朱芳瑩，董正偉，朱文淵，柳志強(qiáng)

（1.浙江工業(yè)大學(xué)生物工程研究所，浙江杭州310014；2.生物轉(zhuǎn)化與生物凈化教育部工程研究中心，浙江杭州310014）

糖尿病治療藥物及其合成進(jìn)展

朱芳瑩1，2，董正偉1，2，朱文淵1，2，柳志強(qiáng)1，2

（1.浙江工業(yè)大學(xué)生物工程研究所，浙江杭州310014；2.生物轉(zhuǎn)化與生物凈化教育部工程研究中心，浙江杭州310014）

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，而且患病率呈逐年上升趨勢(shì)，糖尿病的治療已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。介紹了糖尿病治療藥物及其分類，重點(diǎn)介紹了格列美脲、二甲雙胍、羅格列酮、吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、瑞格列奈、那格列奈、西他列汀和維格列汀等重要降糖藥物的作用機(jī)理、合成路線及應(yīng)用等，以期為更加安全、有效、合理地選擇降糖藥物提供一定的依據(jù)。

糖尿??；降糖藥；合成；化學(xué)法；生物法

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的慢性代謝疾病，主要特征為高血糖，由胰島素分泌不足或胰島素作用障礙所致。糖尿病主要分為I型和II型兩種：I型糖尿病，屬于少年發(fā)病型，是胰島素依賴型糖尿病（Insulin-dependent diabetesmellitus， IDDM）；II型糖尿病為成年發(fā)病型，是非胰島素依賴型糖尿?。∟on-insulin dependent diabetesmellitus，NIDDM）。其中II型患者占糖尿病病例的90%以上。糖尿病通常伴隨著冠心病、腦血管疾病、腎病、下肢壞死等并發(fā)癥，是一種復(fù)雜的多發(fā)病。目前全世界約6%的人口受糖尿病的困擾，未來(lái)20年內(nèi)，如果不采取有效的防治措施，糖尿病將嚴(yán)重影響全球3.66億人口［1］。2013年我國(guó)成人糖尿病患病率達(dá)11.6%，且以每年75萬(wàn)新增患者的速度增加。I型糖尿病是胰島素分泌絕對(duì)不足引起的，需要胰島素治療，研究方向是研發(fā)給藥方便、安全有效的胰島素制劑及替代品。II型糖尿病是胰島素分泌缺陷或胰島素功能障礙引起的，對(duì)于II型糖尿病的治療，研究者不斷開(kāi)發(fā)研制新型、有效、安全的治療藥物。II型糖尿病的傳統(tǒng)治療藥物有磺酰脲類（SU）、雙胍類（BG）、噻唑烷二酮類（TZD）、α-葡萄糖苷酶抑制劑。隨著對(duì)糖尿病研究的不斷深入，對(duì)糖尿病的治療途徑由傳統(tǒng)的單一增加胰島素的降糖作用到控制葡萄糖代謝、增強(qiáng)胰島素受體敏感性、抑制胰島素抵抗及蛋白質(zhì)非酶性糖基化、減少脂肪酸氧化代謝等方面。

1　糖尿病治療藥物的多樣性及分類

糖尿病治療藥物種類較多：1）從給藥方式上看，主要分為口服藥物和注射劑。胰島素及其類似物、胰高血糖素樣肽-1和普蘭林肽（胰淀粉樣多肽的類似物）通過(guò)注射給藥，這些藥物為蛋白質(zhì)和多肽，口服后會(huì)被胃腸道中的蛋白酶降解，其他大多數(shù)糖尿病治療藥物為口服制劑；2）根據(jù)糖尿病治療藥物的作用機(jī)理和化學(xué)結(jié)構(gòu)，針對(duì)II型糖尿病的降糖藥物主要包含磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、格列奈類（又稱非磺酰脲類）、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4抑制劑。對(duì)這些藥物的作用機(jī)理提升總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)：磺酰脲類和格列奈類為促胰島素分泌劑，主要作用是促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素；雙胍類為葡萄糖代謝改善劑，主要促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖元異生；噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑，增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗；α-葡萄糖苷酶抑制劑為糖代謝調(diào)節(jié)劑。

2　糖尿病主流藥物的合成

目前對(duì)于治療糖尿病的常規(guī)藥物的合成生產(chǎn)已有廣泛的報(bào)道。這些藥物包括第一代磺酰脲類藥物（如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等），第二代磺酰脲類藥物（如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等），雙胍類藥物（如苯乙雙胍、丁雙胍等），噻唑烷二酮類藥物（如曲格列酮、羅格列酮等），α-葡萄糖苷酶抑制劑（如伏格列波糖、米格列醇等），格列奈類藥物（如瑞格列奈、那格列奈等），糖還原酶抑制劑（如依帕司他、托瑞司他等），二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（如維格列汀、沙格列汀和利格列汀等），胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物（如艾塞那肽和利拉魯肽以及胰淀素類似物普蘭林肽）。本文主要闡述一些糖尿病主要治療藥物的生產(chǎn)。如格列美脲、二甲雙胍、吡格列酮、阿卡波糖、西他列汀。格列美脲是第二代磺酰脲類藥物，屬于促胰島素分泌劑。二甲雙胍是基于雙胍基團(tuán)的糖尿病治療藥物，是治療糖尿病的一線藥物。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，屬于胰島素增敏劑。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑。西他列汀是一種二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是新型糖尿病治療藥物。

3　磺酰脲類藥物的合成

磺酰脲類藥物是上世紀(jì)60年代開(kāi)始出現(xiàn)的最早的一類口服降糖藥物，是治療II型糖尿病的一線藥物。磺脲類降糖藥的作用機(jī)理主要為刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素但不會(huì)增加胰島素的合成。所以，各種磺脲類降糖藥物需在餐前服用，可單一治療也可與其他藥物聯(lián)合治療。磺酰脲類藥物可使糖化血紅蛋白（HbAlC）降低約2%?；酋ｋ孱惤堤撬幰蚪Y(jié)構(gòu)式中都含有R1-SONHCONH-R2基本結(jié)構(gòu)而得名。第一代磺酰脲類藥物R1多為簡(jiǎn)單取代的苯，R2為脂肪側(cè)鏈，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等。第二代磺酰脲類藥物R1為含酰胺基團(tuán)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，R2為環(huán)己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪等。第二代磺酰脲類藥物與第一代相比，具有更大的優(yōu)勢(shì)。其降糖效果是第一代的數(shù)十至上百倍，吸收更快，而且引發(fā)低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率更小，格列美脲尤為突出。

3.1甲苯磺丁脲

甲苯磺丁脲屬第一代磺酰脲類口服降糖藥，經(jīng)過(guò)多年臨床應(yīng)用，療效顯著且價(jià)格低廉。適用于飲食治療不能控制血糖的II型糖尿病病人。肥胖的II型糖尿病患者，一般首選雙胍類降糖藥物，不能耐受雙胍類藥物者可選用本藥。一些發(fā)病緩慢的I型糖尿病患者早期胰島β細(xì)胞功能仍未完全喪失，此時(shí)磺酰脲類藥物也能發(fā)揮部分療效，然而從保護(hù)殘留的胰島β細(xì)胞功能角度考慮，應(yīng)該及早使用胰島素治療。甲苯磺丁脲的缺點(diǎn)是作用時(shí)間短，一天需給藥三次，每次劑量大，不良反應(yīng)較多。肝腎功能不全、對(duì)磺胺藥過(guò)敏、白細(xì)胞減少的患者應(yīng)該禁用本藥。近年來(lái)，隨著第二代磺酰脲類降糖藥的廣泛使用，該藥的臨床使用逐漸減少。甲苯磺丁脲的合成策略參考文獻(xiàn)［2］。

3.2格列本脲

格列本脲別名氯磺環(huán)己脲、乙磺己脲、達(dá)安寧、優(yōu)降糖。格列本脲適于單一飲食控制治療效果不佳的輕、中度II型糖尿病，且無(wú)嚴(yán)重的并發(fā)癥患者。不良反應(yīng)主要有低血糖、光敏感、皮膚紅斑、蕁麻疹或其他皮疹等。

3.3格列美脲

格力美脲別名格列美吡拉、賀普丁，是第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的能與胰島素同時(shí)治療的磺酰脲類降糖藥，主要用于治療飲食控制和體育鍛煉不能控制血糖的II型糖尿病患者，該藥物與特異性受體的作用時(shí)間較短，胰島素的分泌時(shí)間相應(yīng)較短，因而能夠起到節(jié)省胰島素的作用，在一定意義上能夠克服胰島細(xì)胞繼發(fā)性衰竭。格列美脲是目前臨床評(píng)價(jià)較好的磺酰脲類降糖藥，其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在療效好、作用時(shí)間久、用藥量少、副作用小等方面。

格列美脲合成從乙酰乙酸乙酯出發(fā)，首先制備關(guān)鍵中間體3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，然后再與β-苯乙基異氰酸酯縮合，然后經(jīng)過(guò)磺化、氨解等反應(yīng)制備格列美脲，反應(yīng)收率為13.39%［3］。該合成工藝具有原料容易獲得、反應(yīng)條件溫和、三廢少、后續(xù)處理方便等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)格列美脲。

3.4格列吡嗪

格列吡嗪別名格列甲嗪、吡磺環(huán)己脲、美吡達(dá)、滅糖尿。其主要作用機(jī)理為促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，特別是促進(jìn)和增強(qiáng)葡萄糖刺激下的胰島素分泌，降低血糖和糖化血紅蛋白的濃度，同時(shí)能夠改善血脂病，降低膽固醇和三酸甘油脂的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇占總膽固醇的比率，抑制血小板聚集和促進(jìn)纖維蛋白溶解，對(duì)血管病變具有一定的防治作用。

3.5格列齊特

格列齊特別名格里克那薩，是第二代磺酰脲類降糖藥，其作用機(jī)理為特異性作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌，同時(shí)提高進(jìn)食后的胰島素釋放，抑制肝糖元的生成和輸出。格列齊特能夠降低血小板的聚集和黏附力，兼有防治血管并發(fā)癥的效果，格列齊特的臨床使用和需求不斷增大，具有巨大的市場(chǎng)潛力。

3.6格列喹酮

格列喹酮又名糖適平，是第二代磺酰脲類降糖藥，能夠促進(jìn)內(nèi)源性胰島素的分泌。適用于治療II型糖尿病，尤其適合老年糖尿病患者。不良反應(yīng)主要有輕度低血糖、胃腸道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏及血液系統(tǒng)方面的改變。發(fā)生低血糖時(shí)，通常只需要進(jìn)食糖或甜飲料即可，若仍未見(jiàn)效，須立即就醫(yī)，極少數(shù)嚴(yán)重者可靜脈給葡萄糖。胃腸道反應(yīng)通常為暫時(shí)的，會(huì)隨著治療的繼續(xù)而消失。一旦出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，須立即停用本藥。

4　雙胍類藥物

4.1二甲雙胍

二甲雙胍別名甲福明。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥物，適用于節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)不能控制血糖的II型糖尿病，尤其是肥胖的II型糖尿病患者。二甲雙胍與胰島素同時(shí)使用，能夠減少胰島素的用量，避免低血糖的發(fā)生。與磺酰脲類降糖藥物聯(lián)合使用，具有協(xié)同作用。二甲雙胍的作用機(jī)制主要有通過(guò)提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，延緩葡萄糖由胃腸道的吸收以及抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生。患者用藥期間通常體重減輕，甘油三酯、血漿膽固醇和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代謝得到改善。不良反應(yīng)偶見(jiàn)疲倦、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、消化不良、味覺(jué)異常、皮疹等。罕見(jiàn)乳酸性酸中毒。

工業(yè)上以氰胺與鹽酸二甲胺為原料［4］，在145～150℃條件下反應(yīng)2 h，冷卻，抽濾，得到固體二甲雙胍，用不同比率乙醇重結(jié)晶，獲得白色針狀晶體鹽酸二甲雙胍，產(chǎn)品總收率為93.2%。

4.2苯乙雙胍

苯乙雙胍別名苯乙米胍、苯乙福明、降糖靈。苯乙雙胍主要用于治療成人II型糖尿病及部分I型糖尿病。作用機(jī)理是促進(jìn)肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和糖酵解，減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖而起抗高血糖作用，與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，能夠很好的控制血糖，減少胰島素的用量。對(duì)于肥胖的糖尿病患者，可以利用苯乙雙胍抑制食欲及腸道吸收葡萄糖而減輕體重。對(duì)于經(jīng)磺酰脲類降糖藥物治療無(wú)效的多數(shù)幼年型糖尿病患者和瘦型糖尿病患者，使用苯乙雙胍后可以降低血糖，減少血糖波動(dòng)性。治療成年型及穩(wěn)定型糖尿病患者，可與磺酰脲類聯(lián)合，藥效較兩藥單一治療更佳。對(duì)于一些不穩(wěn)定型和幼年型的糖尿病患者，與胰島素聯(lián)合使用，能夠很好的控制血糖，減少胰島素的用量。

苯乙雙胍鹽酸鹽為苯乙雙胍藥用形式，作用強(qiáng)，毒性低，通過(guò)雙腈胺和β-苯乙胺縮合反應(yīng)制備。β-苯乙胺是藥物合成中的重要中簡(jiǎn)體，主要由苯乙腈在液氨中高壓條件下氫化制備，對(duì)設(shè)備要求較高。苯乙雙胍主要有兩條合成途徑：1）無(wú)水乙醇和金屬鈉還原苯乙睛制備β-苯乙胺，然后以β-苯乙胺鹽酸鹽與雙腈胺縮合反應(yīng)，乙醇重結(jié)晶純化后，獲得苯乙雙胍鹽酸鹽。該途徑中β-苯乙胺的制備產(chǎn)率較低，操作上不安全。2）苯甲醛和酸酐縮合，產(chǎn)物在堿液中常壓氫化后，再經(jīng)酸化即得β-苯丙酸，β-苯丙酸與尿素反應(yīng)生成β-苯丙酰胺，然后與次溴酸鈉進(jìn)行霍夫曼反應(yīng)獲得β-苯乙胺。β-苯乙胺鹽酸鹽與雙腈胺縮合即可得到苯乙雙胍鹽酸鹽。

4.3丁雙胍

丁雙胍又名丁二胍，適用于輕、中型成年型糖尿病，對(duì)幼年穩(wěn)定型患者也具有一定療效。丁雙胍能夠阻止胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，對(duì)治療肥胖癥也有一定的療效，特別適于肥胖的糖尿病患者。鹽酸丁雙胍能夠延遲葡萄糖經(jīng)腸胃途徑的吸收，增加胰島素敏感性，增強(qiáng)細(xì)胞的糖攝入，抑制肝糖元的合成。鹽酸丁雙胍和其他雙胍類降糖藥一樣，不直接降低血糖，而是對(duì)抗血糖水平過(guò)高，不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但可以有效的降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖。鹽酸丁雙胍可能導(dǎo)致乳酸堆積，在一些國(guó)家已退市。目前在匈牙利、羅馬尼亞、日本和中國(guó)臺(tái)灣仍作為處方藥使用。乳酸堆積癥通常只在鹽酸丁雙胍血漿濃度超過(guò)0.60mg/ mL的患者中發(fā)生，在腎功能正常的患者中極為罕見(jiàn)。

5　噻唑烷二酮類藥物

WHO 1997年報(bào)告顯示，1995年全世界糖尿病患者為1.25億，在未來(lái)30年內(nèi)如果不采取有效的防治措施，糖尿病患者人群將增加至2.29億，其中II型糖尿病為最常見(jiàn)的一種類型，占總數(shù)的90%以上。研究認(rèn)為，II型糖尿病主要由胰島素抵抗引起，胰島素抵抗指機(jī)體對(duì)胰島素的生理作用的反應(yīng)性降低或敏感性降低。各種原因引起胰島素抵抗，機(jī)體代償性地分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。噻唑烷二酮類是一類新型、安全的治療II型糖尿病的藥物。該類藥物可以改善II型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂，而且在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制炎癥反應(yīng)和保護(hù)腎臟等方面也具有一定作用。

5.1曲格列酮

曲格列酮?jiǎng)e名特洛格列酮、瑞澤林。曲格列酮是上世紀(jì)90年代上市的第一個(gè)噻唑烷二酮類降糖藥物，為胰島素增敏劑。在內(nèi)源性和外源性胰島素存在下，可以降低糖原異生，改善胰島素介導(dǎo)的周圍糖清除作用，改善肝臟對(duì)胰島素的敏感性而增加肝對(duì)糖的攝取，增加葡萄糖在骨骼肌中的吸收與利用，減少三酰甘油在肝臟內(nèi)的合成和葡萄糖的輸出，減少脂肪酸在脂肪組織內(nèi)輸出。曲格列酮降糖作用強(qiáng)，不增加體重，利于三酰甘油和膽固醇趨于正常，不良反應(yīng)少。由于其肝毒性等不良反應(yīng)而于1997年12月被英國(guó)MCA撤消，并于2003年被FDA和日本撤消。生產(chǎn)工藝見(jiàn)參考文獻(xiàn)［5］。

5.2羅格列酮

羅格列酮是一種新型的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，1999年5月以馬來(lái)酸羅格列酮的形式經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，適用于II型糖尿病的治療。馬來(lái)酸羅格列酮與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ）特異性結(jié)合，激活脂肪組織的PPARγ受體，減少游離脂肪酸的生成，提高機(jī)體的胰島素敏感性。羅格列酮對(duì)PPARγ的親合力約為同類藥物吡格列酮的30倍，曲格列酮的100倍。羅格列酮藥效強(qiáng)、劑量小、極性肝損害作用小，多年位居世界暢銷藥物前列。羅格列酮合成路線參考文獻(xiàn)［6］。

5.3吡格列酮

吡格列酮?jiǎng)e名匹格列酮、皮格列酮、安可妥，為噻唑烷二酮類降糖藥，屬于胰島素增敏劑。在胰島素存在下，能夠減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，減少肝糖的輸出。1999年在美國(guó)和日本上市，2004年中國(guó)批準(zhǔn)吡格列酮進(jìn)口，2011年11月國(guó)家食品藥品管理局發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，提示吡格列酮有引起膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。

吡格列酮合成以2-（5-乙基-2-吡啶基）乙醇與對(duì)硝基苯酚為原料，經(jīng)醚化縮合、催化氫化合成胺，接著在含有氫溴酸的丙酮甲醇溶液中重氮化、甲烯酸甲酯耦合，與硫脲縮合環(huán)合、酸化和成鹽等一系列反應(yīng)步驟制備吡格列酮，產(chǎn)品總收率為20%左右。

6　α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道糖類的吸收而達(dá)到治療糖尿病目的的口服降糖藥物。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸內(nèi)的各種α-葡萄糖苷酶，淀粉等多糖分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩了腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑不促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，但可以降低餐后胰島素水平，即增加了胰島素的敏感性。目前α-葡萄糖苷酶抑制劑治療糖尿病比較成熟，已有3個(gè)產(chǎn)品應(yīng)用于臨床。

6.1阿卡波糖

阿卡波糖能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制腸道內(nèi)葡萄糖苷酶，使多糖及蔗糖等分解為葡萄糖的速度減慢并延緩吸收，具有降低餐后高血糖和血漿胰島素水平的作用。阿卡波糖主要利用Axtinoplanes sp. SN 223/29發(fā)酵得到。

6.2伏格列波糖

伏格列波糖能夠抑制腸道內(nèi)的雙糖類水解酶（α-葡萄糖苷酶），降低雙糖分解為單糖的速度，延遲糖分的吸收利用，從而降低餐后高血糖。測(cè)定健康成人給予蔗糖負(fù)荷后呼出的氫氣，結(jié)果表明伏格列波糖對(duì)血糖增高有抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明伏格列波糖能夠抑制淀粉、蔗糖和麥芽糖負(fù)荷后的血糖增高，而對(duì)葡萄糖、乳糖和果糖負(fù)荷后的血糖增高無(wú)抑制作用。

6.3米格列醇

米格列醇是德國(guó)拜耳制藥公司上世紀(jì)80年代研發(fā)的一種α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖藥物。能夠可逆地競(jìng)爭(zhēng)性抑制假單糖α-葡萄糖苷酶，對(duì)小腸內(nèi)的α-糖苷酶（如葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶、海藻糖酶）有抑制作用，尤其是蔗糖酶的高效抑制劑，但不抑制α-淀粉酶的活性。該作用機(jī)制為可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制，并不會(huì)完全抑制葡萄糖的吸收利用，而是延遲葡萄糖的吸收過(guò)程，使得消化道各區(qū)域?qū)ζ咸烟堑奈崭骄?，從而使餐后血糖更趨于平緩?/p>

米格列醇是治療II型糖尿病的首選藥物，但其化學(xué)合成比較困難。目前國(guó)外主要采用生物催化法制備米格列醇，即以某種生物酶作為催化劑生成米格列醇。我國(guó)在過(guò)去較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)只能依靠進(jìn)口米格列醇。華東理工大學(xué)魯華生物高新技術(shù)研究所研究“一酶多用”，開(kāi)發(fā)生物催化劑的多種功能，找到了這種特定的“酶”。經(jīng)過(guò)不斷研究發(fā)現(xiàn)，添加誘導(dǎo)劑可以讓酶“衍生”出相似的酶物質(zhì)用于催化其他反應(yīng)，如傳統(tǒng)上制備VC的醇脫氫酶，經(jīng)誘導(dǎo)劑調(diào)節(jié)后，可以催化生成米格列醇等物質(zhì)。運(yùn)用生物催化法生產(chǎn)米格列醇，與化學(xué)合成相比，大大降低了成本。

7　格列奈類藥物

格列奈類藥物是一類非磺酰脲類促胰島素分泌劑，其作用機(jī)理與磺酰脲類降糖藥物相似，能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素降低血糖。作用過(guò)程依賴于胰腺中有功能的胰島β細(xì)胞，格列奈類藥物與β細(xì)胞上的受體特異性結(jié)合，關(guān)閉β細(xì)胞膜上的ATP-依賴性鉀離子通道，β細(xì)胞去極化，將鈣離子通道打開(kāi)，使鈣的流入增加。此過(guò)程誘導(dǎo)β細(xì)胞分泌胰島素。格列奈類藥物與磺酰脲類藥物的不同之處在于和β細(xì)胞具有不同的結(jié)合部位。

7.1瑞格列奈

瑞格列奈為短效促胰島素分泌劑，用于飲食控制和體育鍛煉不能控制血糖的II型糖尿病患者，須餐前服用，能夠快速地促胰島素分泌。瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。該藥為氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，有S（+）和R（-）兩種構(gòu)型。S（+）構(gòu)型的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于R（-）構(gòu)型活性，臨床上使用S（+）異構(gòu)體。以4-甲基水楊酸和2-氯苯腈為原料，采用LDA/DMPU催化羧基化和Ph3P催化縮合反應(yīng)合成瑞格列奈的工藝［7］。

7.2那格列奈

那格列奈適用于飲食控制和體育鍛煉及α-葡萄糖苷酶抑制劑治療不能控制血糖的II型糖尿病患者。那格列奈為D-苯丙氨酸衍生物，屬于非磺酰脲類降糖藥，能夠有效控制餐后血糖水平，該藥物具有見(jiàn)效快、作用時(shí)間短、引起低血糖和心血管副作用發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。

生產(chǎn)方法［8］：以Raney Ni為催化劑，催化4-異丙基苯甲酸發(fā)生還原氫化反應(yīng)獲得反-4-異丙基環(huán)己烷甲酸，接著在二環(huán)己基碳二亞胺的作用下，和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到活性酯，活性酯與D-苯丙氨酸乙酯發(fā)生?；磻?yīng)，水解后即可獲得那格列奈，那格列奈具有H型和B型二種晶體，以上合成方法得到的是B型化合物，穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)及貯存時(shí)易轉(zhuǎn)化為無(wú)定型狀態(tài)，不利于工業(yè)生產(chǎn)及藥用，甲醇轉(zhuǎn)晶，具有良好的效果。

8　胰高血糖素樣肽-1　受體激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸分泌的一種腦腸肽，是II型糖尿病治療藥物作用的靶點(diǎn)。GLP-1能夠抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，有利于控制攝食，減輕體重。臨床試驗(yàn)表明，皮下注射GLP-1可以增加患者的飽腹感，并能減少患者約15%的飲食量。GLP-1是多肽，在胃腸道中易被消化分解，因而不能口服給藥。艾塞那肽和利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1類似物。

8.1艾塞那肽

艾塞那肽最初是從美洲毒晰蝎唾液腺中提取的生物活性肽，由39個(gè)氨基酸構(gòu)成，能通過(guò)刺激GLP-1受體誘導(dǎo)天然的腺苷酸環(huán)化酶的生成，產(chǎn)生的生物效應(yīng)與天然GLP-1幾乎相同。由美國(guó)Amylin和禮來(lái)制藥有限公司共同研發(fā)，主要適用于二甲雙胍或磺酰脲類降糖藥不能良好控制血糖的II型糖尿病患者。2005年艾塞那肽在美國(guó)上市，2009年在中國(guó)上市。目前上市的制劑為皮下注射針劑。艾塞那肽屬于多肽，主要有固相合成和液相合成兩種策略。

8.2利拉魯肽

利拉魯肽與天然的GLP-1相比同源性為95%，只有一個(gè)氨基酸的差異，即第34位精氨酸取代賴氨酸，另外第26位賴氨酸增加一個(gè)由谷氨酸連接的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，這個(gè)側(cè)鏈?zhǔn)沟皿w內(nèi)利拉魯肽的代謝過(guò)程與GLP-1不同，但利拉魯肽保留了GLP-1的全部生物活性。2009年在歐洲上市，2011年在中國(guó)上市。臨床上常見(jiàn)的不良反應(yīng)與艾塞那肽相似，主要為與磺酰脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)偶見(jiàn)低血糖以及胃腸道反應(yīng)且通常隨著繼續(xù)治療減輕或消失。

9　二肽基肽酶-4　抑制劑

二肽基肽酶-4（DPP-4）是一種二聚體形式的高特異性絲氨酸蛋白酶，其天然底物為GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌激素（GIP）［9］。GLP-1具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)以及延緩胃排空等功能，GIP同樣具有分泌胰島素功能。DPP-4能夠快速降解體內(nèi)的GLP-1和GIP，導(dǎo)致其促胰島素作用喪失。DPP-4抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4活化部位，降低DPP-4的催化活性，使得體內(nèi)GLP-1和GIP的量增加，達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌的作用。DPP-4能夠穩(wěn)定調(diào)控血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，不會(huì)引起患者體重增加，不易引起低血糖，具有良好的用藥安全性，被公認(rèn)為是最有希望的治療II型糖尿病的新型靶點(diǎn)。近年來(lái)，多種新結(jié)構(gòu)類型、高效、高選擇性的DPP-4抑制劑不斷開(kāi)發(fā)出來(lái)，默克公司研發(fā)的磷酸西他列汀，2006年在美國(guó)上市；諾華公司研發(fā)的維格列汀，2007年于歐洲上市；百時(shí)美施貴寶公司與阿斯利康公司合作研發(fā)的沙格列汀，2009年在美國(guó)上市；其他上市的DPP-4抑制劑還有苯甲酸阿格列汀、利格列汀、特格列汀、吉格列汀以及阿格列汀等。

9.1西他列汀

西他列汀為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制藥，通過(guò)保護(hù)內(nèi)源性腸降血糖素和增強(qiáng)其作用而控制血糖水平。GIP和GLP-1即為進(jìn)食后釋放的腸降血糖素。GLP-1和GIP通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑增加胰島素合成及從胰島β細(xì)胞的分泌，GLP-1減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成減少。但GLP-1和GIP均由DPP-4快速代謝使之失活。西他列汀抑制了GLP-1和GIP經(jīng)DPP-4的降解，從而增強(qiáng)GLP-1和GIP的功能，增加葡萄糖依賴性的胰島素釋放并降低循環(huán)中胰高血糖素水平。西他列汀選擇性抑制DPP-4，對(duì)DPP-8 或DPP-9無(wú)抑制活性。

西他列汀有多種化學(xué)合成方法，其合成過(guò)程中所必需的原料為3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并［4，3-α］吡嗪，該原料可根據(jù)Hansen等在2005年發(fā)表的工藝路線制備。除原料合成外，西他列汀的合成關(guān)鍵在于手性胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑。對(duì)西他列汀合成的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，西他列汀的合成主要有以下4條路線：第一條路線為Kim等［10］發(fā)表的第一代西他列汀合成方法，該路線主要通過(guò)手性原料誘導(dǎo)出手性α-氨基酸，再重氮化反應(yīng)生成β-氨基酸來(lái)構(gòu)筑手性中心。第二條路線為Hansen等［11］發(fā)表的工藝路線，以手性磷根釕為催化劑不對(duì)稱氫化β-酮酸酯構(gòu)筑手性二級(jí)醇，手性二級(jí)醇再轉(zhuǎn)化為手性二級(jí)胺。第三條路線為美國(guó)默沙東公司的第三代合成方法［12］，此方法以（S）-苯甘氨酰胺為手性助劑誘導(dǎo)加氫生成手心胺。第四條路線是默沙東公司在WO2004085378和WO2005020920兩篇專利中發(fā)表的西他列汀最新一代化學(xué)合成方法。該路線以手性銠化物為催化劑不對(duì)稱氫化烯胺獲得手性胺結(jié)構(gòu)，該方法是目前工業(yè)上合成西他列汀的主要方法。該路線以2，4，5-三氟苯乙酸和麥?zhǔn)纤釣樵峡s合后生成中間體，中間體不經(jīng)分離與3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并［4，3-α］吡嗪直接縮合得到化合物，然后與醋酸銨反應(yīng)獲得烯胺，烯胺在催化劑二聚氯代（1，5-環(huán)辛二烯）銠［（COD）RhCl］2與配體（R）-（-）-1-［（S）-2-［二（4-三氟甲基苯基）膦］二茂鐵基乙基-2-叔丁基膦（R，S-t-BuJosiphos）或（R）-（-）-1-［（S）-2-二苯基膦］二茂鐵基乙基-2-叔丁基膦（L）共同作用下發(fā)生不對(duì)稱氫化反應(yīng)生成西他列汀，光學(xué)純度e.e.＞97%。該工藝路線顯著降低了西他列汀的生產(chǎn)成本，但［（COD）RhCl］2和R，S-t-BuJosiphos的儲(chǔ)藏和使用需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，這對(duì)實(shí)驗(yàn)室的要求較高，不易得到滿足。

Merck公司開(kāi)發(fā)了轉(zhuǎn)氨酶ATA-117催化制備西他列汀的綠色合成路線［13］。轉(zhuǎn)氨酶ATA-117直接催化異丙胺和西他列汀前體酮進(jìn)行轉(zhuǎn)胺反應(yīng)生成西他列汀，該路線與不對(duì)稱氫化法（11-A）相比提高了53%的產(chǎn)量和10%～13%的轉(zhuǎn)化率，同時(shí)減少了19%的廢物排放。生物酶法合成西他列汀的方法獲得了美國(guó)2010年總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)的綠色反應(yīng)條件獎(jiǎng)。

9.2維格列汀

維格列汀是諾華公司研發(fā)的二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制類口服降糖藥物，2007年9月在歐洲上市。其作用機(jī)制與西他列汀相似，通過(guò)與DPP-4結(jié)合形成復(fù)合物而抑制其活性，從而提高GLP-1濃度，促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低胰高血糖素濃度，降低血糖，對(duì)患者體重?zé)o明顯影響。維格列汀簡(jiǎn)單合成路線見(jiàn)文獻(xiàn)［14］。

10　結(jié)論

隨著我國(guó)人民生活水平的提高，糖尿病患者日益增多，2013年我國(guó)多省份地區(qū)調(diào)查顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率為11.6%，而且高達(dá)11.5%的人群成為糖尿病“后備軍”。由此可見(jiàn)，研究開(kāi)發(fā)新型的、安全的、高效的糖尿病治療藥物十分重要，同時(shí)也應(yīng)該建立完善的糖尿病診療體系，確保國(guó)人的身體健康和生活質(zhì)量。

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（責(zé)任編輯：朱小惠）

Advances in anti-diabetes drugs and their synthesis

ZHU Fangying1，2，DONG Zhengwei1，2，ZHUWenyuan1，2，LIU Zhiqiang1，2
（1.Institute of Bioengineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China；2.Engineering Research Center of Bioconversion and Biopurification of the Ministry of Education，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China）

As a chronic disease，diabetes threatens human health seriously.The prevalence of diabetes is increasing annually，and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.This paper introduced the anti-diabetes drugs and its classification.The mechanism，synthesis and application of some hypoglycemic drugs，such as glimepiride，metformin，rosiglitazone，pioglitazone，acarbose，voglibose，repaglinide，nateglinide，sitagliptin and vildagliptin，were especially introduced in this paper，aiming to provide some references for choosingmore safe，effective and reasonable hypoglycemic drugs.

diabetes；hypoglycemic drugs；syntheses；chemicalmethod；biologicalmethod

R977

A

1674-2214（2016）03-0175-07

2015-05-28

朱芳瑩（1989—），女，安徽合肥人，碩士，主要從事發(fā)酵及生物催化方面的研究，E-mail：zhufangyingzjut@163. com.通信作者：柳志強(qiáng)教授，E-mail：microliu@zjut.edu.cn.