臨床病理學(xué)分析結(jié)合CEA、CA19-9與CA125檢測對診斷胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的意義

徐巧玲，尤徐陽，吳娜靜，郁春景，萬衛(wèi)星

（江南大學(xué)附屬醫(yī)院無錫市第四人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇無錫214062）術(shù)

臨床病理學(xué)分析結(jié)合CEA、CA19-9與CA125檢測對診斷胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的意義

徐巧玲，尤徐陽，吳娜靜，郁春景，萬衛(wèi)星

（江南大學(xué)附屬醫(yī)院無錫市第四人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，江蘇無錫214062）術(shù)

目的 研究胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移和其臨床病理學(xué)特征的相關(guān)關(guān)系，進一步探討腫瘤標志物CEA、CA19-9及CA125在胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移診斷中的作用。方法 2010年至2016年因胃癌術(shù)后在本院復(fù)查的、相關(guān)臨床資料齊全的181名患者納入本研究，按照有無腹膜轉(zhuǎn)移分為兩組，比較兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、Lauren分型、組織學(xué)分級及腫瘤分期與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系。進一步比較兩組間血清CEA、CA19-9及CA125的差異，采用ROC曲線分析方法比較這三種腫瘤標志物診斷胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能。結(jié)果 胃癌術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)病灶的浸潤深度更深、分化程度更低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多、腫瘤分期更晚，且Lauren分型多為彌漫型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組的性別、年齡及腫瘤發(fā)生部位的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移組的血清CEA、CA19-9和CA125水平均高于無腹膜轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），三者中CA125的診斷效能最高。CEA+CA19-9+CA125聯(lián)合檢測診斷腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度高達91.7%，高于CA19-9+CA125聯(lián)合檢測及三者單獨檢查，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 胃癌原發(fā)病灶T分期為T3和T4期、N分期為N2和N3期、中低分化、彌漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期患者術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率較高，術(shù)后密切隨訪血清CEA、CA19-9及CA125水平可早期診斷腹膜轉(zhuǎn)移，采取有效的治療方案。

胃癌； 腹膜轉(zhuǎn)移； 癌胚抗原； 糖類抗原199； 糖類抗原125

胃癌約占胃惡性腫瘤的95%，其主要治療手段是胃癌根治術(shù)，約25%的患者在術(shù)前或術(shù)中即被診斷腹膜轉(zhuǎn)移，進展期胃癌即使施行了根治手術(shù)，術(shù)后也有40%～60%發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。因此，積極預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、有效治療腹膜轉(zhuǎn)移成為研究熱點，但腹膜轉(zhuǎn)移早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，診斷較困難。腫瘤標志物檢查作為一種靈敏的、無創(chuàng)的檢查廣泛應(yīng)用于胃癌的診斷、隨訪及預(yù)后判斷，但關(guān)于胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移診斷的相關(guān)報道較少。本研究旨在研究胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移和其臨床病理學(xué)特征的相關(guān)關(guān)系，進一步探討腫瘤標志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（cancer antigen 19-9，CA19-9）及糖類抗原125（cancer antigen，CA125）在胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移診斷中的作用。

材料和方法

1 臨床資料

2010年至2016年因胃癌術(shù)后在本院復(fù)查的患者，相關(guān)臨床資料齊全（包括術(shù)后病理結(jié)果、術(shù)前或術(shù)后多次影像學(xué)隨訪檢查資料、血清CEA、CA19-9和CA125檢測）的181名患者納入本研究，其中男性患者134例，女性患者47例，中位年齡61歲（26～83歲），其中經(jīng)影像學(xué)檢查隨訪、腹水穿刺或腹膜活檢證實有腹膜轉(zhuǎn)移的患者60例，余121例患者未發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，隨訪時間中值16個月（1個月至27年）。

2 分組標準

胃癌分期采用2010年AJCC/UICC分期法，按照Lauren分型分為彌漫型、腸型及混合型。

3 檢測及分析方法

腫瘤標志物CEA、CA19-9和CA125的血清檢測均采用化學(xué)發(fā)光法，所用儀器為日本ROCHE E170化學(xué)發(fā)光儀。正常參考值分別為：CEA 0～3.4 ng/mL、CA19-9 0～27U/mL、CA125 0～35U/mL。

4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析：正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（P25，P75）表示；兩個或兩個以上率（或構(gòu)成比）的比較采用卡方檢驗；組間CEA、CA19-9及CA125測量值的比較采用獨立樣本的非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。采用MedCalc 12.3軟件進行受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析，比較CEA、CA19-9及 CA125測量值對胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能。

結(jié) 果

1 胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移和胃癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

和胃癌術(shù)后未發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移組相比，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)病灶的浸潤深度更深、分化程度更低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)更多、腫瘤分期更晚，且Lauren分型多為彌漫型（P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義）；而兩組的性別、年齡及腫瘤發(fā)生部位的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移和胃癌臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系［例（%）］

2 血清CEA、CA19-9及CA125水平在胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組的差別胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移組的血清CEA、CA19-9和 CA125水平均高于無腹膜轉(zhuǎn)移組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 血清CEA、CA19-9及CA125水平在腹膜轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組中的差別

3 血清CEA、CA19-9及CA125診斷腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能分析

CA125診斷腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度為73.3%，特異性為81.8%，曲線下面積為0.823，均高于CA19-9和CEA；CA125和CEA、CA125和CA19-9的診斷效能有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），CEA和CA19-9的診斷效能無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），CA125的診斷效能最高。見圖1、表3、4。

表3 CEA、CA19-9和CA125的診斷效能比較

表4 CEA、CA19-9和CA125診斷效能兩兩比較

4 血清CEA、CA19-9及CA125在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中有、無腹水組的差異

有腹水組血清CA125水平（中值73.8）高于無腹水組（中值16.42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而無腹水組CEA、CA19-9水平均高于有腹水組，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 腫瘤標志物在有、無腹水胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的差異

5 血清CEA、CA19-9及CA125聯(lián)合診斷腹膜轉(zhuǎn)移的診斷效能比較

CA125單獨診斷腹膜轉(zhuǎn)移特異性最高，為85.1%，但靈敏度僅為68.3%，而CEA、CA19-9及CA125聯(lián)合檢測的靈敏度高達91.7%，特異性為47.1%。見表6。

表6 腫瘤標志物聯(lián)合診斷的診斷效能

討 論

胃癌腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生機制有目前公認的種子-土壤學(xué)說，即胃癌細胞先脫落進入腹腔，形成種植所需要的種子，脫落細胞可能源自于浸潤到漿膜外的胃癌細胞［1］。本研究結(jié)果顯示腫瘤組織穿透漿膜下結(jié)締組織及侵犯漿膜層（T3、T4期）的胃癌患者術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率高于T1和T2期，這一研究結(jié)果和多個研究［2-3］結(jié)果一致，為這一學(xué)說提供了臨床依據(jù)。也有研究［4］發(fā)現(xiàn)無漿膜侵犯的患者也發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移，且均伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究結(jié)果顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3個（N2、N3期）時腹膜轉(zhuǎn)移率高于無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≤2個（N0和N1期）患者，說明淋巴系統(tǒng)在腹膜轉(zhuǎn)移的過程中也起到重要作用，癌細胞可能經(jīng)淋巴途徑直接浸潤至或黏附于網(wǎng)膜淋巴結(jié)外組織及淋巴結(jié)而形成腹膜轉(zhuǎn)移灶，驗證了Ishida等［5］提出的脫落細胞源自于二次轉(zhuǎn)移的學(xué)說，即轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的癌細胞穿透被膜脫入腹腔中而最終發(fā)生種植轉(zhuǎn)移。說明隨著腫瘤浸潤深度的增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔腫瘤細胞脫落的可能性相應(yīng)增加，同時淋巴結(jié)外脂肪轉(zhuǎn)移的可能性明顯增大，因而容易發(fā)生腹膜擴散。

Lauren分型是胃癌常見的組織學(xué)分型，研究發(fā)現(xiàn)腸型胃癌多見于老年男性，侵襲度低，多發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管侵犯［6］，彌漫型胃癌則高發(fā)于年輕女性，多發(fā)生漿膜侵犯，早期出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［7-8］。彌漫型胃癌患者主要為印戒細胞癌、低分化腺癌和黏液腺癌，惡性程度很高，而腸型患者一般為乳頭狀腺癌、高分化管狀腺癌與中分化管狀腺癌，惡性程度低，預(yù)后較好［9］。有研究認為彌漫型胃癌的預(yù)后較腸型差，易出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移［10］，該類型的胃癌多在疾病早期即出現(xiàn)隱匿性的腹膜轉(zhuǎn)移，或者伴發(fā)腹水，使之失去手術(shù)機會。本研究結(jié)果顯示彌漫型胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移率為70%，而腸型胃癌僅為20%，這可能與彌漫型胃癌的腫瘤細胞之間缺少黏附性，易于脫落有關(guān)。

文獻報道［11-13］，胃癌術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素除了T分期、N分期及Lauren分型之外，還包括患者的年齡、性別、胃癌發(fā)生的部位、手術(shù)方式、遠處轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級和腫瘤分期。本研究結(jié)果顯示，在胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的60例中，僅有1例為高分化，其余均為中低分化，Ⅲ、Ⅳ期患者占80%，說明分化程度越低、分期越晚，腫瘤的惡性程度就越高，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。而兩組間患者的年齡、性別、腫瘤的發(fā)生部位及有無遠處轉(zhuǎn)移沒有差異，此結(jié)果和部分報道有一定的出入，需要在今后的研究中加大樣本量進一步研究。

根據(jù)本研究結(jié)果顯示，T分期為T3和T4期、N分期為N2和N3期、中低分化、彌漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者，術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率較高，最終會出現(xiàn)頑固性癌性腹腔積液、腸道梗阻、惡病質(zhì)等多種不適癥狀，生活質(zhì)量較差，生存期明顯縮短，據(jù)研究報道［14］未切除原發(fā)腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移患者平均為3～4個月，切除原發(fā)腫瘤的為9～10個月，因此對于此類患者積極隨訪是非常重要的。腹水脫落細胞學(xué)檢查、腹膜穿刺技術(shù)、腹腔鏡檢查、超聲、CT、PET-CT等影像學(xué)檢查的應(yīng)用以及各種血清、組織標志物、基因檢測提高了腹膜轉(zhuǎn)移的診斷率，腹水脫落細胞學(xué)檢查、腹膜穿刺及腹腔鏡檢查均為有創(chuàng)檢查，部分患者體質(zhì)較差不能或者不愿接受，而在病變早期，當影像學(xué)等其他檢查還沒出現(xiàn)陽性結(jié)果時，血液中腫瘤標志物可能已有不同程度的升高，因此，檢測血清或腹水腫瘤標志物這一簡便操作被認為是早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的最有價值的方法。

大量研究證實血清CEA、CA125、CA19-9等腫瘤標志物的檢測對胃腸道腫瘤的早期診斷、預(yù)后及療效評價有重要意義。CEA是一個廣譜性腫瘤標志物，凡來自內(nèi)胚層的惡性腫瘤如結(jié)直腸癌、胃癌、食道癌、胰腺癌等均可引起血清CEA水平升高，可作為多種惡性腫瘤的輔助診斷，在腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測應(yīng)用最為廣泛。腹腔積液的CEA水平在判斷胃癌有無腹膜轉(zhuǎn)移中也有重要的作用，有研究［15］報道胃癌患者術(shù)中腹腔積液的CEA水平增高判斷腹膜轉(zhuǎn)移較腹腔灌洗液細胞測定更敏感。CA19-9是一種與消化系統(tǒng)腫瘤（胰腺癌、肝膽系癌、胃癌、結(jié)直腸癌）相關(guān)的腫瘤標志物，其在消化道惡性腫瘤中特異性高達93%，多個研究表明［16-17］血清CA19-9水平增高預(yù)示胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良。CEA、CA19-9單獨檢測對診斷胃癌有較高的靈敏度和特異性，和其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測明顯提高胃癌的檢出率［18-19］。CA125最早應(yīng)用于上皮性卵巢癌的血清腫瘤標志物［20］，以后逐漸有應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸

癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌等的報道，有研究［21］發(fā)現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者血清CA125水平高于無腹膜轉(zhuǎn)移者，也有研究［22］指出血清CA125水平和腹膜轉(zhuǎn)移程度及有無腹水有一定相關(guān)性。多個研究［22-23］指出CEA、CA19-9及CA125聯(lián)合檢測診斷胃癌有較高的靈敏度和特異性。

上述研究的重點是血清腫瘤標志物在胃癌的診斷中的作用，而本研究則關(guān)注這些腫瘤標志物在胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的診斷中的作用。本研究結(jié)果顯示，胃癌術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移組的血清CEA、CA19-9及CA125水平均高于無腹膜轉(zhuǎn)移組，ROC曲線分析顯示當CEA、CA19-9及CA125最佳截值取3.05、25.3和32.75時，靈敏度分別為71.7%、61.7%和73.3%，CA125診斷腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性及診斷效能最高，和Nakata等［24］的研究結(jié)果一致。在胃癌術(shù)后有腹膜轉(zhuǎn)移患者中，有腹水組的血清CA125水平高于無腹水組，而無腹水組CEA、CA19-9水平均高于有腹水組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義，說明胃癌術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移患者血清CA125水平增高，尤其是有腹腔積液患者。血清CA125水平升高的原因目前說法不一，有學(xué)者認為［24］，腹膜尤其是炎性和粘連區(qū)域常有CA125抗原表達，腹膜轉(zhuǎn)移可能是通過引起腹膜的炎性改變，進而導(dǎo)致血清CA125水平升高。田滿福等［25］則認為，由于腫瘤的進展和侵犯，導(dǎo)致了正常腹膜細胞結(jié)構(gòu)基膜的破壞，引起正常儲存于腹膜上皮細胞中的CA125釋放進入血液及體液。

腫瘤基因復(fù)雜性，沒有一種腫瘤相關(guān)抗原是單一類型的［26］，單一腫瘤標志物的器官特異性有限，還不能對腫瘤做出準確地判斷，血清腫瘤標志物的聯(lián)合檢測優(yōu)于單用任何一種腫瘤標志物［27］。本研究結(jié)果顯示，CA125單獨檢測在診斷胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的特異性為85.1%，但靈敏度較低為僅68.3%，在臨床實際工作中單獨檢測一種腫瘤標志物的意義不大，CA125+CA19-9+CEA聯(lián)合檢測的靈敏度達91.7%，明顯高于CA125+CA19-9聯(lián)合檢測及三個腫瘤標志物單獨檢測，聯(lián)合檢測可明顯提高胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的檢測率。腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以做到相互補充、相互印證，有效地避免單項檢測帶來的假陽性與假陰性，從而提高診斷的靈敏性和準確性。

本研究結(jié)果顯示T分期為T3和T4期、N分期為N2和N3期、中低分化、彌漫型胃癌及Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者，術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的幾率較高，血清CA125診斷腹膜轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性及診斷效能最高，而CEA、CA19-9及CA125聯(lián)合檢測將有助于提高胃癌術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率，為正確評估疾病的發(fā)展階段、腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后提供參考指標。

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（潘子昂編輯）

The Analysis of Clinicopathologic Features and CEA，CA19-9 and CA125 Levels of Peritoneal Metastasis in Postoperative Gastric Cancer Patients

XU Qiao-ling，YOU Xu-yang，YU Chun-jing，WU Na-jing，WAN Wei-xing
（Department of Nuclear Medicine，The Fourth People′s Hospital of Wuxi，Affilated Hospital of Jiangnan University，Wuxi 214062，China）

Objective To investigate the correlation between peritoneal metastasis in postopera-tive gastric cancer patients and clinicopathoigic features and to explore the diagnostic value of serum CEA，CA19-9 and CA125 levels in peritioneal metastasis in postoperative gastric cancer patients.Methods A total of 181 cases of postoperative gastric cancer patients were included in this study.According to the presence of peritoneal metastasis，all patients were divided into two groups.Patient sex，age，tumor location，Lauren types，histological grade，T-stage，N-stage，M-stage and tumor stage were compared.CA19-9 and CA125 levels were compared between the two groups.The diagnostic efficiency of three methods was also compared by ROC curve analysis method.Results The characteristics of peritoneal metastasis in postoperative gastric cancer were deeper depth of invasion，lower degree of differentiation with diffused type in Lauren Classsification，greater number of lymph node metastasis，and later tumor stagewhen compared with postoperative gastric cancer without peritoneal metastasis，the differences between two groups were statistically significant（P＜0.05）.There were no differences in sex，age and tumor location between two groups（P＞0.05）.CEA，CA19-9 and CA125 levels in the group with peritoneal metastasis were significantly higher than the group without peritoneal metastasis（P＜0.05）.Diagnosis efficiency of CA125 was the best.The sensitivity of CEA，CA19-9 and CA125 combined detection was 91.7%which was higher than CA19-9 and CA125 combined detection and independent detection of the three tumor markers.Conclusion The chances of peritoneal metastasis were higher in patients with T3，T4，N2，N3，moderately and poor-differentiated，

Gastric cancer； Peritoneal metastasis； CEA； CA19-9； CA125

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.11.024

2016-08-01；

2016-08-23

徐巧玲（1980—），女，主治醫(yī)師，碩士研究生。E-mail：xu_qiao_ling@126.com

萬衛(wèi)星。E-mail：wwxjs@126.com

diffused type-gastric cancer andⅢ-Ⅳstage.Closely following-up with CEA，CA19-9 and CA125 levels can be valuable in early diagnosis of peritoneal metastasis and can provide early treatments.