調(diào)整思路，借力“禁限”，推進制劑安全水平的全面提升

冷 陽

（上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032）

調(diào)整思路，借力“禁限”，推進制劑安全水平的全面提升

冷 陽

（上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032）

對擬列入禁限用的84種（類）化學品，在農(nóng)藥制劑配方中的原用途分類作了解析。闡述了取代或規(guī)避的思路、途徑、方法和可供取代的品種。提出要以溶劑的更替及傳統(tǒng)乳油換代創(chuàng)新為重點，來推進制劑安全水平的全面提升。分析了國外的研究成果和動態(tài)，論述了新一代乳油的研究思路和發(fā)展方向。

農(nóng)藥；助劑；禁限；規(guī)避；替代；創(chuàng)新

隨著人類對環(huán)境的要求越來越嚴格，人們對農(nóng)藥不僅對原藥，也包括制劑、溶劑、填充料和助劑進行全方位的管理。

1 對農(nóng)藥助劑和農(nóng)藥全組分的管理

1.1 關于農(nóng)藥助劑和農(nóng)藥組分

眾所周知，農(nóng)藥助劑是指除有效成分外的任何被有意添加于農(nóng)藥產(chǎn)品中的物質(zhì)，本身不具有農(nóng)藥活性，但能夠提高或幫助、改善農(nóng)藥產(chǎn)品的物理或化學性質(zhì)。它可為單一組分或者多組分的混合物。

現(xiàn)今，對農(nóng)藥要求全組分管理。這里所指全組分，即為：原料藥+所有助劑，或為：有效成分+所有添加的惰性物。

1.2 對農(nóng)藥全組分的管理

目前，國家要求對農(nóng)藥實施“全組分管理”，標志著我國農(nóng)藥監(jiān)管法規(guī)已開始全面與國際接軌，此不僅提升了我國農(nóng)藥安全水平，也是我國跨入國際先進行列所必需。

所謂農(nóng)藥“全組分管理”，即為除了活性成分外，對添加于農(nóng)藥內(nèi)的所有惰性成分（包括助劑）也必須通過各種方法予以監(jiān)管。20世紀80年代初，美國環(huán)保局（EPA）根據(jù)各種化合物的毒性和暴露危害性進行分類列表（共分4類）予以管理，申請人可根據(jù)所用助劑類別按要求提供相關的登記資料。2007年，美國EPA在對助劑實施再評估的基礎上，將農(nóng)藥助劑分為可用于食用和非食用作物2大類，并分別對其中部分助劑制定了限量、使用范圍和方法以及質(zhì)量要求等。歐盟則通過實施REACH制度，要求各國加快對包括助劑在內(nèi)的所有化學品管理。

目前，一些經(jīng)濟發(fā)達國家和地區(qū)均對農(nóng)藥實施了全組分管理，一般以EPA的早期管理辦法為基礎，即實施清單管理。

1.3 《農(nóng)藥助劑禁限用名單》的形成

以前，我國政府對農(nóng)藥助劑管理處于空白。經(jīng)過長期醞釀和準備，2015年7月13日，我國農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所公布了《農(nóng)藥助劑禁限用名單》（征求意見稿）。此名單的形成歷經(jīng)了約10年的時間。

2006年起，我國將農(nóng)藥助劑管理列入了國家科技支撐計劃農(nóng)藥專項。項目承擔單位為農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所。

2009年8月，農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所召開了農(nóng)藥助劑管理座談會，農(nóng)業(yè)部、工信部的相關部門和中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會等應邀參會。會議決定從限制使用危害突出的5種有機溶劑（苯/甲苯/二甲苯/二甲基甲酰胺（DMF）/甲醇）起步，逐步推進。

2013年，我國工信部在2013（第52號）公告中公布：已批準《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量》標準（HG/T4576-2013）。該標準于2014年3月1日起生效。

2014年8月，農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所召開了農(nóng)藥助劑管理專家研討會，會議就規(guī)范農(nóng)藥制劑加工和登記，擬禁限使用的首批助劑名單等開展研討。

2015年7月，農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所公布了征求《農(nóng)藥助劑禁限用名單》（征求意見稿）意見的通知。

《農(nóng)藥助劑禁限用名單》（征求意見稿）的公布，標志著中國政府已拉開了對農(nóng)藥的全組分管理的序幕。這是農(nóng)藥行業(yè)的一件大事，尤其對于從事劑型配方開發(fā)的技術人員更應重視，更應熟悉、研究此“名單”，并以此作為調(diào)整配方的研究思路。

2 如何認識和熟悉此“名單”

2.1 抓住主線，探明“名單”

有關禁限農(nóng)藥溶劑的名單一旦實施，必然成為從事生產(chǎn)、經(jīng)營的人員、企業(yè)的“游戲規(guī)則”。作為制劑的研發(fā)人員應率先認識和熟悉此名單，即應及時探明“名單”所列物質(zhì)在制劑配方中的主要作用、用途，隨后進行分類。同時應掌握名單中所列物質(zhì)的限量，以便在配方開發(fā)時采取措施以能很好地作出規(guī)避，進行替代或部分替代等?！懊麊巍敝杏行┗瘜W品可能會有多種用途，例如環(huán)氧氯丙烷，可作為特種溶劑，而在農(nóng)藥制劑加工中，其主要用作穩(wěn)定劑；又如1，2，3-苯并三唑，既為具特殊用途的防腐劑，又可作為擬除蟲菊酯類殺蟲劑乳油制劑的穩(wěn)定劑；眾所周知，苯酚類可作防腐劑，但在農(nóng)藥液態(tài)制劑中其則作為晶形穩(wěn)定劑使用；眾所周知孔雀石綠類往往作為殺菌保鮮劑被廣泛使用，并早已被列為禁用物質(zhì)，而在農(nóng)藥制劑加工中被作為顏料使用；三乙醇胺配以脂肪酸常在乳膏制劑中應用，但在農(nóng)藥制劑中其常被中和成鹽等。對此，以下還會涉及。另外，還有個別“名單”所列化合物，也會“混入”其他物料中隱形被“混入”農(nóng)藥制劑中。本文僅以各種助劑主要用途為基點，以望使讀者盡快認識和熟悉“名單”。

2.2 禁用助劑“名單”的結構

禁用“名單”共列9個（組），其中⑴ 有機溶劑3個（組）：鄰苯二甲酸二（-2-乙基己）酯、己二酸二-（2-乙基己）酯、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚；⑵ 表面活性劑2個（組）：壬基酚（支鏈與直鏈）、壬基酚聚氧乙烯醚；⑶ 警戒色2個：羅丹明B、孔雀綠；⑷ 穩(wěn)定劑2個（組）：1，4-苯二酚和對苯二酚（抗氧化用）、苯酚（晶型穩(wěn)定用）。

2.3 限用助劑名單結構

共為75個（組），其中⑴ 防腐類助劑10個：異噻唑啉酮、苯并異噻唑啉酮、對氯間二甲苯酚、甲酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、雙氯酚、巰基苯并噻唑、對硝基苯酚；⑵ 微囊材料4個：甲苯二異氰酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯；⑶ pH調(diào)節(jié)劑（成鹽）2個：三乙醇胺、二乙醇胺；⑷ 穩(wěn)定劑4個：1，2，3-苯并三唑（擬除蟲菊酯類乳油）、環(huán)氧氯丙烷（有機磷類乳油）、甲乙酮肟（油基制劑，抗氧化）、肼（抗氧化）；⑸ 特殊功能助劑2個：異丙酚（麻醉劑，用于殺蟲增效）、二苯醚（香料輔助劑，作為衛(wèi)生用藥）；⑹ 隱形（被動）混入的化學品4個：萘、乙苯、鄰二氯苯、苯胺；⑺ 用作溶劑 49個：系指名單中其余化學品。

2.4 限用助劑的限量

⑴ 限量10％的2個：環(huán)己酮、二甲苯；⑵ 限量 5％的 7個：甲醇、三乙醇胺、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮、丙烯酸乙酯、正己烷；⑶ 限量3％的7個：鄰苯二甲酸芐丁酯、二乙二醇丁醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇甲醚、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯；⑷ 限量2％的2個：二甲基甲酰胺、乙苯；⑸ 限量0.3％的1個：鄰苯二甲酸二丁酯；⑹ 限量0.1％的5個：間甲酚、對甲酚、二苯醚、苯并異噻唑啉酮、甲苯二異氰酸酯；⑺ 限量為微量的1個：異噻唑啉酮0.002 2％以下；⑻ 限量1％的50個：限量名單中其余化學品。

2.5 歸納

上述“名單”中共計禁限用 84個（組）化學品（9+75）。其中：

⑴ 溶劑：52個（組）（3+49）；表面活性劑：2個（禁）；警戒色：2個（禁）；特種功能助劑：2個（組）；防腐類助劑：10個；微囊材料：4個；pH調(diào)節(jié)劑：2個；穩(wěn)定劑：6個（2+4）；隱形（被動）混入：4個。

⑵ 禁用和限量3％及以下：75個（組）、限量5％及以上：9個。

⑶ 禁用和限量3％及以下的75個（組）助劑中，除苯并異噻唑啉酮和異噻唑啉酮2個助劑在限量以下仍可發(fā)揮較好的使用價值外，有9個（組）禁用，其余64個（組）限用助劑在實際操作中難以體現(xiàn)其應用價值，故而建議，對于此73個（組）助劑今后主要考慮如何規(guī)避和取代。

⑷ 在禁限用的84個（組）助劑中，僅有11個品種在限量內(nèi)有挑選使用的價值，限量5％的為7個：甲醇、三乙醇胺、2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮、丙烯酸乙酯、正己烷；限量10％ 的2個：環(huán)己酮、二甲苯；防腐劑2個：苯并異噻唑啉酮（限量0.1％）、異噻唑啉酮（限量0.002 2％）。

3 調(diào)整思路，規(guī)避“禁限”，推進提升

3.1 壬基酚類表面活性劑的取代

3.1.1 在農(nóng)藥制劑中的用途

壬基酚聚氧乙烯醚類表面活性劑（NPEO）是農(nóng)藥制劑中使用歷史最長，使用面最廣的表面活性劑品種之一。作為基礎的農(nóng)藥表面活性劑品種，早在1963年我國已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，歸類為農(nóng)乳100號。至今，它已成為在農(nóng)藥EC、EW、ME、SC、SE、FS、OD、CS等液態(tài)農(nóng)藥制劑中廣泛應用的乳化劑、潤濕劑。

人們將農(nóng)藥中所用的烷基酚聚氧乙烯醚（APEO，即TX）系列的助劑統(tǒng)稱為農(nóng)乳100號，其中用量最大的為壬基酚聚氧乙烯醚（NPEO），而辛基酚聚氧乙烯醚（OPEO）則使用較少。早在 2003年，歐盟指令 2003/53/EC對烷基酚聚氧乙烯醚（APEO）的使用、流通和排放作出了相應的限制和規(guī)定，并已于2005年1月17日開始執(zhí)行，其他眾多發(fā)達國家也相繼采取禁限用措施。

此次，在我國公布的“名單”中，對壬基酚聚氧乙烯醚和壬基酚均被列為禁用。

3.1.2 壬基酚聚氧乙烯醚的替代品種

壬基酚聚氧乙烯醚系以最大個位奇數(shù)碳鏈（9個碳原子）與酚基相聯(lián)，此結構可與大多數(shù)農(nóng)藥活性物分子相親和，且產(chǎn)品按HLB值匹配不同的EO數(shù)，實現(xiàn)了系列化。該劑選用方便，價格低廉，應用面廣，是農(nóng)藥助劑中性價比最高的品種之一。雖然尚無一個能全面取代它的品種，但就某個具體配方而言，可替代NPEO功能的其他品種很多，并有不少配方最終效果優(yōu)于NPEO。

3.1.2.1 辛基酚聚氧乙烯醚（OPEO）取代的可行性和前景

辛基酚聚氧乙烯醚（OPEO）為碳數(shù)為8的偶數(shù)碳鏈的EO系列乳化劑，其較之NPEO少了一個碳原子。其與多數(shù)農(nóng)藥分子親和性稍差，在制劑中其乳化分散性往往不如 NPEO。在農(nóng)藥乳油配制中，可通過微調(diào)達到NPEO的效果。但在許多非均相的液體制劑中，如在EW中作乳化劑，在SC中作潤濕劑時，較之 NPEO，往往它的水分散性變差，黏度偏高。

據(jù)筆者之見，“名單”中未將OPEO列入其內(nèi)，只是暫時的，用OPEO取代NPEO也非長遠之計。同時，使用OPEO也難以走出國門，走向世界。這是由于經(jīng)濟發(fā)達國家對整個APEO系列助劑都予以禁用，故使用OPEO的制劑很難進入國際市場。

3.1.2.2 以脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO）予以替代

脂肪醇聚氧乙烯醚（AEO）系由各種碳鏈的醇與不同數(shù)量的EO結合而成，為產(chǎn)量最大、序列最多、HLB值覆蓋最廣的表面活性劑群，統(tǒng)稱為AEO。其被歸為農(nóng)藥助劑中農(nóng)乳200號。此類助劑是生物降解性好，對環(huán)境友好的一類助劑，且價格適中，用以替代APEO已在世界農(nóng)藥制劑領域中取得不少成效。

⑴ AEO作為乳化劑

其與芳基類表面活性劑等組合用以配制乳油，多數(shù)情況可制得優(yōu)秀的產(chǎn)品。在OD、EW、ME等劑型的配制中，也得到不少成功的產(chǎn)品。此外，在界面合成法的 CS制備中，也往往用 AEO取代NPEO。但必須引以注意，當 EO數(shù)相同時，AEO 的HLB值通常比對應的NPEO高出0.5左右，對此，須調(diào)整HLB后使用。

⑵ AEO作為工藝潤濕劑

在制備SC、FS中，用AEO取代NPEO（如NP-10）作為潤濕劑，往往制劑會出現(xiàn)膏化或分層等現(xiàn)象而不可用。

追溯其因，系由于AEO的親油基是各種脂肪烴碳鏈，其與芳環(huán)或雜環(huán)為主要結構的大部分農(nóng)藥分子的親和力較差。

作為改進手段可以天然油脂制得的脂肪醇碳鏈多為偶數(shù)，使結構呈對稱狀。其與相鄰的奇數(shù)碳鏈相比，每個碳原子能量更低就更穩(wěn)定。故而，化學合成的奇數(shù)碳鏈的AEO比相應的偶數(shù)碳鏈AEO親油性強。

在制劑開發(fā)中，通過改用奇數(shù)碳鏈和支鏈結構的AEO以彌補AEO的先天不足。

⑶ AEO作為噴施助劑

已知曉，與NPEO相比，AEO與多數(shù)原藥微粒的親和性較差，但與作物莖葉的親和性卻甚佳，尤其是異構的碳鏈醇的AEO（例如i-13C），故常在EC、SC、SE等劑型中作為噴施助劑使用。

該劑的用法主要有2種：一是用于取代NPEO所配制植物油類的添加劑產(chǎn)品（必要時可輔以部分帶芳香基的乳化劑）。此類添加劑可直接進入配方，也可作為桶混助劑，它具有明顯的增效作用。二是將篩選的 AEO表面活性劑直接作為噴施助劑組分加入制劑配方中。加入量10％以上。要實施此方法需對配方進行整體調(diào)整，避免制劑黏度徒增，發(fā)生膏化而失敗。此法常用于除草劑制劑中。

應注意，AEO使用后會產(chǎn)生較多泡沫，需配以相應的消泡劑。

3.1.2.3 苯乙基酚聚氧乙烯醚類

在我國，將苯乙基酚聚氧乙烯醚類乳化劑歸為農(nóng)乳600號。它是由苯乙基酚取代APEO親油基團而制得的新乳化劑系列，系根據(jù)大多數(shù)農(nóng)藥活性物分子結構所定制。代表性產(chǎn)品有三苯乙基酚聚氧乙烯醚，該類產(chǎn)品已成為當今最重要的農(nóng)藥用非離子表面活性劑。

當用AEO取代NPEO制備EC、SC、EW、OD等制劑時，時而會出現(xiàn)乳化效果降低或黏度增加等現(xiàn)象。這是由于AEO對農(nóng)藥的親油性較弱所致。此時，選用EO數(shù)目適當?shù)谋揭一泳垩跻蚁┟眩ㄈ?0個EO），或與相應的AEO復合使用，往往會取得滿意效果。

目前，國內(nèi)的農(nóng)乳600號產(chǎn)品EO數(shù)多集中在18～22。建議采用產(chǎn)品的EO數(shù)為8～10起，并形成系列化，此對取代NPEO會發(fā)揮很大作用。此項技術改進難度不大，但會有很大的市場。

3.1.2.4 其他可部分取代NPEO的助劑

⑴ 烷基（多）糖苷類

烷基（多）糖苷類（APG）由葡萄糖與不同長度的中等碳鏈脂肪醇經(jīng)催化、脫水縮合而成。其純品為白色至淡黃色粉末，易溶于水和大多數(shù)有機溶劑。它在酸、堿性溶液中均能呈現(xiàn)上佳的穩(wěn)定性和表面活性作用，且兼具非離子與陰離子表面活性劑的性能。

目前，該產(chǎn)品有60％左右的水溶液，在水基化制劑中可作為取代NPEO的物質(zhì)，用作乳化劑/潤濕劑。

⑵ 其他類

其他替代助劑還有EO-PO共聚物類、聚羧酸鹽類等。

如脂肪酸聚氧乙烯醚類有：聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯油酸酯（雙酯）、聚氧乙烯硬脂酸酯等。

又如，多元醇脂肪酸酯及聚氧乙烯醚類有：山梨醇脂肪酸酯（斯盤系列，Span）、山梨醇脂肪酸酯聚氧乙烯醚（吐溫系列，Tween）、甘油聚氧乙烯醚脂肪酸酯等。

在我國利用松脂資源開發(fā)取代助劑是一特色。為此已開發(fā)了松香酸聚氧乙烯醚類農(nóng)藥助劑。

松香酸聚氧乙烯醚類：現(xiàn)今，利用松脂基油作為環(huán)保型農(nóng)藥助劑在我國已產(chǎn)業(yè)化。由于農(nóng)藥用表面活性劑中最短缺的為親油基團中有芳香環(huán)但又環(huán)保的表面活性劑，而松香酸聚氧乙烯醚類及其衍生物正是一類不可多得的品種，也是未來多方位取代NPEO最有希望的品種之一。

3.2 羅丹明B的取代

羅丹明B即為堿性玫瑰精。其長期作為FS警戒色，用量為產(chǎn)品量的3％～5％。該劑禁用的原因如下：該劑有高致癌風險；為水溶性染料，易被吸附；易飄移。最佳顯色pH與種衣劑不相配，且用量大；廢水處理難度亦大。

通過更新，普遍采用不溶于水的有機顏料（如偶氮顏料等），并以色漿形式加入種衣劑中。為規(guī)避風險，企業(yè)宜自制色漿。自制色漿時要做到以下關鍵點，尤其在工藝中要嚴格把握：⑴ 必須很好地控制細度，提高顏料遮蓋率（g/m2）。例如偶氮顏料色漿需達到1～0.8 μm，始能實現(xiàn)具有最佳色光和遮蓋率；⑵ 須單獨制備；⑶ 配方應與種衣劑組分相匹配；⑷ 含量一般大于35％。

使用色漿時注意以下幾點：⑴ 除非制備高含量制劑，色漿不得并入原藥進行研磨；⑵ 通常宜在調(diào)配工序與流變助劑等一起添加；⑶ 含有色漿的廢水可采取絮凝、沉淀、過濾的工藝進行一級處理。

3.3 預防隱形成分進入

除了禁限用的萘、乙苯、鄰二氯苯和苯胺4個化學品外，也可能有隱形成分混入產(chǎn)品中。同時還常發(fā)生有某些其他禁限助劑成為隱形成分進入制劑產(chǎn)品內(nèi)，從而導致產(chǎn)品禁限用成分超標。對此要十分警惕，盡量避免。通常有10個渠道混入隱形成分。⑴ 在加工時使用溶劑中，當乙苯成為芳烴溶劑的雜質(zhì)，萘成為一般重芳烴溶劑的雜質(zhì)，有可能會混入產(chǎn)品內(nèi)。⑵ 使用了純度較差的對二氯苯作衛(wèi)生用藥時，會把禁限雜質(zhì)鄰二氯苯帶入產(chǎn)品中。⑶ 在配制中使用了非正規(guī)企業(yè)生產(chǎn)的礦物油產(chǎn)品（如燃料柴油、汽油等），而這些產(chǎn)品往往違規(guī)使用苯胺類化合物作為防爆劑。⑷ 被禁限使用的NPEO和溶劑（如甲醇、甲苯等）亦有可能被添加到市售的農(nóng)藥助劑中，主要有：農(nóng)乳500號或烷基苯磺酸鈣類陰離子表面活性劑；活性物質(zhì)含量低于90％的乳化劑、分散劑等；未標明組分的復配助劑；未標明組分的增效劑、滲透劑、穩(wěn)定劑等助劑。⑸ 在制劑加工時，購入不規(guī)范農(nóng)藥“苯油”（如菊酯類農(nóng)藥等）。⑹ 使用甲酚及其皂化物（如雜酚、lysol）作消毒防腐劑，此時，同分異構體間、對、鄰甲酚同時混入。⑺ 二氧六環(huán)（又稱二噁烷、1，4-二氧六環(huán)）屬2B類致癌物，以前常作為溶劑。其為環(huán)氧乙烷的二聚物。簡陋設備生產(chǎn)的聚氧乙烯醚類表面活性劑中常含此化合物。同時，在脂肪酸聚氧乙烯醚類、吐溫系列的產(chǎn)品中存在的幾率更高。此類助劑的加入，是導致二氧六環(huán)隱形進入的主因。⑻ 苯酚往往為中間體（多）苯乙基酚合成中的未反應物進入產(chǎn)品內(nèi)，如三苯乙基酚。⑼ 原藥生產(chǎn)企業(yè)在合成最后階段，對于合成中所用溶劑（如甲苯等），往往未經(jīng)脫溶便直接用于配制EC、EW等制劑（如生產(chǎn)酰胺類除草劑）。⑽ 含量較低的原藥或母藥的雜質(zhì)中可能含有未經(jīng)反應、屬于禁限的化工原料產(chǎn)品。

3.4 對（苯并）噻唑類防腐劑的限用

防腐化學品多為高效廣譜的殺菌劑和殺細菌劑。噻唑啉酮類化合物為非氧化型殺微生物劑，它們通過雜環(huán)上的活性基與病菌體內(nèi)蛋白質(zhì)中 DNA的堿基形成氫鍵，附著于病菌細胞上，從而破壞細胞內(nèi)DNA的結構使之喪失復制能力，導致細胞死亡。

各國對化學防腐劑均有嚴格的限用規(guī)定，其必須用于產(chǎn)品的防腐、防霉。在限量內(nèi)系為助劑，超限則為藥物組分。此類化學品中，有的有較強的致敏性（如卡松），還有的使用不當會引起不良的生態(tài)后果。在歐盟殺生劑產(chǎn)品導則 6 （European Biocidal Productts Directive）中，要求對此類抗菌產(chǎn)品必須進行風險評估，而非危險評估。

目前，有機防腐劑和防霉劑主要向非含氯、高效低毒、廣譜、長效和降低揮發(fā)的方向發(fā)展。

以下就此類品種分而述之。

⑴ 巰基苯并噻唑

該劑有較強的殺微生物功能，也是優(yōu)良的金屬材料（特別是銅材）緩蝕劑。故該劑常用于工業(yè)循環(huán)水系統(tǒng)中。在國外，對使用預埋管道噴施藥肥的大型農(nóng)場，要求農(nóng)藥制劑中使用此類防腐劑，“清單”中的1，2，3-苯并三唑亦有類似用途?，F(xiàn)今，我國生產(chǎn)的農(nóng)藥制劑中基本上不使用。故本次規(guī)定1％的使用限量所產(chǎn)生影響不大。該劑現(xiàn)主要用途系作為橡膠硫化促進劑（促進劑M）。

⑵ 異噻唑啉酮

異噻唑啉酮是著名高效殺微生物劑卡松（KATHON CG）的有效成分，為5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和 2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮（CIT/MIT）的混和物。市售商品多為1.5％水劑，并含有23％的鎂鹽以提高滲透性，起增效作用。產(chǎn)品的pH值為2～5，使用時pH值4～8為宜，當pH＞8時穩(wěn)定性下降。使用中會釋出氯原子從而引起致敏。上述“名單”規(guī)定其使用限量為0.002 2％，折合含有1.5％卡松用量為＜0.146％。

我國規(guī)定在日化產(chǎn)品中其限量為 0.1％（折 1.5％卡松），美國規(guī)定在農(nóng)藥制劑中＜22.5 mg/L（折百）。臨近收獲期噴霧使用，其在農(nóng)藥制劑中需＜2.25 mg/L。這些數(shù)據(jù)與此次“名單”規(guī)定的限量值相當。

⑶ 苯并異噻唑啉酮

1，2-苯并異噻唑啉-3-酮（BIT）為較卡松更為安全的防腐劑。例如，美國奧琪的Proxel GXL是20％BIT二丙二醇水溶液。建議一般用量為 0.05％～0.25％，相當于BIT 0.01％～0.05％?！懊麊巍敝刑岢龅南蘖繛?.1％，可滿足農(nóng)藥制劑的需要。

現(xiàn)今，世界農(nóng)藥制劑大多選用BIT。

3.5 對有機溶劑的取代

上述“名單”中，溶劑禁限是重頭，內(nèi)共列出52個（類）可在農(nóng)藥配方中作為溶劑的化學品。

3.5.1 禁限用溶劑的分類

第一類，常用溶劑11個：甲苯、二甲苯、正己烷、甲醇、二甲基甲酰胺、環(huán)己酮、異佛爾酮、甲丁酮、2-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮。

第二類，氯代烴11個：氯乙烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、氯苯。

第三類，醇醚系列11個（類）：乙二醇甲醚/乙醚（禁）乙二醇丁醚、1-丁氧基乙氧基-2-丙醇、二乙二醇丁醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇甲醚、二丙二醇甲醚、丙二醇甲醚、丙二醇單丁醚、三丙二醇單甲醚、乙二醇乙醚乙酸酯。

第四類，有機酸酯類 9個：鄰苯二甲酸二（-2-乙基己）酯（鄰苯二甲酸二異辛脂）、己二酸二-（2-乙基己）酯（禁，己二酸二異辛酯）、鄰苯二甲酸芐丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、磷酸三丁酯、磷酸三鄰甲苯酯。

第五類，我國基本不用10個：苯、二氧六環(huán)、乙腈、環(huán)氧丁烷、甲基異丁基酮、硝基乙烷、硝基甲烷、環(huán)氧丙烷、異亞丙基丙酮、1-丁氧基乙氧基-2-丙醇（二乙二醇單丁基醚醋酸酯）。

3.5.2 有關溶劑的更替

⑴ 第二、三、四、五類溶劑實現(xiàn)變更難度并不大

在農(nóng)藥工業(yè)早期，由于不少有機磷農(nóng)藥在水中均有大小不等的溶解度，當將它們或與其他農(nóng)藥（如擬除蟲菊酯類）配制乳油時，不能只用苯類溶劑，常需加入不同比例的極性溶劑予以調(diào)節(jié)。二氯乙烷等氯代烴常作為溶劑，這是由于其方便易得，并且當時可供選用的其他極性溶劑資源較少，故常為不少企業(yè)所選擇。以后，由于此類溶劑的高揮發(fā)和高刺激性逐漸被上述第一類中極性溶劑所取代，現(xiàn)已基本不再使用。

第三類醇醚系列的11個產(chǎn)品近10年來才開始在國際農(nóng)藥制劑中使用。其于20世紀歐美逐步禁限有害溶劑后，作為替代品種才被用于農(nóng)藥制劑中。目前，隨著環(huán)保要求的不斷提升，又將此類溶劑列入禁限行列。而我國已登記的農(nóng)藥制劑中已很少使用此類溶劑。

第四類系以鄰苯二甲酸酯為代表的一類化學品，原作為增塑劑使用。它與各種油品有很好的相溶性，其分子中的苯環(huán)結構使它可與多數(shù)農(nóng)藥分子親和。酯鍵及所連接的2個烷基和芳環(huán)使該化合物可與多數(shù)表面活性劑匹配。隨著農(nóng)藥新劑型的開發(fā)，開始在配方中使用該化合物。例如，該類化合物常被用于OD制劑中，以提高產(chǎn)品在水中稀釋后的自動分散性。該物質(zhì)作為助溶劑還經(jīng)常被用于某些農(nóng)藥的EC、OF等劑型中，以提高制劑的穩(wěn)定性或乳化性能。它們的總體用量不多，亦可以某些表面活性劑進行取代。在早期農(nóng)藥劑型加工中，磷酸三丁酯曾一度被用于一些除草劑乳油的配制中，后因毒性太高而停用。國內(nèi)幾乎未用過。

第五類為很少使用的溶劑，禁限后要規(guī)避在技術上并無難度。

⑵ 常用溶劑（第一類）是取代技術開發(fā)的重點

即將被禁限使用的11個第一類有機溶劑，是目前我國農(nóng)藥劑型加工中頻繁使用、用量最大、覆蓋面最廣的溶劑品種。每年用量達30萬t，占溶劑用量的 90％，涉及的農(nóng)藥產(chǎn)品占全部登記品種數(shù)的40％以上。這些溶劑大部分用于配置乳油，小部分用于SL、EW、ME、SE等劑型，均用以溶解原藥。由此可見，如果將乳油及所用溶劑列為取代或更新的重點，就可帶動其他劑型中溶劑的替代。然而，隨著農(nóng)藥管理的深化，對于有機溶劑的選用將會提出新的禁限要求和規(guī)定。因此，需立足長遠，未雨綢繆，遠近結合，抓住重點開展研發(fā)。

作為農(nóng)藥企業(yè)，必須充分認識到國家對環(huán)境安全，對農(nóng)藥安全監(jiān)管的趨向，從更高角度，從長遠考慮我國農(nóng)藥產(chǎn)品的安全性，來選擇最佳方案，避免過一段時間又遭淘汰。

4 借力“禁限”，跟蹤世界，推進創(chuàng)新

4.1 認清監(jiān)管方向，瞄準創(chuàng)新目標

必須認識到，頒布和實施《農(nóng)藥助劑禁限用名單》僅是開始，后續(xù)的管理必定與國際接軌，以下2項將會列入今后深化監(jiān)管的重點：一是建立和完善“全組分管理”的體系；二是對農(nóng)藥中揮發(fā)性有機物（VOC）實施監(jiān)管。

據(jù)估計，我國農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)受各種污染占全國總量的三分之一以上。根據(jù)目前我國大氣污染的嚴重程度及政府重點整治的方向和方針，未來加強對VOC的監(jiān)測、管理勢在必行?，F(xiàn)今，全球?qū)Ξa(chǎn)品VOC含量均以＜20％為監(jiān)控指標。美國加州從2015年10月起，實施 VOC＜20％農(nóng)藥產(chǎn)品市場準入制度，更多國家則要求高含量 VOC的農(nóng)藥必須在產(chǎn)品標簽上予以標注。

傳統(tǒng)的乳油制劑通常含50％～90％VOCs（重量）。21世紀以來，世界農(nóng)藥監(jiān)管法規(guī)均將有機溶劑及乳油作為最重要的關注點。以這些法規(guī)為主導，近10余年來，世界農(nóng)藥均以劑型更新，溶劑和乳油等改造為改革主方向，并已取得相當成效。如今，在探討農(nóng)藥用有機溶劑的禁限使用和取代時，應借鑒世界農(nóng)藥成功經(jīng)驗并與中國農(nóng)藥行業(yè)的實際相結合，來確定創(chuàng)新的目標。

4.2 有關劑型更新

20世紀 80年代以來，為減少制劑所用溶劑，世界農(nóng)藥行業(yè)大力開發(fā)水基化新劑型?，F(xiàn)在 EW、SC、SE、OD、ME及WG等環(huán)境友好農(nóng)藥劑型已成為制劑主流。21世紀以來，在取代乳油的劑型開發(fā)中又呈現(xiàn)了2個具有導向性的亮點：

一是微囊制劑突破了“封閉用藥”進入大田防治。它的核心技術有二，其中之一是產(chǎn)業(yè)化制備迅速釋放型微囊劑；核心技術之二為開發(fā)并生產(chǎn)滲透壓平衡調(diào)控型微囊技術。前者代表性產(chǎn)品有：75％毒死蜱WG-CG、480 g/L甲草胺CS、450 g/L二甲戊靈CS、250 g/L速釋型功夫菊酯CS。后者的技術能使藥囊置于水中時可嚴密封藥，接觸大氣后因囊外滲透壓消失而迅速釋放。此為對水生生物毒性高的藥劑帶來應用希望。第一個產(chǎn)品為10％吡唑醚菌酯 CS在水稻上成功使用。此劑已投放市場。其以CS新技術替代乳油，又勝于乳油。

二是新劑型——乳粒劑（EG）已進入產(chǎn)業(yè)化開發(fā)階段。被譽為“固體乳油”的 EG具有十分美好的前景，它的產(chǎn)品標準早已被FAO編入2004版手冊中。EG制備的起始技術為高濃度（或無溶劑）乳油。目前已開發(fā)的工藝路線有吸附法和噴霧沸騰造粒法2種。前法選用水溶性固體填料為賦形劑，以先造粒后吸附或先吸附后造粒，此法所得產(chǎn)品含量較低。后法系用水溶性高分子材料與藥物一起噴霧沸騰造粒，所得產(chǎn)品乳化性能優(yōu)秀且能制得高含量制劑。溴氰菊酯EG（Decis? Micro，6.25％ w/w deltamethrin）是第一個投放市場的產(chǎn)品。

4.3 對傳統(tǒng)乳油的改造與溶劑的互動創(chuàng)新

4.3.1 替代溶劑的開發(fā)和篩選

4.3.1.1 替代溶劑主要品種

⑴ 據(jù)實施《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量》標準，目前正在普遍使用可作為替代的溶劑有：重芳烴溶劑、石蠟油、松脂基植物油、植物油、環(huán)氧化改性的植物油、油酸甲酯、脂肪酸甲酯、烷氧基甘油三酯類、二甲基亞砜、醋酸仲丁酯等。

⑵ 正在逐步推廣使用的有機溶劑：N-烷基-吡咯烷酮（如辛基、月桂基等）、γ-丁內(nèi)酯、苯甲醇、苯乙酮、碳酸二烷基酯（如二甲酯、二丙酯等）、油酸乙酯、油酸月桂酯、烷氧基的山梨醇脂肪酸脂。

⑶ 正在開發(fā)推廣的新溶劑：己二酸二甲酯、（丁、戊、己）混合二元酸二甲酯、乙酰檸檬酸丁酯、乳酸丁酯、乳酸乙酯、二乙基己醇乳酸酯、乙酸芐酯、1，2-環(huán)己烷二甲酸二異壬酯。

還有中長碳鏈的酰胺類溶劑：二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺、C8～C12酸二甲酰胺、C12酸二甲酰胺、C18酸二甲酰胺、乳酸二甲酰胺、混合脂肪鏈（C6～C12）嗎啉酰胺等。

烷基雙酰胺類：如異己基雙二甲酰胺。

⑷ 有開發(fā)前景的植物源溶（助）劑：N-烷基葡萄糖酰胺（AGA）、松香聚氧乙烯酯（RPGC）、松香甲酯、氫化松香甲酯等。

4.3.1.2 溶劑更新的篩選

溶劑的選擇研究需與制劑技術互動，使目標產(chǎn)品安全性達到國際水平。在完成常規(guī)的毒性、降解性、致敏性、嗅味等篩選后，建議增加VOC性能的自我考核，尤其應優(yōu)先選用沸點＞260 ℃、閃點＞65 ℃、蒸汽壓＜133.32 Pa（25 ）℃的溶劑。對有出口需求的液態(tài)制劑產(chǎn)品，建議自測產(chǎn)品的VOC含量。

建議采用美國加州EPA實施的農(nóng)藥VOC檢測方法，由實驗室通過熱重分析（Thermogravimetric analysis，TGA）求得EP值（Emission Potential，散發(fā)潛力），它的計算公式為：

EP=樣品失重（％）-水份含量（％）-豁免溶劑（％）

公布的豁免溶劑清單共為 44個（類）化學品（主要為不參與大氣中光化學反應的氯化烴、氟化烴等類有機物）。

4.3.2 溶劑替換和乳油配方新體系的開發(fā)

鑒于歷史原因，世界農(nóng)藥就乳油溶劑替代和配方體系的改造系分2步進行：第一步在20世紀完成對乳油用溶劑中輕芳烴類溶劑的替代；第二步為在21世紀以來面臨更嚴厲的農(nóng)藥監(jiān)管法規(guī)，對傳統(tǒng)乳油開展“脫胎換骨”的改造。現(xiàn)今，乳油配方新體系的基礎研究獲得了相當成果。以低揮發(fā)、低氣味、高閃點為特征的新一代的乳油產(chǎn)品已成熱點。

目前，在我國替代常用溶劑的開發(fā)還需進一步借鑒世界農(nóng)藥發(fā)達國家的經(jīng)驗，采取臨時性的一對一的替換并不可取?？v觀世界農(nóng)藥10多年來對新一代乳油的研發(fā)成果，歸納起來有2方面研究思路：一是通過對共溶劑系統(tǒng)的研究到新一代乳油產(chǎn)品的開發(fā)；二是研究適合的共溶劑/助劑系統(tǒng)來制備新的乳油產(chǎn)品。

⑴ 共溶劑系統(tǒng)研發(fā)思路

沒有一個溶劑僅用它所配置的乳油產(chǎn)品能全面達到現(xiàn)行農(nóng)藥監(jiān)管所規(guī)定的各項要求。例如某家跨國公司用失重法測定某新溶劑的VOC，另選12種常用溶助劑做對照，結果有9種失重近100％，其中包括重芳烴200號溶劑油。已有的一些溶解性能極高的新溶劑（如酰胺類）用于配制乳油，由于化學結構不相配，常出現(xiàn)結晶的問題，或VOC含量偏高且價格昂貴。對此，從另一角度引發(fā)人們將溶劑組合篩選來開發(fā)新一代農(nóng)藥乳油。近年來，許多商品化的高安全性能的農(nóng)藥乳油品種即為通過共溶劑系統(tǒng)的思路開發(fā)而成。如今，共溶劑組合已呈多樣化，如改善溶解性能，低VOC，低刺激，防結晶，提升制劑穩(wěn)定性等。

表1為由2個除草劑復配的高含量乳油，通過篩選所得的共溶劑組分可抑制結晶，并明顯提升了制劑的穩(wěn)定性。

表1 2個除草劑復配的高含量乳油

⑵ 共溶劑-助劑系統(tǒng)研發(fā)思路

隨著研究的深入，不少人在共溶劑系統(tǒng)的基礎上又篩選了某些表面活性劑作為組分之一。如篩選出了脂肪酸聚氧乙烯醚/植物油的聚氧乙烯醚類/脂肪醇聚氧乙烯醚、EO-PO嵌段共聚物等，添加量均在20％以上，此即為共溶劑-助劑系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，表面活性劑起了3個作用，一作為溶劑，二作為乳化劑，三作為噴施助劑。共溶劑-助劑系統(tǒng)從多角度明顯提升了乳油的安全性。

表2為某殺螨劑共溶劑/助劑乳油組分，該配方大幅度降低了產(chǎn)品的VOC含量和刺激性。表3則為某殺蟲劑的共溶劑/助劑乳油組分，此配方使用了松香酸和脂肪酸的聚氧乙烯醚等植物源助劑，其既為溶劑，又為乳化劑。該配方安全，高效，低VOC。

表2 某殺螨劑的共溶劑-助劑乳油配方

表3 某殺蟲劑的共溶劑-助劑乳油配方

5 結 語

環(huán)境友好新一代乳油制劑技術的成功開發(fā)為傳統(tǒng)劑型——乳油帶來了新生。眾所周知，傳統(tǒng)乳油是各類劑型中藥效最佳的劑型，但也是對環(huán)境污染最為嚴重的劑型。如何保持其優(yōu)勢，克服它的弊端，也是當今劑型研發(fā)的方向。目前，我國農(nóng)藥也已著手對傳統(tǒng)乳油及溶劑進行改造，借此“東風”，我們可以2步并作1步走，已無必要重復世界農(nóng)藥行業(yè)分2步走的模式。時代需要每一個農(nóng)藥工作者必須抓緊溶劑和制劑技術的互動創(chuàng)新，實現(xiàn)一步到位改造更新乳油，并通過借力“禁限”，加速發(fā)展，推進制劑安全和技術的全面提升。

Based on the List of Banned and Restricted Adjuvants in Pesticides，Adjusting Research Ideas and Improving the Safety of Formulations

LENG Yang
（Shanghai Pesticide Research Institute， Shanghai 200032， China）

The application and classification of 84 chemicals that will be banned and restricted in pesticide formulations are introduced in this paper. The research ideas， alternative approaches and methods， and alternative chemicals are reviewed. Alternation and Innovation of solvents and traditional emulsifiable concentrate as priority， to improve the safety of formulations are proposed. The international research progress and trends are analyzed. The research ideas and trend of new emulsifiable concentrate are discussed.

pesticide； adjuvant； banned and restricted； avoid； alternative； innovation

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2016.03.01

TQ450

A

1009-6485（2016）03-0001-08

冷陽，教授級高工、國務院特貼專家、原聯(lián)合國南通農(nóng)藥劑型開發(fā)中心主任，現(xiàn)任上海市農(nóng)藥研究所顧問。長期從事精細化工、農(nóng)藥、劑型及助劑研發(fā)，并就水基化農(nóng)藥新劑型技術多次赴歐美深造、交流和合作研究。E-mail：ntlengyang@126.com。

2016-03-20。