李靜 邱偉

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視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病單克隆抗體治療新進(jìn)展

李靜 邱偉

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)具有臨床反復(fù)發(fā)作及發(fā)作后殘疾疊加的特點(diǎn)，減少復(fù)發(fā)是NMOSD治療的重點(diǎn)。在NMOSD免疫治療策略選擇中，與常規(guī)免疫抑制劑相比，生物制劑具有治療高度選擇性、起效快、長期副作用少等優(yōu)點(diǎn)，目前單克隆抗體是治療NMOSD最常用的生物制劑。不同單克隆抗體治療NMOSD的靶點(diǎn)不同，療效也有差異。探討單克隆抗體在NMOSD治療中的進(jìn)展，有助于指導(dǎo)其在臨床中的應(yīng)用?；诖?，本文對單克隆抗體在NMOSD治療中的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；單克隆抗體；治療

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一類累及視神經(jīng)、脊髓和大腦，以體液免疫介導(dǎo)為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘病，包括視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)、長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)、復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生的視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)，以及伴發(fā)系統(tǒng)免疫性疾病的ON/LETM、ON/LETM伴有其他NMO腦內(nèi)典型病變(下丘腦、胼胝體、腦室旁、腦干)等。NMOSD具有臨床反復(fù)發(fā)作及發(fā)作后殘疾疊加的特點(diǎn)，因此減少復(fù)發(fā)是其治療的重點(diǎn)。NMO與NMOSD在生物學(xué)特性上無明顯差異，目前的免疫治療策略也是完全相同的。既往有研究表明小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤維持治療NMO可減少復(fù)發(fā)[1]。然而部分NMOSD患者盡管使用了常規(guī)免疫抑制劑治療，病情仍不能控制。生物制劑是指相對于化學(xué)制劑而言的一類生物制品，單克隆抗體是目前治療NMOSD最常用的生物制劑之一。與常規(guī)免疫抑制劑相比，單克隆抗體具有治療高度選擇性、起效快、長期副作用少等優(yōu)點(diǎn)。不同單克隆抗體治療NMOSD的靶點(diǎn)不同，療效也存在差異。本文就單克隆抗體治療NMOSD的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望有助于指導(dǎo)其在臨床中的應(yīng)用。

1 B細(xì)胞消耗治療

利妥昔單抗(rituximab，RTX)是第一代通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)的針對B細(xì)胞表面CD20抗原分子的人-鼠嵌合型單克隆抗體，可有效清除人體內(nèi)的記憶性B細(xì)胞，最早被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤。近年來RTX在一些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性硬化的治療中取得滿意效果。2005年，Cree等[2]首次進(jìn)行了RTX治療NMO的開放性研究，該研究納入了8例難治性NMO患者，平均隨訪1年，其中6例無復(fù)發(fā)，年復(fù)發(fā)率(annualized relapse rate，ARR)由2.6降為0(P<0.01)，平均擴(kuò)展致殘狀況評分(expanded disability status scale score，EDSS)由治療前7.5降至5.5。隨后，Jacob等[3]對25例接受RTX治療的NMO患者進(jìn)行回顧性分析，平均隨訪19個(gè)月，ARR由治療前的1.7降為0(P<0.001)，其中20例患者神經(jīng)功能改善或穩(wěn)定。此外，Bedi等[4]回顧性分析了23例接受RTX治療的NMO患者，其中8例之前未接受過其他免疫抑制劑治療，經(jīng)RTX治療后ARR由1.87降為0，而且所有患者的EDSS評分穩(wěn)定或有改善。RTX已逐漸成為NMO/NMOSD的一線治療藥物，尤其是對傳統(tǒng)免疫抑制劑反應(yīng)不佳的患者[5]。

目前，RTX治療NMOSD的用藥方案有多種，通常有兩種選擇：按患者體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，持續(xù)4周；或1000 mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。上述方案治療后，B細(xì)胞清除后續(xù)治療存在爭議。有研究認(rèn)為在RTX

同時(shí)，目前也有關(guān)于RTX治療失敗的病例研究。Kim等[10]的研究發(fā)現(xiàn)FCGR3A基因多態(tài)性與NMOSD患者體內(nèi)記憶B細(xì)胞清除不足及對RTX治療反應(yīng)差顯著相關(guān)，該作者因此提出NMOSD患者RTX治療個(gè)體化的重要性。另外，有的NMOSD患者復(fù)發(fā)出現(xiàn)在RTX治療開始后1周內(nèi)，這可能與促炎反應(yīng)因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6(IL-6)和B細(xì)胞激活因子等暫時(shí)升高有關(guān)，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)RTX給藥后水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)-IgG會(huì)出現(xiàn)短暫升高[11]。

更多的作用于CD19或CD20的B細(xì)胞清除治療藥物正被研究用于治療多發(fā)性硬化或其他自身免疫性疾病，如奧法木單抗(ofatumumab)及奧瑞珠單抗(ocrelizumab)，二者均為完全人源化抗CD20單克隆抗體，與RTX相比，有更高的抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性，可能在將來被應(yīng)用到NMOSD的治療中。新型抗CD20單克隆抗體ublituximab用于治療NMOSD急性發(fā)作期的Ⅰ期試驗(yàn)也正在準(zhǔn)備中。

2 IL-6受體阻滯劑

IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，由多種淋巴細(xì)胞(包括B和T細(xì)胞)產(chǎn)生。近期研究表明NMOSD患者血清和腦脊液IL-6水平升高，并與病情的活動(dòng)性和AQP4-IgG滴度相關(guān)[12]，因此IL-6可以作為NMOSD治療的靶點(diǎn)。

托珠單抗(tocilizumab，TCZ)為重組人源化抗人IL-6受體單克隆抗體，它可以特異性地與可溶性及膜性IL-6受體結(jié)合阻斷信號傳導(dǎo)，從而抑制IL-6活性，目前在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中廣泛應(yīng)用。2013年，Kiesier等[13]首次報(bào)道1例經(jīng)大劑量激素、血漿交換、米托蒽醌、RTX以及阿侖單抗治療均無效的NMO患者，在使用TCZ治療后病情改善。Araki等[14]治療了7例NMO/NMOSD患者(男1例、女6例)，經(jīng)TCZ按體重8 mg/kg每月1次治療、維持12個(gè)月后，他們的ARR由2.9±1.1降為0.4±0.8(P<0.005)，EDSS評分由5.1±1.7降為4.1±1.6(P<0.005)，并且NMO患者神經(jīng)性疼痛以及疲勞癥狀明顯改善。神經(jīng)性疼痛是NMO最常見的并發(fā)癥之一，目前使用抗癲癇藥物治療后仍有部分患者無改善，TCZ可能是通過與緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)痛的相同機(jī)制減輕患者的神經(jīng)性疼痛。

3 補(bǔ)體阻滯劑

NMO的發(fā)病機(jī)制中，自身抗體與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4特異性結(jié)合，在補(bǔ)體輔助下，激活補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死，引起NMOSD的各種病理改變，因此抑制補(bǔ)體的活性可能會(huì)降低AQP4-IgG陽性NMOSD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

依庫珠單抗(eculizumab)是一種人源化單克隆抗體，可抑制C5補(bǔ)體裂解為活性形式，防止多種下游促炎性補(bǔ)體成分的產(chǎn)生，臨床上用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿及非典型溶血尿毒綜合征兩種罕見的血液疾病。2013年，Pittock等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，該研究納入14例AQP4-IgG血清陽性NMOSD患者，年齡≥18歲，既往6個(gè)月內(nèi)至少2次發(fā)作或既往12個(gè)月內(nèi)至少3次發(fā)作，在接受流腦疫苗注射2周后開始給予依庫珠單抗治療，前4周劑量為600 mg/周，第5周調(diào)整為900 mg/周，之后900 mg/2周，持續(xù)48周。結(jié)果顯示在依庫珠單抗治療期間，14例患者中12例無復(fù)發(fā)，2例可能復(fù)發(fā)，平均ARR由3.0降至0(P<0.001)，平均EDSS評分由4.3降至3.5(P<0.01)。該研究中，依庫珠單抗停藥后12個(gè)月內(nèi)有5例患者被報(bào)道有8次發(fā)作。

4 其他單抗藥物

阿侖單抗(alemtuzumab)是抗CD52人源化單克隆抗體，可消耗淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，已被用于治療多發(fā)性硬化，可減少患者復(fù)發(fā)。Gelfand等[17]報(bào)道了1例61歲女性NMO患者，在使用阿侖單抗最初的19個(gè)月內(nèi)，沒有出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，也沒有在影像學(xué)檢查上出現(xiàn)強(qiáng)化的病灶，但是患者卻出現(xiàn)了越來越嚴(yán)重的頑固性惡心、嘔吐以及雙側(cè)視力下降，最終于使用阿侖單抗20個(gè)月后死亡。尸檢中發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓有急性、亞急性及慢性的脫髓鞘病灶，病灶中有顯著的巨噬細(xì)胞浸潤，但缺少淋巴細(xì)胞。作者分析認(rèn)為隨著阿侖單抗的治療，患者體內(nèi)適應(yīng)性免疫反應(yīng)受到了抑制，因此患者臨床復(fù)發(fā)中止、影像學(xué)上病灶不強(qiáng)化，尸檢時(shí)也發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞缺乏；然而，病理檢查發(fā)現(xiàn)了大量巨噬細(xì)胞浸潤，阻滯受到破壞，提示出現(xiàn)了更大的、影像學(xué)上不增強(qiáng)的新病灶。

2012年有一些新藥臨床實(shí)驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)被公布，其中包括非致病性單克隆抗體aquaporumab，此藥可與致病性AQP4-IgG抗體競爭性結(jié)合AQP4，從而達(dá)到疾病緩解的目的[18]。

綜上可見，單克隆抗體在風(fēng)濕性疾病、血液疾病等疾病中的應(yīng)用已經(jīng)較為廣泛，而在神經(jīng)免疫系統(tǒng)疾病的應(yīng)用不多，目前已有的臨床研究提示NMOSD患者，尤其是那些對常規(guī)免疫抑制療效不好的患者，使用利妥昔單抗、托珠單抗、依庫珠單抗等治療都均顯著療效。但是現(xiàn)有研究多為回顧性分析，且研究病例數(shù)并不多，因此仍有必要進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)對照研究。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.011

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81471218)

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邱偉，Email：qw9406@gmail.com

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A

1006-2963(2016)04-0277-04

2015-07-23)