瞿 彬 張 蓉 楊云霜 李延暉

中國(guó)人民解放軍火箭軍總醫(yī)院(北京100088)

?

交泰丸加減方治療失眠癥50例*

瞿 彬 張 蓉 楊云霜△李延暉

中國(guó)人民解放軍火箭軍總醫(yī)院(北京100088)

目的：通過(guò)對(duì)失眠患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平、不良反應(yīng)及戒斷癥狀的測(cè)定,評(píng)價(jià)交泰丸加減方的療效。方法：治療組采用交泰丸加減方治療,每日2次；對(duì)照組采用艾司唑侖治療，每晚睡前1次；比較兩組療效。結(jié)果：用藥1個(gè)月后治療組總有效率84.00%、對(duì)照組86.00% (P>0.05)。停藥1個(gè)月、半年后，治療組總有效率明顯提升分別達(dá)92%、90%，而對(duì)照組則有所下降76%、60%。用藥期間對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)86%，治療組僅10%。停藥2周及1個(gè)月后對(duì)照組相繼出現(xiàn)12例、23例戒斷癥狀患者，而治療組則沒(méi)有出現(xiàn)戒斷癥狀。經(jīng)交泰丸加減方治療后GABA/GA值、5-HT均得到明顯升高，分別為2.39±1.62、29.58±6.56。結(jié)論：交泰丸加減方可有效改善患者睡眠質(zhì)量，還可有效糾正腦神經(jīng)遞質(zhì)的失衡狀態(tài)。

失眠是一種常見(jiàn)病癥，在工作、生活各方面壓力日益增加的今天，失眠患者的發(fā)病年齡也日趨年輕化。而長(zhǎng)期失眠也往往會(huì)使患者出現(xiàn)情緒極度抑郁、焦慮，甚至引發(fā)更嚴(yán)重的心理疾病。筆者在前期相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)失眠癥患者的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生了失衡變化，因此應(yīng)用一種治療手段去平衡這種狀態(tài)應(yīng)該是有利于失眠癥的恢復(fù)的[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療失眠應(yīng)用安眠鎮(zhèn)定類藥物已有很長(zhǎng)一段時(shí)間，但此類藥物的依賴性、成癮性以及給患者帶來(lái)的不良反應(yīng)和不適感是困擾醫(yī)患的一項(xiàng)難題。近幾年來(lái)中藥湯劑以其無(wú)毒副作用、不產(chǎn)生藥物依賴等優(yōu)勢(shì)被越來(lái)越多的應(yīng)用到臨床，并收到滿意療效。

失眠，即“不寐”《靈樞·大惑論》中詳述了其病機(jī)，認(rèn)為“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽(yáng)。留于陽(yáng)則陽(yáng)氣滿，陽(yáng)氣滿則陽(yáng)蹺盛；不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣。”衛(wèi)氣盛于外，營(yíng)陰虛于內(nèi)，陰陽(yáng)失調(diào)，營(yíng)衛(wèi)失和，陽(yáng)不入陰而發(fā)。交泰丸出自明代《韓氏醫(yī)通》，組方簡(jiǎn)單，由黃連、肉桂以最有效配比(10∶1)組成，能交通心腎、平衡陰陽(yáng)，清心除煩、引火歸原[2]?，F(xiàn)代化學(xué)成分及藥理研究表明其在最佳配比時(shí)可影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)從而起到最強(qiáng)的鎮(zhèn)靜安神作用[3]。因此自2015年1月以來(lái)，筆者應(yīng)用交泰丸加減方在所在單位治療失眠患者50例，與艾司唑侖比較療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 觀察100例失眠患者均來(lái)自于2015年1月～2016年6月中國(guó)人民解放軍火箭軍總醫(yī)院中醫(yī)與康復(fù)醫(yī)學(xué)科門(mén)診及住院會(huì)診患者。隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組，每組50例。其中治療組男性20例，女性30例；年齡19～69歲，平均年齡52.60±14.26歲 。對(duì)照組男性21例，女性29例；年齡21～70歲，平均年齡52.19±12.06歲。病程3個(gè)月到20年。兩組患者性別、年齡、病程、病情等一般資料通過(guò)卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南：中醫(yī)內(nèi)科：失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)精神病協(xié)會(huì)制訂的《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙》第四版(DSM-IV)中非器質(zhì)性失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]、《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]及《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(shí)(草案)》[7]。

治療方法 治療組:給予交泰丸加減方(肉桂1g，黃連、遠(yuǎn)志、黨參各10g，茯神20g，酸棗仁、首烏藤各30g，白術(shù)18g，當(dāng)歸15g，桂圓5g)治療。情志抑郁、煩躁者加郁金、香附各10g；陰虛較重者加五味子10g、百合15g；有五心煩熱者加知母、黃柏各10g；易驚嚇、心慌者加琥珀2g、生龍骨、生牡蠣各30g。每日1劑，分別于早晚餐后各服1次，連續(xù)服藥1個(gè)月。對(duì)照組：口服艾司唑侖片(國(guó)藥準(zhǔn)字H11020891,1mg/片)1mg/晚，晚上睡前30min服用，連續(xù)用藥1個(gè)月。

療效標(biāo)準(zhǔn) 有效率：采用國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的睡眠效率值制定。痊愈：癥狀消失，睡眠效率值達(dá)75%以上；顯效：癥狀緩解，睡眠效率值達(dá)65%以上；有效：癥狀改善，睡眠效率值達(dá)55%以上。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%；治療后1個(gè)月、停藥1個(gè)月及半年進(jìn)行對(duì)比。睡眠效率=(實(shí)際入睡時(shí)間/上床至起床總時(shí)間)×100%。用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，停藥2周及1個(gè)月后階段癥狀發(fā)生率進(jìn)行對(duì)比。顱內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平測(cè)定：采用ET分析儀檢測(cè)治療前及治療后1個(gè)月的GABA、Glu、5-HT、NE及DA水平。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析，試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)采用卡方檢驗(yàn)；治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(非正態(tài)分布或方差不齊采用秩和檢驗(yàn))，所有數(shù)據(jù)以P<0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

治療結(jié)果 治療有效率 根據(jù)睡眠效率療效標(biāo)準(zhǔn)，治療組總有效率84.00%，對(duì)照組總有效率88.00%。結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后兩組治療均達(dá)到顯著療效，經(jīng)檢驗(yàn)，治療組的總有效率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。停藥1個(gè)月后治療組總有效率下降至76%，對(duì)照組總有效率有所提高達(dá)92%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；停藥半年后治療組總有效率明顯下降至60%，而對(duì)照組仍可達(dá)到90%，兩組對(duì)照具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

不良反應(yīng)戒斷癥狀發(fā)生率 在用藥過(guò)程中，治療組僅出現(xiàn)口干癥狀3例、乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率10%；而對(duì)照組則出現(xiàn)嗜睡10例、口干20例、頭暈12例、乏力12例、健忘6例、皮疹2例，其中包括同時(shí)出現(xiàn)上述癥狀兩種以上12例，脫落病例2例，據(jù)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)96%。治療組無(wú)明顯戒斷癥狀出現(xiàn)；停藥1個(gè)月后，對(duì)照組出現(xiàn)上述戒斷癥狀達(dá)23例，治療組為0例。

腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化 GABA/GA水平變化，經(jīng)交泰丸加減方治療后可見(jiàn)實(shí)證、虛實(shí)夾雜患者腦內(nèi)GABA水平得到升高，虛證患者降低；GA水平在實(shí)證、虛實(shí)夾雜患者治療后降低，虛證患者升高；GABA/GA值三種證型患者均得到明顯升高(P<0.01)。而對(duì)照組治療后GABA/GA未見(jiàn)明顯變化(P>0.05)。兩組間比較治療后有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組經(jīng)交泰丸加減方治療后不論證型虛實(shí)，5-HT水平均顯著升高，治療前后具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間比較治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 治療后兩組GABA/GA、5-HT水平動(dòng)態(tài)變化

討 論 正常睡眠有賴于陰平陽(yáng)秘的機(jī)體環(huán)境，臟腑調(diào)和，心神安定，心血得靜，水火相濟(jì)，陽(yáng)能入陰，方可安枕無(wú)憂。交泰丸乃調(diào)和陰陽(yáng)中醫(yī)經(jīng)典古方，方中黃連苦寒入心經(jīng)，清降心火以下交腎水，肉桂辛熱入腎經(jīng)，溫升腎水上濟(jì)心火，一寒一熱，一陰一陽(yáng)，清心除煩，交通心腎，引火歸原，此乃調(diào)節(jié)失眠、平衡陰陽(yáng)之根本[8]。筆者又在此基礎(chǔ)方內(nèi)加以調(diào)節(jié)心脾之黨參、茯神、棗仁、首烏藤、白術(shù)等，再根據(jù)患者實(shí)際證型以加減，臨床得到了不錯(cuò)的效果。從上述結(jié)果可見(jiàn)交泰丸加減方與艾司唑侖組均可有效改善患者睡眠的質(zhì)量，但在停藥1個(gè)月后交泰丸加減組總有效率還有所提高，半年后仍可達(dá)到較高水平維持，而艾司唑侖組則明顯下降，可見(jiàn)中藥在治療失眠上還是有一定的延效性及良好的維持性的，這在失眠患者的治療上是極其有利的。且在研究中我們發(fā)現(xiàn)用藥期間中藥也會(huì)讓患者出現(xiàn)少數(shù)的乏力、口干等癥狀，但癥狀較輕，絕大部分患者是可以堅(jiān)持繼續(xù)服藥的，用藥依從性好，無(wú)脫落病例產(chǎn)生，并且在停藥后無(wú)任何戒斷癥狀、失眠復(fù)發(fā)的現(xiàn)象發(fā)生，這些都遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)西藥的治療。在本例研究中筆者發(fā)現(xiàn)交泰丸加減方糾正了患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Glu、GABA的變化，使其從新達(dá)到了平衡，Glu/GABA明顯得到了提高，近而有效改善了患者的失眠。而艾司唑侖則對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)明顯干預(yù)作用。

綜上所述，這也是筆者查閱近10年的有關(guān)交泰丸治療失眠的文獻(xiàn)報(bào)道中，首次將中醫(yī)經(jīng)典方劑與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腦神經(jīng)遞質(zhì)的變化相結(jié)合，從微觀的遞質(zhì)變化到宏觀的總有效率及不良反應(yīng)、戒斷癥狀發(fā)生率，綜合評(píng)定中醫(yī)經(jīng)典的臨床療效。當(dāng)然此例報(bào)道也有待進(jìn)一步完善，可以沿此思路多測(cè)定一些有意義的腦神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況，使中醫(yī)經(jīng)典的治療更加具有標(biāo)準(zhǔn)化、量化，這也是筆者今后努力的方向，望對(duì)中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)有一些貢獻(xiàn)，也可造福更多患者。

[1] 劉曉辰，張 蓉,楊云霜,等.原發(fā)性失眠癥不同證型與焦慮、抑郁評(píng)分的關(guān)聯(lián)性研究[J].陜西中醫(yī)，2015，36(6)：693-695.

[2] 朱雪梅，陳永財(cái).黃連和肉桂不同配比對(duì)交泰丸中總生物堿含量的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2014，49(12)：922-923.

[3] 全世建，王紅丹.交泰丸化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展.河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007,22(131):83-84.

[4] 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院.中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南：中醫(yī)內(nèi)科：失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2011.

[5] 美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì).診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)：精神障礙[M].第五版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，1952：49.

[6] 中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精神科分會(huì).中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001：118-119.

[7] 失眠定義、診斷及藥物治療共識(shí)專家組.失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(shí)(草案)[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(2):141-143.

[8] 謝 鳴.方劑學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2006:261.

(收稿2016-07-17；修回2016-09-20)

The clinical efficacy of modified decoction of Jiaotai pill treatment in 50 patients with insomnia

Rocket Forces of the PLA General Hospital(Beijing 100088)

Qu Bin Zhang Rong Yang Yunshuang et al

Objective：Through the determination of the levels of neurotransmitters in the brain of insomnia patients, the incidence of adverse drug reactions and withdrawal symptoms. Methods:The treatment group with Jiaotai Pill treatment, 2 times a day; the control group estazolam, 1 times every night before going to bed. After 1 months treatment, the sleep quality and the changes of the levels of neurotransmitters in the brain were observed and compared between the two groups after the treatment of the two groups by EEG super slow fluctuation analysis. Ruselts：After January, the total effective rate of the treatment group was 84%, and the control group was 86%, and the difference was not statistically significant(P>0.05). After 1 months and six months, the total effective rate of the treatment group was 92% and 90%, respectively, while the control group decreased by 76% and 60% respectively. In the control group, the incidence of adverse reactions was 86%, while the treatment group was only 10%. And after 2 weeks of drug withdrawal and the control group in the 12 cases, 23 cases of withdrawal symptoms, while the treatment group did not appear withdrawal symptoms. After treatment, the GABA/GA value and 5-HT were significantly increased in the treated with the modified formula, which were 2.39 + 1.62 and 29.58 + 6.56, respectively, with significant statistical significance (P<0.01). Conclusion：Jiaotai pill not only can effectively improve the sleep quality of the patients, also can effectively correct the imbalance in patients with brain neurotransmitter.

Insomnia/ Traditional Chinese medicine therapy @ Jiaotai pill

*首都臨床特色應(yīng)用研究發(fā)展基金項(xiàng)目(z151100004015190)

△通訊作者

失眠癥/中醫(yī)藥療法 @交泰丸

R

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.028