房劍英，牛 林（四川石油管理局總醫(yī)院，成都 610213）

恩格列凈治療2型糖尿病安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

房劍英＊，牛 林（四川石油管理局總醫(yī)院，成都 610213）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)恩格列凈治療2型糖尿病的安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，收集恩格列凈（試驗(yàn)組）對比安慰劑（對照組）治療2型糖尿病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)10 267例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良事件發(fā)生率顯著低于對照組[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]，生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者低血糖發(fā)生率[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]和尿路感染發(fā)生率[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95]比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：恩格列凈治療2型糖尿病的總體安全性較好，臨床使用時(shí)應(yīng)注意防止患者生殖道感染。

恩格列凈；用藥安全性；Meta分析；鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑恩格列凈（E. mpagliflozin，EMPA）是一種新型降糖藥。雖然有大型研究顯示SGLT2抑制劑可有效降低糖化血紅蛋白，對于經(jīng)飲食和鍛煉控制不佳的2型糖尿病，SGLT2抑制劑不僅可有效改善血糖，還可降低患者體質(zhì)量和改善血脂[1]，但對該類藥物使用過程中的安全性，如低血糖及泌尿生殖道感染發(fā)生率等研究較少，尤其是該類最新上市的藥品恩格列凈，其安全性的研究更是少有報(bào)道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了恩格列凈治療2型糖尿病的安全性，以期為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對象 年齡＞18歲，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）及《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》診斷為2型糖尿病。患者性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予恩格列凈10 mg/d或25 mg/d，qd；對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 不良事件發(fā)生率；低血糖發(fā)生率；與用藥相關(guān)的尿路感染發(fā)生率及生殖道感染發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者有需要救助的低血糖發(fā)作史；有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥及糖尿病酮癥酸中毒史；存在泌尿或生殖道感染。文獻(xiàn)僅有摘要，無法提取所需數(shù)據(jù)行Meta分析的研究。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Empagliflozin”“Randomized controlled trial”為英文檢索詞，以“恩格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體”“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”為中文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年10月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議資料。檢索策略選用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)自提取納入文獻(xiàn)資料，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.0版中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法（無、單盲、雙盲）、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、有無失訪或退出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[2-3]

選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性采用I2及q檢驗(yàn)。如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，采用逐項(xiàng)研究排除法檢測敏感性及發(fā)表偏倚，必要時(shí)進(jìn)行Meta回歸運(yùn)算。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初次共檢出208篇文獻(xiàn)，查看文獻(xiàn)摘要及全文閱讀后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入7篇（項(xiàng)）RCT，共計(jì)10 267例患者[4-10]。納入研究例數(shù)最多為7 020例[8]，最少為60例[5]；研究周期（療程）通常為24周，最長為161周（中位數(shù)為3.1年）[8]，最短為4周（28 d）[5]。納入研究患者的基線水平基本一致。雖然各研究的側(cè)重點(diǎn)不同，但都給出了用藥安全性的具體數(shù)據(jù)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入7項(xiàng)研究均選用雙盲、計(jì)算機(jī)序列隨機(jī)分組及分配隱藏法[4-10]。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1、圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 1 Bar graph of bias risk

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 2 Summary of bias risk

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不良事件發(fā)生率 7項(xiàng)研究均報(bào)道了不良事件發(fā)生率[4-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.82，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]。按照恩格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈10 mg/d的不良事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.96，1.00），P＝0.06]，而25 mg/d的不良事件發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.96，1.00），P＝0.05]，提示不良事件發(fā)生率與給藥劑量呈正相關(guān)。

2.3.2 低血糖發(fā)生率 7項(xiàng)研究均報(bào)道了低血糖發(fā)生率[4-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.31，I2＝14%），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]。按照恩格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量恩格列凈的低血糖發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10 mg/d：RR＝1.02，95%CI（0.94，1.10），P＝0.69；25 mg/d：RR＝1.01，95%CI（0.93，1.10），P＝ 0.82]，提示低血糖發(fā)生率與給藥劑量無關(guān)。

圖3 兩組患者不良事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse events in 2 groups

圖4 兩組患者低血糖發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of hypoglycemic incidence in 2 groups

2.3.3 尿路感染發(fā)生率 7項(xiàng)研究均報(bào)道了尿路感染發(fā)生率[4-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta結(jié)果分析顯示，兩組患者尿路感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95]。按照恩格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量恩格列凈的尿路感染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10 mg/d：RR＝1.02，95%CI（0.89，1.16），P＝0.77；25 mg/d：RR＝0.97，95%CI（0.85，1.11），P＝0.71]，提示尿路感染發(fā)生率與給藥劑量無關(guān)。

2.3.4 生殖道感染發(fā)生率 7項(xiàng)研究均報(bào)道了生殖道感染發(fā)生率[4-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.67，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]。按照恩格列凈不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑量恩格列凈的生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10 mg/d：RR＝3.86，95%CI（2.86，5.20），P＜0.001；25 mg/d：RR＝3.83，95%CI（2.85，5.17），P＜0.001]，提示生殖道感染發(fā)生率與給藥劑量有關(guān)。

圖5 兩組患者尿路感染發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of UTI incidence in 2 groups

圖6 兩組患者生殖道感染發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of reproductive tract infection in 2 groups

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

采取逐項(xiàng)研究剔除后再統(tǒng)計(jì)的方法對此次Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，剔除前后的分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本研究結(jié)論穩(wěn)定性較好[11]。

藥源性低血糖是降糖藥安全性的一個(gè)重要指標(biāo)，因此選用低血糖發(fā)生率（恩格列凈10 mg/d vs.對照組，中度異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型）進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖7。由圖7可以看出，有1項(xiàng)研究落在虛線95%CI外[4]，由此表明可能存在發(fā)表偏倚。因此，再用逐項(xiàng)研究排除法進(jìn)行敏感性分析以排除研究間異質(zhì)性，結(jié)果見表1。由表1可知，除外Haring HU（2013）[4]的研究后，異質(zhì)性檢測指標(biāo)I2由50%降低至3%，而總效應(yīng)不變（P＞0.05）。

3 討論

成人2型糖尿病是一種慢性進(jìn)展性疾病，后期常合并多種并發(fā)癥，尤其是心血管并發(fā)癥（心臟病、中風(fēng)等），可降低患者的生活質(zhì)量甚至危及生命。恩格列凈為美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的新型SGLT2抑制劑，研究表明其能夠減少2型糖尿病患者出現(xiàn)心臟病、中風(fēng)及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Zinman B等[10]發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的研究表明，恩格列凈降糖效果顯著，尤其能夠有效降低2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，其他多項(xiàng)臨床研究亦支持此結(jié)論。因此，本研究沒有針對療效進(jìn)行Meta分析，而是重點(diǎn)關(guān)注了恩格列凈的用藥安全性。

圖7 低血糖發(fā)生率的倒漏斗圖（恩格列凈10 mg/d）Fig 7 Funnel plot of hypoglycemic incidence in 10 mg/d empagliflozin group

表1 敏感性分析結(jié)果Tab 1 Results of the sensitivity analysis

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者低血糖發(fā)生率和尿路感染發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照恩格列凈的不同劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量組（恩格列凈10 mg/d）患者生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良事件發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和尿路感染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高劑量組（恩格列凈25 mg/d）患者不良事件發(fā)生率、生殖道感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而低血糖發(fā)生率和尿路感染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示臨床用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇用藥劑量，并重點(diǎn)關(guān)注患者生殖道感染情況。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：（1）文獻(xiàn)受到來源、檢索策略等主客觀因素制約，對研究結(jié)論有一定影響；（2）納入研究均為恩格列凈單藥與安慰劑比較，恩格列凈與其他降糖藥聯(lián)用或與之比較的研究報(bào)道較少；（3）納入研究僅有1篇涉及亞洲人群，且試驗(yàn)觀察時(shí)間短，僅4周，因此恩格列凈長期用于我國人群的用藥安全性尚無體現(xiàn)。

綜上所述，恩格列凈治療2型糖尿病的總體安全性較好，臨床使用時(shí)應(yīng)注意防止患者生殖道感染。

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（編輯：申琳琳）

Empagliflozin in the Treatment of Type 2 Diabetes：ASystematic Review

FANG Jianying，NIU Lin（General Hospital of Sichuan Petroleum，Chengdu 610213，China）

OBJECTIVE：To systematically review the safety of empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CNKI，Wanfang Database and VIP，randomized controlled trials（RCT）about empagliflozin（test group）versus other drugs（control group）in the treatment of type 2 diabetes were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 7 RCTs were included，involving 10 267 patients.Results of Meta-analysis showed the incidence of adverse reactions in test group was significantly lower than control group[RR＝0.98，95%CI（0.97，0.99），P＝0.006]，the incidence of reproductive tract infection-related events was significantly higher than control group[RR＝3.85，95%CI（3.11，4.75），P＜0.001]；there was no significant difference in the incidences of hypoglycemic events[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.07），P＝0.66]and urinary tract infection events[RR＝1.00，95%CI（0.91，1.10），P＝0.95].CONCLUSIONS：Empaglifozin has good overall safety in the treatment of type 2 diabetes，clinical application should notice preventing reproductive tract infection.

Empagliflozin；Medication safety；Meta-analysis；SGLT2

R977.1

A

1001-0408（2016）33-4679-04

2015-12-12

2016-09-30）

＊主管藥師。研究方向：內(nèi)科常見慢性病合理用藥。電話：028-85608482。E-mail：2794452418@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.33.24