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      絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9及環(huán)氧化酶-2的表達(dá)及其相關(guān)性

      2016-12-17 07:58:25
      中國(guó)老年學(xué)雜志 2016年22期
      關(guān)鍵詞:絕經(jīng)期蛋白酶息肉

      張 艷 夏 穎 王 琳

      (復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院婦科,上海 200040)

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      絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9及環(huán)氧化酶-2的表達(dá)及其相關(guān)性

      張 艷 夏 穎 王 琳

      (復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院婦科,上海 200040)

      目的 探討絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜息肉(EP)組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9及環(huán)氧化酶(COX)-2表達(dá)及兩指標(biāo)的相關(guān)性。方法 選取未使用任何激素類(lèi)藥物治療的絕經(jīng)前、后EP患者、正常子宮內(nèi)膜(對(duì)照組)各30例。采用免疫組化法檢測(cè)在絕經(jīng)前后EP及正常子宮內(nèi)膜組織中MMP-9及COX-2蛋白的表達(dá),并分析兩指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果 MMP-9、COX-2在絕經(jīng)前EP組織中表達(dá)分別為83.33%(25/30)、57.67%(17/30),均明顯高于對(duì)照組的26.67%(8/30)、20.00%(6/30)(χ2=19.461、8.531,P<0.05);在絕經(jīng)后EP中表達(dá)分別為73.33%(22/30)、47.67%(13/30),均明顯高于對(duì)照組的30.00%(9/30)、16.67%(5/30)(χ2=11.279、5.079,P<0.05);MMP-2與COX-2在絕經(jīng)前后EP組織中呈正相關(guān)(r=0.383,P=0.037)。結(jié)論 MMP-9和COX-2 在絕經(jīng)期EP組織高表達(dá),且呈正相關(guān),這兩種蛋白酶可能參與絕經(jīng)期EP的形成。

      絕經(jīng)期;MMP-9;COX-2;EP

      研究表明,多數(shù)子宮內(nèi)膜息肉(EP)患者發(fā)病年齡在40歲以上,絕經(jīng)期發(fā)病率最高〔1~3〕。EP的發(fā)病機(jī)制和病因不明確,有研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9和環(huán)氧化酶(COX)-2在人類(lèi)多種腫瘤組織中均有高表達(dá),且MMP-9和COX-2共同協(xié)同降解細(xì)胞外基質(zhì)〔4,5〕。但MMP-9和COX-2對(duì)EP形成的作用卻少有報(bào)道。本課題分析絕經(jīng)期未使用過(guò)任何激素類(lèi)藥物治療的良性EP患者M(jìn)MP-9及 COX-2的表達(dá),探究其在EP形成的作用。

      1 資料與方法

      1.1 資料來(lái)源 選取我院2015年1~12月未使用過(guò)任何激素類(lèi)藥物治療的絕經(jīng)前EP患者30例、絕經(jīng)后EP患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn):患者因絕經(jīng)后出血或B超檢查發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)異?;芈暼朐簷z查,經(jīng)宮頸宮腔鏡診斷為EP,行EP切除手術(shù)(息肉長(zhǎng)徑為0.5~2.5 cm)。另外選取絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜正常者60例,其中絕經(jīng)前、絕經(jīng)后各30例,且均未用過(guò)任何激素類(lèi)藥物治療。本次實(shí)驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),入選的病患均已簽署知情同意書(shū)。

      1.2 方法 采用兔抗人COX-2單克隆抗體和兔抗人MMP-9單克隆抗體、即用型二步法免疫組化檢測(cè)盒均購(gòu)自北京中杉生物科技有限公司。COX-2、MMP-9工作濃度均為 1∶100。術(shù)后立即采取活組織,以10%多聚甲醛固定,常規(guī)石蠟包埋。將石蠟塊進(jìn)行4 μm厚連續(xù)切片,二甲苯脫蠟,梯度酒精水化,經(jīng)多聚賴(lài)氨酸防脫片處理和微波抗原熱修復(fù)預(yù)處理后,采用免疫組化 SP法染色,二氨基聯(lián)苯胺顯色,常規(guī)脫水、透明及封片。具體步驟按說(shuō)明書(shū)操作以磷酸鹽緩沖液代替一抗作空白對(duì)照。

      1.3 結(jié)果判定 COX-2的陽(yáng)性信號(hào)為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒,在細(xì)胞核和細(xì)胞膜上無(wú)明顯染色。用已知陽(yáng)性片作陽(yáng)性對(duì)照,PBS代替一抗作陰性對(duì)照。每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)20×10高倍視野,采用半定量方法分析。取5個(gè)視野所見(jiàn)的陽(yáng)性細(xì)胞百分比的平均值記分,細(xì)胞數(shù)全部為陰性反應(yīng)記為0分;<10%的細(xì)胞數(shù)呈陽(yáng)性反應(yīng)記為1分;10%~50%的細(xì)胞數(shù)呈陽(yáng)性反應(yīng)記為2分;51%~80%的細(xì)胞數(shù)呈陽(yáng)性反應(yīng)記為3分;>80 % 的細(xì)胞數(shù)呈陽(yáng)性反應(yīng)記為4分;染色強(qiáng)度記分,陰性染色記為0分;弱陽(yáng)性染色記為1分;中度陽(yáng)性染色記為2分;強(qiáng)陽(yáng)性染色記為3分。每例組織細(xì)胞的評(píng)分以這兩項(xiàng)者之積表示,0 分為(-),1~4 分為(+),5~8 分為(),9~12分為()。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn);兩指標(biāo)相關(guān)性分析采用Spearman系數(shù)檢驗(yàn)。

      2 結(jié) 果

      2.1 MMP-9、COX-2在絕經(jīng)前EP和正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá) MMP-9、COX-2在絕經(jīng)前EP組織中表達(dá)分別為83.33%(25/30)、57.67%(17/30),均明顯高于對(duì)照組的26.67%(8/30)、20.00%(6/30)(χ2=19.461、8.531,P<0.05),見(jiàn)表1。

      2.2 MMP-9、COX-2在絕經(jīng)后EP和正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá) MMP-9、COX-2在絕經(jīng)后EP中表達(dá)分別為73.33%(22/30)、47.67%(13/30),均明顯高于對(duì)照組的30.00%(9/30)、16.67%(5/30)(χ2=11.279、5.079,P<0.05),見(jiàn)表2。

      2.3 MMP-9和COX-2蛋白在絕經(jīng)前、后EP組織中的相關(guān)性分析 MMP-2與COX-2在絕經(jīng)前、后EP組織中呈正相關(guān)(r=0.383,P=0.037),見(jiàn)表3。

      表1 MMP-9及COX-2在絕經(jīng)前EP和正常子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)(n=30,n)

      表2 MMP-9及COX-2在絕經(jīng)后EP和正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)(n=30,n)

      表3 MMP-2與COX-2在絕經(jīng)前、后EP組織表達(dá)的相關(guān)性(n)

      3 討 論

      雌激素與EP有密切的聯(lián)系〔6~8〕,但是進(jìn)入絕經(jīng)期的婦女,隨著卵巢功能的衰退,女性患者體內(nèi)雌激素水平下降,EP的高發(fā)生率卻持續(xù)保持不變〔9〕。MMPs是一種依賴(lài)鋅離子蛋白酶家族,在細(xì)胞外基質(zhì)的降解、促進(jìn)新生血管等生理作用扮演者重要的角色。當(dāng)出現(xiàn)惡性腫瘤浸潤(rùn)和擴(kuò)散時(shí),MMP-9也發(fā)揮作用。它作用于Ⅳ型膠原蛋白和纖維結(jié)合素,進(jìn)一步使上皮下基底膜組織和血管降解。已有研究證明在子宮內(nèi)膜周期性破壞和重建中,MMP-9在子宮內(nèi)膜有表達(dá)。COX是一種膜結(jié)合蛋白,可代替COX和過(guò)氧化物酶的作用。它一般以COX-1和COX-2這有兩種異構(gòu)體形式存在。其中COX-2有誘性表達(dá)的作用,它誘導(dǎo)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、促癌劑等表達(dá)〔10〕。COX-2參與細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡等生理過(guò)程。當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)損傷或炎癥增生時(shí),COX-2表達(dá)上調(diào),刺激新血管增生。

      本研究說(shuō)明MMP-9和COX-2在正常子宮內(nèi)膜中存在高表達(dá)狀態(tài),預(yù)示MMP-9和COX-2的異常表達(dá)可能是EP形成的重要因素。有研究表明雌激素水平的高低可以影響MMP-9和COX-2的表達(dá)〔11,12〕。本文發(fā)現(xiàn)MMP-9和COX-2的表達(dá)略有降低,推測(cè)MMP-9和COX-2在絕經(jīng)期EP組織異常表達(dá)可能與激素水平有關(guān),因此在絕經(jīng)后MMP-9和COX-2的表達(dá)作用變?nèi)?。進(jìn)一步相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),MMP-9和COX-2在EP形成中具有協(xié)同作用,隨著MMP-9水平的升高,COX-2水平逐漸升高??赡苁且?yàn)樽訉m內(nèi)膜中COX-2增加,促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,進(jìn)而使MMP-9的水平提高,加速腫瘤炎癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn),使EP增生加重。Chimal-Ramirez等〔13〕研究證實(shí)MMP-9和COX-2在腫瘤與細(xì)胞間質(zhì)中起到橋梁作用,他們互相協(xié)同為炎癥反應(yīng)提供條件。EP是慢性子宮內(nèi)膜炎的一種,是炎性的未成熟子宮內(nèi)膜〔14,15〕。在EP形成的過(guò)程中,由于MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì),因此使腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的速度加快。此時(shí)炎癥COX-2基因出現(xiàn)上調(diào),細(xì)胞為了響應(yīng)可溶性因子以增加膠原降解,使富含腫瘤細(xì)胞遷移能力增加,抗細(xì)胞凋亡,啟動(dòng)血管再生因子,局部血管和結(jié)締組織增生。MMP-9和COX-2的協(xié)同作用提高使惡變率,加重EP患者病情。

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      〔2015-11-13修回〕

      (編輯 袁左鳴)

      夏 穎(1971-),女,碩士,副主任醫(yī)師,主要從事婦科腫瘤方面的研究。

      張 艷(1980-),女,碩士,主治醫(yī)師,主要從事婦科腫瘤方面的研究。

      R711.32

      A

      1005-9202(2016)22-5700-03;

      10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.096

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