yīng)激的能力，預(yù)防抑郁的發(fā)生，明顯改善抑郁癥狀，起到治療抑郁的作用[4]。然而，關(guān)于何種形式的運動能最有效改善抑郁癥癥狀，及其相應(yīng)的分子基礎(chǔ)尚不明確。尤其動物實驗中，關(guān)于被動運動和主動運動方式的選擇，以及運動強度、持續(xù)時間和運動介入時間的制定等問題，均在一定程度上影響著運動抗抑郁的效果。

近些年國內(nèi)外關(guān)于運動防治抑郁效果的動物研究逐漸增加。動物實驗作為一種基礎(chǔ)研究，為臨床研究揭示了現(xiàn)象和本質(zhì)。因此，本文以近幾十年的運動干預(yù)抑郁的動物實驗研究為基礎(chǔ)，從運動干預(yù)抑郁研究的動物模型、運動干預(yù)抑郁的效果和可能機制等三個方面進行綜述，旨在為抑郁癥的預(yù)防和治療提供新的思路和方法，有助于使運動作為一種康復(fù)療法或者輔助療法應(yīng)用于當前的慢性疾病干預(yù)工作中。

1 運動干預(yù)抑郁研究的動物模型

動物抑郁實驗的順利開展，需要建立特定的抑郁模型。動物抑郁模型是指給予動物一定的刺激或應(yīng)激方式，以模擬人類抑郁癥表現(xiàn)的過程。目前，抑郁動物模型主要包括環(huán)境應(yīng)激模型、社會應(yīng)激模型、神經(jīng)生化模型、轉(zhuǎn)基因動物模型和其他動物模型等。其中，環(huán)境應(yīng)激模型是把動物放置在不可逃避的環(huán)境，導(dǎo)致其行為絕望的過程，主要包括獲得性無助模型和慢性溫和應(yīng)激模型，被廣泛應(yīng)用于抗抑郁藥物的篩選及其作用機制研究，以及抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機制研究。社會應(yīng)激模型主要指在個體幼年時期給予一定的孤養(yǎng)、早期應(yīng)激如母愛缺失等，導(dǎo)致其在后來的生活中對周圍壓力敏感，形成抑郁。當今社會節(jié)奏、壓力逐漸加大，青少年抑郁癥患者日益增多，該模型的應(yīng)用顯得十分重要，可作為研究抑郁癥的孤獨、社會交往減少及異常的模型。神經(jīng)生化模型（藥物誘導(dǎo)抑郁模型、卵巢摘除手術(shù)、嗅球摘除手術(shù)）和轉(zhuǎn)基因動物模型，以及其他模型（腦卒中后抑郁模型、懷孕動物模型）等相對較少被應(yīng)用[5-10]。其中，轉(zhuǎn)基因動物模型是一種較新的動物模型，它接近人類的許多抑郁發(fā)病特點，適于抑郁癥的病因研究，而神經(jīng)生化模型可用來進行藥物的篩選。

在運動干預(yù)抑郁的動物研究中，慢性不可預(yù)知溫和性應(yīng)激模型被應(yīng)用最多，該模型不僅高度模仿了人

類抑郁的核心癥狀即快感缺失以及其他精神障礙的主要癥狀，且持續(xù)時間長，有效性高，可用來探究病因及尋找治療方法，因此被廣泛應(yīng)用[11]。

然而，抑郁癥動物模型的病理生理機制各異，每種模型只能模擬抑郁癥某一或某些癥狀，比較運動干預(yù)不同抑郁模型效果的研究較少。前期研究表明，運動對不同動物抑郁模型的抑郁樣行為可能具有不同的干預(yù)作用。例如，對腦卒中后抑郁模型大鼠進行4周跑臺運動干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動增加了大鼠曠場測試中的水平活動與垂直活動次數(shù)，減少了抑郁樣行為[9]。而Liu等[12]研究指出，長期不可預(yù)知慢性溫和應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）和糖皮質(zhì)激素干預(yù)均可誘導(dǎo)大鼠抑郁樣行為，損傷大腦線粒體功能，降低線粒體融合蛋白和抗氧化酶的表達，同時伴隨腦源性營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的低表達，而應(yīng)激前期的跑臺運動維持了大腦線粒體的正常功能和新陳代謝，有效預(yù)防了CUMS誘導(dǎo)的抑郁樣行為，但對糖皮質(zhì)干預(yù)誘導(dǎo)的抑郁樣行為無顯著改善作用。這些結(jié)果提示，運動對不同動物抑郁模型的干預(yù)效果可能存在著差異性。

2 運動干預(yù)抑郁的效果

2.1 運動方式

動物運動方式主要包括轉(zhuǎn)輪、跑臺和游泳等。轉(zhuǎn)輪運動屬于主動運動方式，動物不需要訓(xùn)練直接參與，應(yīng)激反應(yīng)較?。挥斡竞团芘_運動可能會產(chǎn)生強大的應(yīng)激反應(yīng)，但其很好地反映了抑郁動物的運動狀態(tài)。因此這三種運動方式在抑郁癥的治療效果上可能存在著差異。研究者分別使用主動轉(zhuǎn)輪、被動跑臺和游泳三種運動方式，對CUMS誘導(dǎo)的抑郁大鼠進行為期4周的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠在糖水測試及強迫游泳測試中表現(xiàn)出抑郁樣行為顯著減少，八臂迷宮測試中參考記憶錯誤及總記憶錯誤顯著減少，學(xué)習(xí)記憶得到明顯改善[13-15]。然而，Hodosyd等[16]的研究指出，大鼠游泳運動干預(yù)后，其在強迫游泳測試中的不動時間增加，提示游泳運動作為一種強烈的外源性應(yīng)激，可能增加了大鼠抑郁樣行為。

2.2 運動強度

有研究表明，大、中、小三種強度的運動均可減少實驗動物的抑郁樣行為。例如，長期慢性應(yīng)激（chronic unpredictable stress，CUS）誘導(dǎo)的抑郁小鼠經(jīng)過4周中等強度和大強度跑臺運動干預(yù)后，其在強迫游泳測試中的不動時間顯著減少，糖水偏好測試中的糖水消耗比例顯著增加，提示抑郁癥狀明顯改善；而且兩種強度的跑臺運動均改善了色氨酸缺乏誘導(dǎo)的小鼠短期記憶損傷，但對長期記憶損傷無顯著改善作用[17]。有研究[18]指出，小強度和中等強度跑臺運動均減少了CUS誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為，并作為輔助治療抑郁的手段，增加了抗抑郁藥物的療效。然而，關(guān)于大、中、小三種強度運動在抗抑郁中的效果差異性并不明確。王桂華等[19]對CUMS誘導(dǎo)的老年抑郁大鼠分別進行大、中、小三種不同強度的跑臺運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中等強度運動干預(yù)的大鼠抑郁癥狀減緩更加明顯，具體表現(xiàn)為大鼠在曠場實驗中垂直運動與水平運動次數(shù)顯著增加，強迫游泳測試中，大鼠的不動時間顯著減少。運動強度是運動的核心要素，強度不同，運動干預(yù)抑郁的效果可能會有所不同。關(guān)于何種運動強度改善抑郁的效果最佳，還需要進一步研究，尤其在不同的運動方式選擇上。

2.3 運動時間

運動治療抑郁的動物實驗中，運動時間沒有統(tǒng)一的標準。較短運動干預(yù)時間約10天[6]，較長約14周[20]，采用較多的運動時間為4周。例如，慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁大鼠進行4周轉(zhuǎn)輪運動，結(jié)果顯示運動不僅改善了大鼠的焦慮及抑郁癥狀，同樣提高了抑郁大鼠空間學(xué)習(xí)記憶[21，22]。有研究也指出，運動抗抑郁的作用受運動干預(yù)時間點的影響。如果僅在慢性應(yīng)激抑郁模型建立前進行游泳運動干預(yù)，大鼠糖水測試和礦場實驗中測試成績則較差，而當抑郁模型建立期間也伴隨游泳運動時，運動改善抑郁樣行為的效果則更佳[23]。運動時間作為運動的重要元素之一，其決定著運動效果及其持續(xù)時間。同時，以上研究也表明，在不同的抑郁時間點進行運動干預(yù)，也可能會出現(xiàn)不同的運動效果。

2.4 運動頻次

美國運動醫(yī)學(xué)會（ACSM）明確指出，每周3～5天、每天＞30min的有氧運動健身效果最明顯。在運動干預(yù)抑郁的動物實驗中，大多研究采用5～7天/周的運動頻次。目前尚缺乏不同運動頻次治療效果比較的研究。Lapmanee等[24]指出運動本身作為一種應(yīng)激可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素升高，而劇烈的運動則可能引發(fā)動物抑郁和焦慮行為，并造成骨骼及關(guān)節(jié)損傷，因此應(yīng)制定科學(xué)合理的運動頻次，防止運動負荷過大造成不必要的傷害。

3 運動防治抑郁的可能機制

目前，針對各種抑郁動物模型的機理研究還不夠深入。在運動與抑郁動物研究中，運動防治抑郁的機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面（圖1）：①運動可通過增加5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，以及神經(jīng)肽Y等肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進細胞增殖，改善抑郁癥狀[25，26]。②運動恢復(fù)了下丘腦－垂體－腎上腺軸正常功能，降低炎癥反應(yīng)和吲哚胺2，3雙加氧酶活性，提高大腦5-HT水平，減少抑郁樣行為[15]。③運動通過減少過氧化應(yīng)激標記物，增強內(nèi)源性抗氧化

防御系統(tǒng)功能，改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥狀[27]。④運動可明顯提高中樞和外周BDNF、胰島素樣生長因子1的表達水平，刺激神經(jīng)發(fā)生，提高腦細胞的生存能力[28]。⑤運動增加了血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表達，促進海馬血管生成以增加血管密度和神經(jīng)發(fā)生，促進空間學(xué)習(xí)記憶，改善抑郁癥狀[5]。⑥女性受雌激素水平的影響成為抑郁的高發(fā)人群，運動可上調(diào)雌激素水平，減少抑郁癥狀[29]。⑦脂聯(lián)素具有神經(jīng)保護功能，它可以通過血腦屏障進入大腦，提高細胞增殖水平，減少抑郁樣行為。脂聯(lián)素缺乏不會直接導(dǎo)致海馬神經(jīng)發(fā)生減少，但會抵消運動對神經(jīng)發(fā)生的促進作用[30]。因此，脂聯(lián)素也是運動防治抑郁的重要因子。

總而言之，由于不同抑郁動物模型的存在，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病機制也存在著差異性。然而，關(guān)于運動與不同抑郁動物模型的關(guān)系，及其神經(jīng)機制差異，尚待進一步實驗研究。

圖1 運動防治抑郁的可能機制

4 小結(jié)與展望

運動可有效預(yù)防和治療抑郁，但其效果可能受動物抑郁模型、運動方式、運動強度、運動時間和頻次影響。運動可能通過調(diào)節(jié)紊亂的神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平，恢復(fù)HPA軸的正常功能，促進海馬細胞增殖和神經(jīng)發(fā)生等途徑，有效預(yù)防和治療抑郁（圖1）。然而，人的抑郁發(fā)病原因較動物更為復(fù)雜，且個體差異大，因此，如何針對不同的抑郁癥患者制定個性化的運動處方（運動類型、強度和時間等）是未來研究的方向。另外，本文闡述的運動干預(yù)抑郁的機制均得到動物研究證實，但機制間并非獨立，而是相互聯(lián)系、相互影響的，因此，著眼于運動對機體的整體作用同樣具有實際意義。

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2015.11.28

運動健身科技省部共建教育部重點實驗室（上海體育學(xué)院）資助項目；上海市教育委員會科研創(chuàng)新項目（13YZ100）

史仍飛，Email：rfshi@sus.edu.cn