去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的再思考與阜外經(jīng)驗(yàn)

蔣雄京+熊洪亮

[摘要]Svmplicity HTN-3試驗(yàn)結(jié)果公布后，引起很大爭(zhēng)議。相關(guān)領(lǐng)域的專家對(duì)Svmplicitv HTN-3試驗(yàn)進(jìn)行了細(xì)致的分析，提出了許多寶貴的建議與看法，為下一步進(jìn)行更加合理的臨床試驗(yàn)指出了方向。本文主要是盤點(diǎn)去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）治療高血壓的現(xiàn)狀，基于阜外醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)思考這項(xiàng)技術(shù)未來的研究方向。

[關(guān)鍵詞]去腎交感神經(jīng)術(shù)；難治性高血壓；經(jīng)驗(yàn)

中圖分類號(hào)：544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）05-0329-04

1去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）研究歷程回顧

高血壓作為最常見的慢性疾病之一，2000年在全球范圍內(nèi)成人患病率約達(dá)26 4%，到2025年，預(yù)計(jì)會(huì)上升到29.2%。由于高血壓會(huì)引發(fā)一系列嚴(yán)重的心血管臨床事件，因此降壓達(dá)標(biāo)非常重要。頑固性高血壓（resistant hypertension，RH）定義為在改善生活方式的基礎(chǔ)上，合理聯(lián)合應(yīng)用了3種或3種以上足量降壓藥物（包括利尿劑）治療1個(gè)月以上，血壓仍未達(dá)標(biāo)，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能達(dá)標(biāo)。據(jù)估計(jì)RH大約占整個(gè)高血壓人群的10%～15%，考慮到RH難以用藥物控制，所以其治療一直都是高血壓領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。

因?yàn)椤癛H”是至今難以用藥物控制的高血壓，所以大家一直在尋找解決辦法。20世紀(jì)40年代時(shí)，高血壓治療藥物選擇很有限，曾采用外科手術(shù)方式切除內(nèi)臟交感神經(jīng)節(jié)，對(duì)于血壓控制和降低高血壓相關(guān)的死亡確實(shí)有效。隨著各類降壓藥物的研發(fā)上市，這種有嚴(yán)重副作用的手術(shù)方式被舍棄。然而，“RH”并沒有消失，還是需要解決辦法。上世紀(jì)20年代開始，研究者在大鼠、豬、兔、狗等動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行多種高血壓模型的去腎交感神經(jīng)試驗(yàn)，證實(shí)了去腎交感神經(jīng)治療可以顯著降低血壓。RDN基本原理是通過插入腎動(dòng)脈的射頻導(dǎo)管釋放能量，透過腎動(dòng)脈的內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經(jīng)纖維，從而達(dá)到降低腎交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過度興奮在維持高血壓尤其是RH中所起的作用。

2007年，澳大利亞實(shí)施了首例人體RDN，隨后在歐洲和澳大利亞等地區(qū)連續(xù)完成了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，即Symplicity HTN-1和HTN-2。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，接受這項(xiàng)微創(chuàng)手術(shù)的RH患者的收縮壓與舒張壓明顯下降，而且在連續(xù)3年隨訪中沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。更為重要的是，沒有發(fā)現(xiàn)血壓有明顯反彈。正當(dāng)大家認(rèn)為這項(xiàng)革命性技術(shù)將在全球迅速推廣的時(shí)候，由美國(guó)食品與藥物管理局組織的一項(xiàng)在美國(guó)本土進(jìn)行的臨床研究Symplicity HTN-3，卻傳來了令整個(gè)學(xué)術(shù)界震驚的消息。Symplicity HTN-3共入選了535例RH患者，2：1隨機(jī)分為RDN治療組或假手術(shù)組（只做腎動(dòng)脈造影檢查）。對(duì)兩組患者的動(dòng)態(tài)血壓隨訪6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，RDN治療組和假手術(shù)組患者的收縮壓分別下降了14mmHg和12mmHg左右，兩組間無明顯差異。試驗(yàn)結(jié)果雖然再次驗(yàn)證了這項(xiàng)手術(shù)的安全性，但卻否定了其在RH患者中的降壓療效。

此后，國(guó)內(nèi)外開始停止RDN臨床試驗(yàn)，很多廠商放棄了RDN治療儀器的研發(fā)。有些學(xué)者認(rèn)為，Sym-plicity HTN-3研究結(jié)果終結(jié)了RDN治療RH的前景。

2 RDN的現(xiàn)狀與爭(zhēng)論

RDN的前景果真如此嗎？目前RDN臨床研究（包括Symplicity HTN-3研究）存在的最關(guān)鍵缺陷是，至今仍未找到準(zhǔn)確評(píng)估腎交感神經(jīng)興奮性的方法，因此我們既無法確定患者的RH與腎交感神經(jīng)興奮相關(guān)，也無法確定RDN技術(shù)上是否成功。在這種情況下，在目前國(guó)際上RDN治療RH病例的入選標(biāo)準(zhǔn)中，沒有一項(xiàng)針對(duì)腎交感神經(jīng)過度興奮，也無RDN技術(shù)成功的明確標(biāo)準(zhǔn)。目前推薦的射頻參數(shù)一每個(gè)治療點(diǎn)8W/2min一來自不到1歲的正常豬或狗的RDN研究，人體的腎神經(jīng)是否能被8W/2min的射頻能量阻斷，尚無合適的技術(shù)能證實(shí)。由于倫理問題，也無法獲得腎動(dòng)脈病理切片，因此針對(duì)中老年高血壓患者去腎神經(jīng)治療需要的射頻參數(shù)并不清楚?；谶@些目前難以克服的關(guān)鍵性不確定因素，Svmplicitv HTN-3研究要得出準(zhǔn)確的結(jié)論是難以想象的，那它憑什么終結(jié)RDN治療RH的前景？

此外，我們可以列舉一些細(xì)節(jié)問題，看這項(xiàng)研究還存在哪些不足：（1）參加Svmplicitv HTN-3研究的多數(shù)醫(yī)院并無實(shí)施RDN經(jīng)驗(yàn)，在RH篩選，尤其是交感神經(jīng)興奮性檢查方面可能存在很大缺陷；（2）該試驗(yàn)535氣例患者來自87個(gè)中心，在5年研究期間，每家中心開展的RnN手術(shù)實(shí)際不足5例，即每個(gè)中心年均不足，例，這樣的手術(shù)量是否能確保手術(shù)質(zhì)量？（3）該研究使用的Svmplicity導(dǎo)管系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的PDN專用設(shè)備，但仍存在一些不足，例如導(dǎo)管為單電極，呼吸運(yùn)動(dòng)和動(dòng)脈搏動(dòng)可能影響頭端貼壁，如腎動(dòng)脈迂曲或與腹主動(dòng)脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉(zhuǎn)也難，很難保證對(duì)腎動(dòng)脈壁進(jìn)行360°的螺旋形消融；（4）射頻能量為低功率，雖然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血壓患者腎動(dòng)脈壁增厚、斑塊和纖維化較重，可能難以損傷深部的交感神經(jīng)。諸如此類問題，Svmplicity HTN-3研究未能給出令人信服的合理解釋。最關(guān)鍵的一點(diǎn)是，Svmplicity HTN-3研究無法確認(rèn)RDN組腎神經(jīng)是否被有效阻斷，那試問如何確定這樣的RDN能否降血壓？

目前，大家對(duì)RDN治療RH持正反兩種態(tài)度。

反對(duì)者認(rèn)為：①高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，受神經(jīng)、腎臟、激素等多種因素影響，腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病機(jī)制中占多大比重？腎交感神經(jīng)興奮度如何去評(píng)估？單純地通過消融腎交感神經(jīng)能否達(dá)到控制血壓目的？這些問題臨床上還沒有合適的方法解決，將RDN用于RH的治療有點(diǎn)操之過急。②Symplic-ity HTN-3試驗(yàn)論證強(qiáng)度高，設(shè)計(jì)合理，相比于Sym-plicity HTN.1、2試驗(yàn)其結(jié)果可信度更高。③按目前的入選標(biāo)準(zhǔn)，適合RDN的患者很少。RH雖然占到高血壓人群的10%～15%，但去除那些不符合RDN標(biāo)準(zhǔn)的患者，這個(gè)比例可能只有1%左右。

繼續(xù)支持RDN治療RH的學(xué)者認(rèn)為：①通過阻滯腎交感神經(jīng)來控制血壓有很多依據(jù)，已被許多動(dòng)物試驗(yàn)和外科實(shí)踐證明。RDN用于臨床研究不到10年的時(shí)間，還有很多問題需要我們?nèi)ソ鉀Q，比如：患者腎交感神經(jīng)興奮性與高血壓是否相關(guān)，如何評(píng)估去腎神經(jīng)的程度，治療環(huán)節(jié)的規(guī)范化，去腎神經(jīng)器械的有效性等。如果把這些問題解決好，RDN就不會(huì)顯得那么盲目。②Symplicity HTN-3試驗(yàn)看似完美，實(shí)際有很多不足之處。例如：降壓藥不固定、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足、器械消融腎神經(jīng)效果無法評(píng)估等造成試驗(yàn)結(jié)果并不可靠。③納入1000名患者的全球Symplicity注冊(cè)研究結(jié)果表明，RDN能有效安全地降低RH患者的總體血壓水平，這顯然與Svmplicity-3結(jié)果不符。

3阜外醫(yī)院在RDN方面積累的經(jīng)驗(yàn)

阜外醫(yī)院自2011年開始開展動(dòng)物RDN實(shí)驗(yàn)，2012年2月用美敦力公司Symplicity腎動(dòng)脈專用導(dǎo)管完成國(guó)內(nèi)首例RDN治療RH。目前經(jīng)過立項(xiàng)和倫理批準(zhǔn)的有4個(gè)研究，已完成的2個(gè)研究。第一個(gè)研究是用Symplicity導(dǎo)管對(duì)14例RH患者行RDN，隨訪期1年。研究對(duì)術(shù)前、術(shù)后1、3、6、12個(gè)月各節(jié)點(diǎn)的動(dòng)態(tài)血壓、家庭自測(cè)血壓及診室血壓持續(xù)監(jiān)測(cè)。此外，在術(shù)后6個(gè)月對(duì)腎動(dòng)脈進(jìn)行CT掃描和腎功能評(píng)估。平均動(dòng)態(tài)收縮壓降低13～15mmHg，平均動(dòng)態(tài)舒張壓降低8～10mmHg；降壓藥的使用也顯著減少（由術(shù)前平均4.3種降至術(shù)后平均2.5種）?；颊叩哪I功能保持穩(wěn)定，也未見血管并發(fā)癥。第二個(gè)研究是LEPU-HTN前瞻性隊(duì)列研究，該研究共納入50例RH患者。6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，90%以上患者對(duì)去腎神經(jīng)治療應(yīng)答良好，且未發(fā)生既往所擔(dān)心的并發(fā)癥等問題。至2015年底，阜外醫(yī)院共完成103例RDN，匯總的經(jīng)驗(yàn)主要包括以下幾方面：①研究入選的患者除滿足國(guó)際一般標(biāo)準(zhǔn)外，都進(jìn)行嚴(yán)格的繼發(fā)性高血壓排查，并選擇性檢查交感神經(jīng)活動(dòng)性的相關(guān)指標(biāo)，包括：抗交感藥物試驗(yàn)，靜息心率和24h平均心率檢查等。②入選的患者相對(duì)年輕，平均40歲左右。目前國(guó)外發(fā)表的研究如Symplicity HTN系列研究受試者的平均年齡約為70歲。③重視腎動(dòng)脈解剖的個(gè)體差異，按其解剖特征選擇導(dǎo)管入路，盡可能做到四象限消融。④根據(jù)消融點(diǎn)的阻抗和溫度變化調(diào)整射頻能量參數(shù)和射頻點(diǎn)數(shù)，盡可能有效阻斷較多腎神經(jīng)。隨著病例數(shù)的增加，阜外醫(yī)院團(tuán)隊(duì)進(jìn)行RDN的經(jīng)驗(yàn)不斷積累，療效在進(jìn)一步提高。

4 RDN未來需要重視的地方

近一年多來關(guān)于Symplicity-3試驗(yàn)的討論很多，指出了Svmplicity-3試驗(yàn)許多不足的地方，未來我們需要從Svmplicity-3試驗(yàn)中吸取教訓(xùn)，設(shè)計(jì)新的試驗(yàn)，用新一代RDN設(shè)備重新評(píng)判RDN的療效。以下三方面可能是RDN未來研究方向。

4.1尋找更加適合RDN的人群：未來納入的受試者應(yīng)在以下幾方面多加考慮：①受試者血壓應(yīng)重新界定：包括Svmplicity-3試驗(yàn)在內(nèi)的大多數(shù)研究，受試者入組的血壓標(biāo)準(zhǔn)是收縮壓≥160mmHg，然而有關(guān)研究卻表明，對(duì)于RH，160mmHg<收縮壓≥140mmHg，也適合行RnN，這類高血壓患者往往靶器官受損少，血壓降低意義同樣重大；②相比于單純收縮壓高血壓受試者，收縮壓與舒張壓均高的受試者可能更適合RDN。單純收縮期高血壓往往意味著血管重構(gòu)更嚴(yán)重，與收縮壓與舒張壓均高受試者相比，其血壓下降不顯著，應(yīng)評(píng)價(jià)受試者動(dòng)脈僵硬度。動(dòng)脈僵硬度大的受試者，在RDN治療過程中，導(dǎo)管貼壁、能量傳遞等方面均會(huì)受到影響，消融質(zhì)量難以保證。在有關(guān)研究中，與中心動(dòng)脈壓（中心動(dòng)脈壓用來評(píng)價(jià)動(dòng)脈僵硬程度）低的受試者相比較，高的受試者血壓下降程度偏低。③規(guī)范RH的篩選。參加SvmplicityHTN-3研究的多數(shù)醫(yī)院并無實(shí)施RDN經(jīng)驗(yàn)，在RH篩選方面存在很大的缺陷，如果RH篩選不嚴(yán)格，像白大衣性高血壓、繼發(fā)性高血壓、患者依從性差以及用藥不合理造成的高血壓很容易被劃為RH。因此建立一套合理的RH篩選規(guī)范是十分重要的。④RDN的受試者應(yīng)相對(duì)年輕。年輕受試者血管條件好，交感神經(jīng)活性高，對(duì)RDN的反應(yīng)相對(duì)敏感。

4.2進(jìn)一步完善手術(shù)方法：手術(shù)方法十分重要，直接關(guān)系到交感神經(jīng)能否被消融到位，以下幾點(diǎn)需要我們?nèi)ジ倪M(jìn)：①消融部位應(yīng)考慮到腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端。早期的RDN研究通常對(duì)腎動(dòng)脈開口及近端進(jìn)行消融，因?yàn)榇颂幗桓猩窠?jīng)密度是最高的，Svmplicity-3試驗(yàn)也是選在這個(gè)地方。然而相關(guān)解剖研究表日月，相比于腎動(dòng)脈近端，遠(yuǎn)端的交感神經(jīng)更靠近腎動(dòng)脈。這樣遠(yuǎn)端腎動(dòng)脈的交感神經(jīng)就更容易被射頻能量破壞，消融效果就會(huì)更好；②我們不能忽略對(duì)腎動(dòng)脈分支的消融。相關(guān)臨床前期研究表日月，相比于單獨(dú)消融腎動(dòng)脈主干，同時(shí)消融腎動(dòng)脈主干和分支能破壞更多神經(jīng)，更大程度地降低交感神經(jīng)活性，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的降壓效果。③適當(dāng)?shù)脑黾酉邳c(diǎn)。一項(xiàng)Svmplicity-3試驗(yàn)結(jié)果的多元分析表明，消融點(diǎn)的數(shù)量與血壓下降是成正相關(guān)的。

4.3完善消融器械：Symplicity-3試驗(yàn)使用的Svamplic-ity導(dǎo)管系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的RDN專用設(shè)備，但存在一些不足：如導(dǎo)管為單電極，呼吸運(yùn)動(dòng)和動(dòng)脈搏動(dòng)可能影響頭端貼壁，腎動(dòng)脈迂曲或與腹主動(dòng)脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉(zhuǎn)也難，很難保證對(duì)腎動(dòng)脈壁進(jìn)行360°的螺旋形消融。美敦力公司第三代Symplicity Spyral消融導(dǎo)管是一種螺旋消融導(dǎo)管，有4個(gè)電極，每個(gè)電極以5mm間隔分布在四個(gè)象限中。該消融導(dǎo)管不僅能準(zhǔn)確定位，充分消融，而且在腎動(dòng)脈主干及分級(jí)都可以使用。目前已有多種其他3D結(jié)構(gòu)的去腎神經(jīng)器械正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果表明較單極消融導(dǎo)管去腎神經(jīng)更方便有效，可能帶來不同的臨床結(jié)果。

盡管Svmplicity HTN-3研究是一個(gè)陰性結(jié)果，但我們并不能因此就否定RDN療法，該研究給我們提出很多臨床研究上需要重視的問題，比如患者篩選標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)醫(yī)師技巧培養(yǎng)、RDN儀器改進(jìn)和提高等。這些問題還需要進(jìn)行大量的臨床研究來解決。Sym-plicity Spyral Global Clinical trials作為繼Symplicity HTN-3試驗(yàn)之后的一項(xiàng)新的前瞻性、多中心、隨機(jī)和假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)，將克服Symplicity HTN-3試驗(yàn)諸多不足之處，如：確保試驗(yàn)過程中受試者使用降壓藥不變；只納入收縮壓與舒張壓均不達(dá)標(biāo)的高壓患者；允許RH輕度不達(dá)標(biāo)的患者入組；使用Symplicity Spyral導(dǎo)管進(jìn)行4象限消融；同時(shí)對(duì)腎動(dòng)脈主干及其分支進(jìn)行消融等。相信該試驗(yàn)?zāi)芙o我們帶來更客觀的結(jié)果?？傊?，RDN作為一種抑制交感神經(jīng)過度激活而降低血壓的方法，有豐富的基礎(chǔ)研究支持，可能有潛在巨大的臨床應(yīng)用前景，仍充滿希望。但仍有許多問題尚不明了，積極穩(wěn)妥的開展相關(guān)的臨床研究很有必要。