周莉 崔傳亮 郭軍

·專家論壇·

轉(zhuǎn)移性腎癌免疫治療臨床研究新進展

周莉 崔傳亮 郭軍

郭軍教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京大學臨床腫瘤學院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任。擔任中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長、黑色素瘤專家委員會主任委員和腎癌專家委員會主任委員，亞洲黑色素瘤聯(lián)盟主席，國際黑色素瘤專家委員會委員，國際黑色素瘤研究聯(lián)盟亞太地區(qū)主席，國際黑色素瘤監(jiān)督委員會委員，黑色素瘤國際基金會（MIF）海外咨詢顧問。兼任《中國黑色素瘤診治指南》及《中國腎癌診治指南》編寫組組長。曾獲得北京市科技進步二等獎，中國抗癌協(xié)會科技進步二等獎，中華醫(yī)學會科技三等獎。成立中國首家黑色素瘤和晚期泌尿系腫瘤中心，致力于中國黑色素瘤的流行病學、基因組學、輔助治療和晚期個體化治療的研究。成立全國多中心黑色素瘤的基礎(chǔ)和臨床研究平臺，并開展多項轉(zhuǎn)化性研究。在國際著名醫(yī)學期刊上發(fā)表論著30余篇，承擔國家“973”項目和國家自然科學基金面上項目等多項基金課題。

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性實體腫瘤，其發(fā)病率逐年遞增。對于早期腎癌，手術(shù)仍是最主要的治療手段。而對于轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC），需要以內(nèi)科為主的多學科綜合治療，從而最大限度改善患者的生存期。過去十年間，多種血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和mTOR抑制劑已獲得批準用于mRCC的治療，極大改善了患者的預(yù)后，但近年來應(yīng)用上述藥物帶來的治療獲益已到達一個平臺期，幾乎所有患者最終出現(xiàn)耐藥。隨著新的免疫治療的發(fā)展，免疫檢查點抑制劑，特別是程序性死亡受體（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑在轉(zhuǎn)移性腎癌中取得顯著療效，進一步延長患者的生存期。與單藥治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他免疫治療或抗VEGF等靶向治療可減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受，有望進一步改善預(yù)后。

轉(zhuǎn)移性腎癌 免疫治療 免疫檢查點抑制劑 預(yù)后

自20世紀80年代起，以細胞因子為基礎(chǔ)的免疫治療，包括干擾素α和白介素2，已經(jīng)開始用于轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療。但對較多患者而言，這些藥物無法達到持續(xù)的臨床獲益且不良作用明顯，因而應(yīng)用較少。

在過去的十年間，以血管內(nèi)皮生長因子（vascu?lar endothelial growth factor，VEGF）和mTOR通路為靶點的靶向治療極大改善了轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的預(yù)后［1-2］，盡管生存期得到延長，但幾乎所有患者均對VEGF和mTOR為靶點的治療出現(xiàn)耐藥。因此，需要研究新的治療策略來克服耐藥以獲得持續(xù)的療效。對抗腫瘤免疫認識的加深帶來新的免疫治療藥物的發(fā)展。程序性死亡受體（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療中取得顯著療效。nivolumab是一個針對PD-1的全人源化的IgG4單克隆抗體。早期試驗數(shù)據(jù)證明在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為21%～27%，總生存期（overall survival，OS）超過2年［3］。在nivolumab與依維莫司對照的Ⅲ期試驗中，OS進一步得到改善（25.0個月vs.19.6個月，P=0.002）（Checkmate 025）［4］。這些數(shù)據(jù)標志著免疫治療第一次在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌中體現(xiàn)出生存優(yōu)勢。Mcdermott等［5］以PD-L1為靶點的Fc區(qū)域的全人源化單克隆抗體，也在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌中進行了臨床試驗。在一項探索安全性和有效性的Ⅰ期研究中，入組70例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者，ORR為15%，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為5.6個月。一項Ⅱ期試驗已完成招募，對比atezolizumab單藥，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗以及舒尼替尼單藥。此外atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗對照舒尼替尼的Ⅲ期試驗正在患者招募中。

基于檢查點抑制劑單藥治療的效果顯著，PD-1/ PD-L1抑制劑與其他免疫檢查點抑制劑或血管生成抑制劑的聯(lián)合治療策略的研究也正在進行中。與單藥治療相比，聯(lián)合治療可能進一步改善生存［6］。

1 PD-1/PD-L1阻斷聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑

由于腫瘤免疫反應(yīng)多變的性質(zhì)以及多種免疫檢查點調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，聯(lián)合免疫治療策略對于臨床獲益最大化是合理的。對于獲得性免疫的調(diào)節(jié)，PD-1和CTLA-4似乎起著相輔又不同的作用。CTLA-4在T細胞激活早期表達，上調(diào)抑制性T細胞功能，而PD-1則導(dǎo)致T細胞失能及損耗。臨床前數(shù)據(jù)表明PD-1和CTLA-4受體阻斷劑聯(lián)合可增加效應(yīng)性T細胞、減少調(diào)節(jié)性T細胞的浸潤，增加IFN-γ生成，從而增加抗腫瘤活性［7］。

一項Ⅰ期研究評估不同劑量的nivolumab和ipili?mumab（CTLA-4的全人源化IgG1單抗）聯(lián)合用藥給予44例轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者（nivolumab 3 mg/kg+ipil?imumab 1 mg/kg每3周×4 vs.nivolumab 1 mg/kg+ipili?mumab 3 mg/kg每3周×4，繼之持續(xù)nivolumab 3 mg/kg每2周）［8］。全部患者均有透明細胞成分，80%患者既往接受過全身治療。18%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停止治療，包括肺炎、腹瀉、淀粉酶/脂肪酶升高以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。兩個治療組的ORR均為45%，80%患者有持續(xù)效應(yīng)，其不良反應(yīng)可控。對轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的抗腫瘤活性比既往報道的nivolumab或ipili?mumab單藥看上去更強。其他聯(lián)合免疫治療的臨床試驗正在進行中。

2 PD-1/PD-L1阻斷聯(lián)合抗VEGF藥物

在骨髓生成中，腫瘤可誘導(dǎo)髓系來源抑制性細胞（MDSCs）聚集，直接損害效應(yīng)性T細胞功能，并通過調(diào)節(jié)性T細胞間接影響效應(yīng)性T細胞［9］。MDSCs降低T細胞對腫瘤抗原的敏感性，臨床上有望通過免疫治療使其耗竭。VEGF與MDSCs的生成和調(diào)節(jié)相關(guān)，研究證明舒尼替尼可通過減少MDSCs逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，與效應(yīng)性T細胞功能的改善、T細胞γ干擾素的生成以及調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量下降相關(guān)［10］。

其他VEGF抑制劑可以通過誘導(dǎo)自噬和抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細胞激活增強免疫，這與腎細胞癌腫瘤微血管密度和VEGF水平相關(guān)［11］。另外，VEGF被證明可顯著影響初級免疫反應(yīng)誘導(dǎo)中，抗原提呈細胞-樹突狀細胞的成熟。這導(dǎo)致樹突狀細胞主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的低水平表達以及攝取可溶性抗原的能力下降［12］。VEGF抑制不僅抑制血管生成而且改善抗原遞呈潛能，繼而支持抗腫瘤免疫的發(fā)展。

根據(jù)VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻斷聯(lián)合應(yīng)用的臨床前數(shù)據(jù)，開展一項轉(zhuǎn)移性腎細胞癌聯(lián)合用藥的Ⅰ期遞增劑量研究，nivolumab（2 mg/kg遞增至5 mg/kg每3周）聯(lián)合舒尼替尼（33例患者50 mg/d，持續(xù)4周停2周）或帕唑帕尼（22例患者800 mg/d）［13］。舒尼替尼聯(lián)合治療組的nivolumab劑量擴增至較高劑量并擴大入組患者，可接受既往未經(jīng)過治療的患者。接受niv?olumab+舒尼替尼82%的患者以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者觀察到3～4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)，總共舒尼替尼組36%的患者和帕唑帕尼組25%的患者因為不良反應(yīng)終止治療，帕唑帕尼組因劑量限制性肝毒性終止。舒尼替尼組和帕唑帕尼組的ORR分別為52%和45%。盡管不良反應(yīng)增加，該研究的有效率明顯比任何單藥組都高，尤其是很多患者既往曾接受過全身治療。

另外，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗（atezolizum?ab 20 mg/kg+貝伐珠單抗15 mg/kg，每3周）的Ⅰb期研究中入組10例一線治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者，ORR為40%，40%的患者疾病穩(wěn)定超過24周［14］。聯(lián)合用藥耐受性良好，所有患者中33%（4/12）出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)。目前一項atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與atezolizumab聯(lián)合舒尼替尼對照的Ⅱ期隨機試驗完成招募，一項聯(lián)合用藥對照舒尼替尼單藥的Ⅲ期試驗正在招募患者。其他VEGF聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究正在進行中。

pembrolizumab-pd-1的人源化單克隆抗體，與抗vegf藥物的聯(lián)合研究也正在進行中。一項Ⅰb期臨床研究采用pembrolizumab聯(lián)合阿西替尼一線治療進展期腎透明細胞癌。在2015年世界腎癌研討會上報道，11例確定劑量患者的結(jié)果，最大耐受劑量為阿西替尼5 mg·2次/d和pembrolizumab 2 mg/kg，每3周［15］。55%的患者達到客觀緩解，其余患者獲得穩(wěn)定。中位隨訪期7.4個月后，9例患者繼續(xù)接受治療。僅1例患者肝功能異常達到3級以上。另外，一項Ⅰ/Ⅱ期pembrolizumab聯(lián)合帕唑帕尼的臨床研究正在進行。Ⅰ期研究20例患者的初步數(shù)據(jù)在2015年歐洲癌癥進展上已報道［16］。聯(lián)合應(yīng)用的肝毒性顯著，65%（13/20）的患者肝功異常超過3級（全部患者已恢復(fù)至1級以下）。全隊列中確認的ORR為40%（8/20），其中帕唑帕尼800 mg組為60%，600 mg組為20%。帕唑帕尼800 mg組有1例完全緩解（complete response，CR）。需要探索新的劑量模式來降低聯(lián)合治療的肝毒性。

卡博替尼是一個VEGF/MET的雙重抑制劑，最近METEOR隨機Ⅲ期研究證明其用于一線抗VEGF治療進展后的患者相比依維莫司具有PFS優(yōu)勢［17］?？ú┨婺?0 mg/d的mPFS為7.4個月，依維莫司10 mg/d為3.8個月。與依維莫司相比，卡博替尼的進展或死亡率降低了42%，ORR是依維莫司組的4倍（21%vs. 5%）?？ú┨婺峤M（62%）減量更常見于依維莫司組（25%），但因不良事件終止治療的情況兩組類似。截止目前，METEOR針對生存期的中期研究顯示卡博替尼組與依維莫司組相比生存期的改善差異具有統(tǒng)計學意義，并且沒有顯示新的安全問題。這些結(jié)果顯示卡博替尼是第一個在Ⅲ期轉(zhuǎn)移性腎細胞癌研究中改善ORR、PFS及OS的藥物。臨床前研究表明MET可以通過調(diào)節(jié)PD-L1增加腎細胞癌的生存期［18］，卡博替尼聯(lián)合nivolumab以及ipilimumab的研究正在招募中。

lenvatinib是一個多靶點vegf酪氨酸激酶抑制劑，具有抗fgfr、pdgfr、ret和kit活性。一項Ⅱ期隨機開放的臨床研究對比lenvatinib 24 mg/d，依維莫司10 mg/ d，以及聯(lián)合應(yīng)用（lenvatinib 18 mg/d+依維莫司5 mg/ d）二線治療轉(zhuǎn)移性腎透明細胞癌的活性［19-20］。len?vatinib聯(lián)合依維莫司與依維莫司相比顯著改善PFS和OS（中位PFS 14.6個月vs.5.5個月，P=0.000 5；中位OS 25.5個月vs.15.4個月，P=0.048）。73%的患者在聯(lián)合治療組lenvatinib或依維莫司需要減量，依維莫司組僅26%。值得注意的是聯(lián)合治療組有20%的3級腹瀉發(fā)生率，需要對該毒性加以認知及管理。lenvatinib聯(lián)合pembrolizumab安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱ期臨床研究正在進行中。截至目前，卡博替尼和lenvatinib均獲得美國FDA的優(yōu)先審批。

3 免疫療法的預(yù)測因子

免疫檢查點抑制劑治療的療效預(yù)測因子目前正在研究中。應(yīng)用PD-L1的免疫組織化學作為療效預(yù)測有許多未解問題，包括不同的抗體、陽性的免疫組化閾值、組織準備和處理、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶不同的表達水平以及腫瘤和免疫細胞的染色等。

與HER2和BCR-ABL過表達不同，PD-L1過表達不是腫瘤驅(qū)動因子而是適應(yīng)免疫的結(jié)果。越來越多的數(shù)據(jù)表明免疫檢查點抑制劑的療效與PD-L1表達沒有相關(guān)性［21］。部分PD-L1低表達或不表達的患者獲得顯著療效使其無法作為一項獨立的預(yù)后標記物。對宿主免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的更好認識有助于建立預(yù)測模型來闡明哪部分患者可以從這些有希望的治療手段中獲益。

4結(jié)語

PD-1通路阻斷與靶向治療或其他免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用可能減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受，改善轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者的臨床預(yù)后。鑒于PD-1/PD-L1抑制劑目前的臨床療效和安全性，聯(lián)合治療可能成為轉(zhuǎn)移性腎細胞癌治療的關(guān)鍵組成部分。目前研究集中于新藥、聯(lián)合治療以及生物標記物，可能會成為未來轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者治療的研究主體。

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（2016-07-11收稿）

（2016-09-21修回）

（編輯：孫喜佳 校對：武斌）

Advances in immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma

Li ZHOU,Chuanliang CUI,Jun GUO
Correspondence to:Jun GUO;E-mail:guoj307@126.com

Department of Renal Cancer and Melanoma,Peking University Cancer Hospital and Institute,Beijing 100142,China

Renal cell carcinoma is a common type of urinary solid tumor with increasing incidence.Surgery is the most important therapy for early stage tumors.Multidisciplinary therapy focused on internal medicine improves the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma(mRCC).In the past decade,VEGF and mTOR inhibitors were approved for the treatment of mRCC.These treatments substantially prolonged patient survival.However,the clinical benefits of these agents have reached their limits.Almost each patient eventually developed resistance to VEGF and mTOR targeted therapies.Checkpoint inhibitors,such as PD-1/PD-L1 inhibitors,demonstrated an advantage in terms of the survival of mRCC patients with the development of novel immunotherapy agents.A combination of PD-1/PD-L1 inhibitors and other immunotherapy agents or VEGF-targeted agents may reduce the tumor-induced tolerance of the immune system and improve the prognosis of mRCC as compared with monotherapy.

mRCC,immunotherapy,checkpoint inhibitor,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.810

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤內(nèi)科（北京市100142）

郭軍guoj307@126.com

周莉?qū)I(yè)方向為腫瘤的免疫治療研究。

E-mail：zhoulilucky@126.com