楊 苒，劉洪元，余艷琴，郝金奇

(包頭醫(yī)學院，內蒙古包頭 014060)

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產后體重滯留及肥胖與相關基因研究進展*

楊 苒，劉洪元，余艷琴，郝金奇

(包頭醫(yī)學院，內蒙古包頭 014060)

肥胖是如今較為常見的營養(yǎng)障礙性疾病，給國家?guī)沓林氐慕洕摀?。肥胖的產生機制復雜，主要源于能量攝入與消耗間的不平衡，過量飲食、體育鍛煉情況以及基因等因素在人類肥胖的發(fā)展中扮演重要角色。肥胖的發(fā)生雖與多種因素相關，但是基因作為決定性因素成為研究的熱點。研究肥胖的遺傳機制有助于在根源上發(fā)現(xiàn)肥胖，可以針對病態(tài)的肥胖進行早期干預治療。在肥胖問題日益嚴峻的情況下，產婦作為特殊人群，其產后體重恢復與健康應引起人們的廣泛關注，產后體重滯留及肥胖是否與某些基因的表達有關需進一步驗證。

1 產后體重滯留及肥胖現(xiàn)狀

產后體重滯留是指產后體重明顯高于孕前體重，且持續(xù)恢復不到正常體重，產后體重指數(shù)(body mass index，BMI)高于正常水平的一種狀態(tài)；而產后肥胖是由妊娠造成下丘腦功能紊亂，脂肪代謝出現(xiàn)異常，體內脂肪大量堆積，造成體重上升，身體發(fā)胖的情況。孕期及產后體重過度增加及滯留，是導致婦女肥胖的重要原因[1]。

隨著人民生活水平的提高、受到傳統(tǒng)飲食及生活習慣的影響，加之人們對孕產婦營養(yǎng)關注度的增加，導致孕產婦體重滯留及肥胖的問題日益凸顯。近年來，無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，產后體重滯留和肥胖率均呈上升態(tài)勢。美國的一項研究表明：約有15 %～20 %的婦女在產后滯留體重至少5 kg。我國女性肥胖狀況和產后體重滯留狀況也不容樂觀，2002年，我國18～44歲女性的超重率達到21.8 %；肥胖率達到了6.1 %，同年國內被診斷為產后肥胖的女性比例高達約87.3 %[2]。產婦在產后受到哺乳、飲食、運動等多種因素的影響，體重會逐漸恢復至正常范圍，但是通過對產婦產后不同時間點體重監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)體重滯留率依舊居高不下。2011年，針對北京等地區(qū)女性的調查發(fā)現(xiàn)：在哺乳后4～8個月仍有78.4 %的女性存在體重滯留情況，約有53.4 %的女性滯留體重>5 kg[3]?？梢娕援a后體重滯留和肥胖已經成為一個不容忽視的健康問題。

2 肥胖相關基因

人們對于肥胖和基因的相關性研究起始于1994年，Dardeno TA等通過克隆技術發(fā)現(xiàn)肥胖基因的產物—瘦素[4]。這使得我們對肥胖的認識又到達了一個新的層面，從而開始了人類肥胖病的遺傳學研究。國內外關于肥胖基因的研究不斷涌現(xiàn)，可見基因對機體的影響深遠，對肥胖有很重要的意義。

2.1 G蛋白β3亞單位(G proteinβ3 subunit，GNβ3) GNβ3是已經確定的與高血壓、肥胖及產婦產后體重相關的基因。2000年，Gutesohn發(fā)現(xiàn)GNβ3 825TT基因型初產婦產后一年內體重維持不降。2003年，Dishy等研究發(fā)現(xiàn)：GNβ3 825T等位基因與妊娠期婦女體重增多有關，但是妊娠期及產后體重增加并非僅由遺傳因素決定，該等位基因引起的BMI增加的效應能被體育鍛煉有效中和，一項隊列研究結果指出：TT純合子攜帶者的產后婦女，每周至少堅持1 h的體育鍛煉者與CC純合子攜帶者比較，BMI無差別，但不參加體育鍛煉者BMI比CC型顯著增高，這提示產婦產后適當運動對產后身體恢復具有一定益處。2006年，樓曉明等[5]研究發(fā)現(xiàn)：TT基因型組BMI和脂肪含量顯著高于CT組和CC組；TT組體質量指標顯著高于CC組，但與CT組差異無統(tǒng)計學意義，說明GNβ3 T等位基因可能與肥胖的發(fā)生相關，且TT純合子人群更容易有肥胖的傾向。國外一項研究[6]對294名單胎足月妊娠產婦進行基因型檢測發(fā)現(xiàn)，攜帶GNβ3 825 TT純合子基因型的產婦要比CC型或CT型的產婦增加體重更顯著，并且BMI更高；通過多元分析結果顯示，GNβ3基因型顯著影響了孕期體重增長，而年齡、民族等對其并無顯著影響，并且指出適當?shù)脑黾芋w育鍛煉能減弱基因的影響。

2.2 瘦素 瘦素是一種主要由脂肪細胞合成的肽類激素，通過與下丘腦受體結合，影響食欲，具有減少能量攝入，增加能量代謝和降低體重等生理作用，它是肥胖基因的產物。肥胖患者體內的瘦素濃度要高于正常人，且很多研究證明瘦素濃度與BMI呈正相關。雖然大多數(shù)人屬于食物誘導的肥胖，但是肥胖基因缺陷引起的大約占5 %。瘦素和瘦素受體共同組成了調節(jié)機體脂肪水平的反饋系統(tǒng)，瘦素通過與瘦素受體結合而發(fā)揮作用。當機體脂肪含量增加的時候，增長的脂肪組織就分泌出更多的瘦素入血，使得血液循環(huán)中瘦素濃度增加，降低神經肽的分泌，使食欲下降。女性體內瘦素的水平不僅影響自身體重，還會影響下一代的體重。國內學者對肥胖孕婦和正常體重孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組瘦素濃度明顯高于體重正常組，而且肥胖組子代出生時和生后1個月的體重以及瘦素濃度均明顯高于正常組子代。但是女性產后體內的瘦素水平如何，是否影響產后體重恢復及其影響機制如何，目前的研究尚未涉及。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體223 R等位基因的存在可能會影響血清脂質代謝，甚至可能是誘發(fā)肥胖的危險因素?？梢源_定，瘦素及瘦素受體與肥胖具有相關性，而且會影響體內某些指標的水平[7]，雖然其與產婦產后體重的關聯(lián)性目前還缺乏系統(tǒng)的研究理論，但是不乏為一個幫助產后體重恢復及矯正產后肥胖很好的研究切入點。

2.3 脂肪含量和肥胖相關基因(fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO) FTO基因是在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的肥胖易感基因，在3 353例澳大利亞人群中證明該基因與肥胖相關。Price RA等[8]通過對583例BMI>35 kg/m2和終身BMI>40 kg/m2的肥胖女性與544例正常體重(BMI<25 kg/m2)和終身體重正常的女性作比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO的三個等位基因(rs1421085, rs17817449, and rs9939609)與肥胖具有高度相關性，其中rs1421085的相關性最強，而且rs9939609的A等位基因與超重以及年輕人肥胖的相關性已經得到證實，但是與空腹血糖、膽固醇的相關性還需進一步研究。Hunt等[9]通過對美國某州的隨機人群調查，發(fā)現(xiàn)rs9939609 A等位基因頻率與BMI增長的關聯(lián)性較強，這種關聯(lián)性可能持續(xù)整個成年過程。FTO rs993609與肥胖相關的特性，如胰島素敏感性、空腹血糖等在男女人群之中展現(xiàn)出不同特點，在女童中顯示BMI和肥胖有關聯(lián)，而在男童中則沒有，這是Jacobsson等[10]對性別進行分類研究得出的結論。而且低體力活動會突出FTO rs993609在機體脂肪累積方面的影響，提示我們應當進行適量的體育鍛煉。一項對魁北克人的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO rs17817449與BMI、體重和腰圍具有相關性，除與肥胖關聯(lián)之外，還會影響胰島素抵抗以及增加血漿瘦素水平。魏薇等[11]對FTO多態(tài)性與新疆哈薩克族肥胖人群的關系研究指出，動物實驗證明，F(xiàn)TO基因在控制食物攝入和調節(jié)飲食方面發(fā)揮重要作用，并能通過參與新陳代謝調節(jié)的方式影響肥胖的發(fā)生。

大部分有關FTO與肥胖相關性的研究對象是兒童及成人，雖然沒有明確的文獻指出FTO基因與產后體重滯留及肥胖相關，但是在確證FTO基因與肥胖有關聯(lián)性的前提下，Price RA和Jacobsson的研究提示該基因與女性的肥胖以及某些代謝指標關聯(lián)更強。研究人員可以以此為切入點，深入探索FTO基因各個位點多態(tài)性與產婦產后BMI及相關指標的關系，關注產后飲食及運動情況，從遺傳學角度對產婦產后體格恢復進行更專業(yè)的指導。

2.4 胰島素誘導基因(insulin-induced gene，INSIG) 有研究證明，在甾體固醇存在之中，INSIG1和INSIG2會阻礙蛋白活性；INSIG1阻礙了前體脂肪細胞的分化和脂肪儲存，INSIG2影響脂類儲存，從而發(fā)揮肥胖相關作用[12]。INSIG1 rs9769826與空腹血糖有明顯相關性，但與血脂水平無明顯相關；INSIG1 rs2721與甘油三酯水平相關；INSIG1基因有可能通過影響血糖血脂的代謝，進而對人體的肥胖產生作用[13]。國外學者發(fā)現(xiàn)INSIG2 rs7566605與成人和兒童肥胖密切相關，且CC純合子比GC雜合子、GG純合子個體BMI更高，更有肥胖的傾向。中國學者對3 125例中國人進行了橫斷面研究，分析了INSIG2 rs756605的多態(tài)性，結果顯示，在此基因多態(tài)性和BMI及腰圍之間沒有明顯的相關性，但是如果考慮地理位置的影響，rs756605的CC等位基因型可能與中國特定環(huán)境之中的某些特定人群的BMI和肥胖相關。李明媚等[14]研究發(fā)現(xiàn)，INSIG2 rs7566605GC雜合型比GG/CC純合型超重肥胖的危險性高；而對于女性不同的基因型間超重肥胖率并無明顯影響。

INSIG系列基因可能與脂類代謝、糖代謝、機體BMI等有關聯(lián)，這也是最近研究比較熱門的肥胖相關基因，部分產婦產后體重恢復不到正常水平，血糖、血脂等指標高于孕前，嚴重者會引起某些代謝類疾病，INSIG基因會不會通過影響代謝而對產婦體重產生影響，有待于進一步研究。

2.5 其他相關基因 其它可能與肥胖存在關聯(lián)的基因還有鋅指蛋白36(Zinc finger protein 36，ZFP 36)，該基因GG純合子會出現(xiàn)在更低體重和更低腰圍的人群中，TT純合子攜帶者會有較高的舒張壓和較低的低密度脂蛋白水平。另外，黑素皮質素受體4(melanocortin 4 receptor，MC4R)也證明與肥胖有關，并可能同F(xiàn)TO基因聯(lián)合增加肥胖發(fā)生風險，研究表明，攜帶2個以上FTO或MC4R風險等位基因者與沒有風險等位基因者相比，肥胖發(fā)生風險增加2.04倍[15]。其他與肥胖有關聯(lián)性的基因多態(tài)性還有脂蛋白脂酶、低密度脂蛋白受體、載脂蛋白等，這些基因大部分都會影響機體代謝、脂肪細胞活動等方面，進而對體重產生影響。

綜上所述，大量研究顯示出基因與肥胖的密切相關性，肥胖的發(fā)生并不僅與飲食、生活方式有關，在體內的基因也扮演著重要的角色。在肥胖問題日益嚴重的趨勢下，產婦產后體重恢復成為了人們研究的重點，產后體重滯留和肥胖不僅對產婦身體有不良影響，也可能間接影響嬰兒的健康。因此，可在現(xiàn)有研究的基礎上進行拓展研究，在產婦人群中進行更深入的流行病學調查以及基因學研究。

[1] Agras PI,Tarcan A,Baskin E,et al.Acute renal failure in the neonatal period[J].Ren Fail,2004,26(3):305-309.

[2] 趙艾,薛勇,司徒文佑,等.北京、蘇州和廣州女性產后體重滯留現(xiàn)況與影響因素調查分析[J].衛(wèi)生研究,2015,44(2):216-219.

[3] 賴建強,滕越,董文蘭,等.北京市婦女孕前體重與孕期體重增加及產后滯留體重的關系[J].中華預防醫(yī)學雜志,2011,45(9):794-797.

[4] Dardeno TA,Chou SH,Moon SH.Leptin in human physiology and therapeutics[J]. Front Neuroendocrinol,2010,31(3):377-393.

[5] 樓曉明,朱心強,秦建芬,等.GNB3基因C825T位多態(tài)性與肥胖相關性[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2006,26(8):895-898.

[6] Constantin A,Costache G,Sima AV,et al.Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects[J]. Biochem Biophys ResCommun,2009,391(1):282-286.

[7] 張季紅,曾文娟,徐佩茹,等.回族及維吾爾族肥胖兒童瘦素基因多態(tài)性分析[J].中國當代兒科雜志,2014,16(1):20-24.

[8] Price RA,Li WD,Zhao H.FTO gene SNPs associated with extreme obesity in cases, controls and extremely discordant sister pairs[J].BMC Med Genet,2008,9(4):11-13.

[9] Hunt SC,Stone S,Xin Y,et al.Association of the FTO gene with BMI[J].Obesity (Silver Spring),2008,16(4):902-904.

[10] Jacobsson JA,Danielsson P,Svensson V,et al.Major gender difference in association of FTO gene variant among severely obese children with obesity and obesity related phenotypes[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,368(3):476-482.

[11] 魏薇,郭淑霞,馬儒林,等.FTO基因SNP rs9939609等多態(tài)性與新疆哈薩克族肥胖人群的關系[J].石河子大學學報(自然科學版),2013,31(5):601-606.

[12] Do R,Bailey SD.Desbiens K,et al.Genetic Variants of FTO Influence Adiposity，Insulin Sensitivity,Leptin Levels and Resting Metabolic Rate in the Quebec Family Study[J].Diabetes,2008,(57):1147-1150.

[13] Hu P,Zhang QY,Wang GF,et al.The INSIG1 rs9769826 Single Nucleotide Polymorphisms is Associated with the Fasting Glucose,but not with the Blood Lipids,in Qingdao Han-Chinese[J].Progress in Modern Biomedicine.2013,13(13):2429-2432.

[14] 李明媚,張世秀,藺新英,等.INSIG2rs7566605多態(tài)性與學齡兒童肥胖的相關性研究 [J].營養(yǎng)學報,2013,35(4):342-347.

[15] 許志遠,宋潔云,王海俊,等.FTO和MC4R基因多態(tài)性與代謝綜合征相關性狀的關聯(lián)研究[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2012,39(8):1866-1870.

內蒙古自然科學基金項目(2014MS0889)

劉洪元，郝金奇

2016-01-15)