肖英 程愛蘭

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

細(xì)胞骨架在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展*

肖英 程愛蘭

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤導(dǎo)致死亡最主要的原因之一，細(xì)胞骨架與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但細(xì)胞骨架各組分在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中作用的研究均較獨(dú)立、分散，且隨著細(xì)胞骨架相關(guān)研究的不斷深入，微管在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要性開始凸顯，微管關(guān)鍵相互作用蛋白和微絲細(xì)胞骨架間的交互作用也越來越受到關(guān)注，這可能給轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療帶來新的思路。本文就細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)功能、重要信號(hào)通路、新進(jìn)展及相關(guān)抗腫瘤藥物研究進(jìn)行綜述，并探討細(xì)胞骨架蛋白相互間的聯(lián)系以及細(xì)胞骨架相關(guān)的潛在抗腫瘤藥物新思路。

細(xì)胞骨架 腫瘤轉(zhuǎn)移 信號(hào)通路 抗腫瘤藥物

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，它需要細(xì)胞骨架重組和改建的參與。尤其是微絲和與其相互作用蛋白間存在的一些經(jīng)典信號(hào)通路對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有重要意義，如Rho GTP激酶信號(hào)通路。微管在腫瘤轉(zhuǎn)移中的部分新作用也已被闡明，這可能給轉(zhuǎn)移性癌的治療帶來新的思路。加強(qiáng)對(duì)肌動(dòng)蛋白和微管在腫瘤轉(zhuǎn)移上的信息交流和相互作用的探索可能會(huì)給腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病的治療帶來新的臨床意義。

1 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和功能

細(xì)胞骨架由微管、微絲、中間絲構(gòu)成。微絲由肌動(dòng)蛋白和與其結(jié)合的蛋白組成。肌動(dòng)蛋白纖維由兩條線性排列的肌動(dòng)蛋白鏈形成螺旋，大部分的微絲包含一個(gè)原肌動(dòng)蛋白復(fù)合體，他們沿著微絲的螺旋凹槽排布［1］。細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及分化、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞器運(yùn)動(dòng)和質(zhì)膜的流動(dòng)等都需要肌動(dòng)蛋白纖維的協(xié)調(diào)流動(dòng)和重建，肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。肌動(dòng)蛋白纖維如此顯著的多樣化功能源于其與微絲相互作用蛋白間的選擇性作用，即這些功能也部分被組成微絲的肌動(dòng)蛋白和原肌球蛋白復(fù)合體所調(diào)節(jié)［1］。微管由α/β-微管異二聚體組成并以頭尾相連的方式聚合。微管的羧基端有著顯著的不同，而這個(gè)區(qū)域連接特定的微管相關(guān)蛋白。因此，會(huì)影響微管的穩(wěn)定性和功能［2］。微管為高活力的結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞生長、膜泡運(yùn)輸和分裂中均具有重要作用。微管聚合以及解聚的能力對(duì)于有絲分裂中染色體的分離是必不可少的，他通過α/β微管復(fù)合體中β-微管亞單位上的GTP水解來進(jìn)行組裝和水解［3］。在細(xì)胞間期，微管產(chǎn)生于中心體，形成一個(gè)中心然后依此形成輻射狀的網(wǎng)絡(luò)，該微管網(wǎng)絡(luò)參與膜泡運(yùn)輸；在細(xì)胞分裂期，該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行徹底的改建形成細(xì)胞分裂的紡錘體，染色體依此反復(fù)的過程被均分到子細(xì)胞。細(xì)胞分裂完成以后紡錘體解聚，在細(xì)胞間期微管網(wǎng)絡(luò)再次重組［3］。中間絲是細(xì)胞結(jié)構(gòu)最主要的決定因素，與微管微絲不同，它由高度穩(wěn)定的球蛋白組成，中間絲與細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，甚至擴(kuò)展到胞質(zhì)內(nèi)的核周，這樣廣泛的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)使中間絲能通過傳遞細(xì)胞表面的信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)各細(xì)胞器而調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的活動(dòng)［4］。同時(shí)，中間絲還影響著其他眾多的生物功能，如微管和微絲的組織結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)核結(jié)構(gòu)和活性，調(diào)控細(xì)胞周期和調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等［5］。

2 細(xì)胞骨架在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中的作用與調(diào)節(jié)

細(xì)胞遷移是很多生命活動(dòng)過程中所必需的，如胚胎形成、免疫應(yīng)答和損傷組織修復(fù)等，細(xì)胞遷移的異常調(diào)節(jié)則能促進(jìn)很多疾病的發(fā)生，尤其是在促進(jìn)腫瘤的侵襲和遷移中發(fā)揮重要作用。而細(xì)胞遷移需要細(xì)胞骨架重組和改建的參與，這使得細(xì)胞骨架在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2.1Rho-GTP酶-細(xì)胞骨架在細(xì)胞遷移中的重要調(diào)節(jié)者

Rho家族GTP酶信號(hào)通路是調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白和微管細(xì)胞骨架一個(gè)很重要的信號(hào)通路，細(xì)胞通過膜表面的整合素、受體絡(luò)氨酸激酶、G蛋白三聚體和鈣黏蛋白接受胞外信號(hào)，然后影響Rho GTP酶鳥嘌呤核苷酸交換因子的活性，最終影響Rho GTP酶的活性。Rho GTP酶是一個(gè)有著20個(gè)小G蛋白的家族，它通過調(diào)節(jié)下游效應(yīng)蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架從而影響細(xì)胞周期、細(xì)胞極性和細(xì)胞遷移［6］。在多種腫瘤中都發(fā)現(xiàn)Rho GTP酶基因高表達(dá)與腫瘤侵襲遷移的生物學(xué)特性相關(guān)［7］。RhoGTP酶作為分子轉(zhuǎn)換器存在與GDP酶結(jié)合的無活性形式和與GTP結(jié)合的活性形式。GTP酶活性的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜的過程，哺乳動(dòng)物通過67GTP酶超家族的活化蛋白使Rho GTP酶的失活，通過82GEFs超家族激活Rho GTP酶。82GEFs能作用于很多細(xì)胞表面受體的下游，如整合素、細(xì)胞因子受體和鈣黏素。普遍認(rèn)為，Rho能招募到ROCK激酶超家族，它能使眾多細(xì)胞骨架蛋白磷酸化促進(jìn)肌動(dòng)蛋白壓力纖維的形成并形成可收縮能力［8］。Rac通過改組肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架促進(jìn)大量膜突起的形成，被稱為板狀偽足，板狀偽足在很多細(xì)胞中均具有驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)的作用［6］。Eitaki等［9］證明微管在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)方式中的重要作用。同時(shí)有研究認(rèn)為微管張力的改變是通過釋放Rho GEF-H1影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方式［10］。在運(yùn)動(dòng)模式的調(diào)節(jié)上，肌動(dòng)蛋白的組成對(duì)微管張力的影響主要體現(xiàn)在微管和激動(dòng)蛋白微絲的相互作用上，一些生物學(xué)和臨床數(shù)據(jù)顯示這個(gè)串聯(lián)信號(hào)通路的破壞是轉(zhuǎn)移性癌的一個(gè)共同特征［11］。

2.2切絲蛋白在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移中的作用

Rho GTP酶通路下游的切絲蛋白由ARP 2/3復(fù)合體組成，并且切絲蛋白在生成肌動(dòng)蛋白纖維末端中發(fā)揮最主要的作用，通過使板狀偽足重組和解聚實(shí)現(xiàn)肌動(dòng)蛋白微絲的重構(gòu)［12］。Arp 2/3復(fù)合體不僅與細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)相關(guān)還與細(xì)胞的膜泡運(yùn)輸相關(guān)。Arp 2/3復(fù)合物的調(diào)節(jié)蛋白WAVE2在一些實(shí)驗(yàn)中被觀察到表達(dá)，有研究認(rèn)為這與很多類型的腫瘤的高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［13］。同時(shí)，通過RNAi介導(dǎo)的WAVE2基因沉默表明WAVE2表達(dá)下調(diào)能顯著降低黑色素瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移和侵襲，但也在很多惡性腫瘤中觀察到切絲蛋白表達(dá)的上調(diào)，這也與腫瘤的化療和侵襲轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)［14］。LIMK使切絲蛋白失活，磷脂酶C使切絲蛋白活化，二者從空間上同步調(diào)節(jié)切絲蛋白的活性。切絲蛋白的作用及其相應(yīng)的調(diào)節(jié)凸顯切絲蛋白的活化調(diào)節(jié)在腫瘤轉(zhuǎn)移中可能存在作用［15］。為了論證上述說法，有學(xué)者觀察到在很多侵襲性腫瘤中，調(diào)節(jié)切絲蛋白激活和失活的配置原件均過表達(dá)［16-17］。很顯然，腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移行為是需要肌動(dòng)蛋白重建的支持，也要求切絲蛋白和它的調(diào)控組件間的理想平衡，這有可能成為腫瘤治療潛在的有效途徑。

與LIMK1活性調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的作用一致的為大量的證據(jù)表明LIMK1在腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。在許多類型的腫瘤中都觀察到LIMK1的高表達(dá)，體內(nèi)外試驗(yàn)也驗(yàn)證出LIMK1在腫瘤進(jìn)程中具有作用。LIMK1活性下調(diào)將降低侵襲表型，相反，LIMK1活性升高則與更強(qiáng)的腫瘤侵襲性相關(guān)。此外，提高LIMK1水平對(duì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和侵襲性的影響能被切絲蛋白的過表達(dá)所顛覆。因此，很顯然LIMK1/切絲蛋白的比率決定細(xì)胞的應(yīng)答以及肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)上小的改變能夠增加或減少侵襲性［18-21］。抑制LIMK1激酶的活性可能是LIMK1活性的潛在靶點(diǎn)并可能降低腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性。

LIMK1蛋白的活性很大程度上受Rho GTP酶的效應(yīng)蛋白-Rho相關(guān)激酶1和Rho相關(guān)激酶2磷酸化的調(diào)控。除了LIMK和切絲蛋白的磷酸化，活化的ROCK也通過影響MLC磷酸化及其活性來發(fā)揮它在細(xì)胞遷移過程中的作用。ROCK使MLC磷酸化的作用是即時(shí)的，盡管ROCK在MLC磷酸化上最主要的影響是通過磷酸酶抑制作用來防止MLC去磷酸化的發(fā)生。MLC通過ROCK誘導(dǎo)的磷酸化增加促使肌動(dòng)蛋白重建和纖維的形成，這對(duì)細(xì)胞移動(dòng)和侵襲性細(xì)胞的侵襲行為都非常重要［22］。

2.3中間絲和轉(zhuǎn)移

巢蛋白是一種中間絲蛋白，它已被報(bào)道在多種腫瘤中過表達(dá)。在胰腺癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤以及惡性膠質(zhì)瘤中，巢蛋白的表達(dá)與腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和差的預(yù)后相關(guān)［23］。除此之外，巢蛋白在腫瘤中的作用還不是很明確。在很多腫瘤中過表達(dá)并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和差的預(yù)后相關(guān)的中間絲蛋白是波形蛋白，雖然它與巢蛋白的作用類似，但其在腫瘤發(fā)展中的作用尚不清楚。除此之外，Satelli等［24］發(fā)現(xiàn)一個(gè)與波形蛋白相連的小分子肽，這可能成為以波形蛋白胃靶向的腫瘤特異性療法［24］。中間絲蛋白在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移中的生物學(xué)功能知之甚少，未來需要更多的研究來闡明其在腫瘤靶向化療藥物中的潛能。

3 微管系統(tǒng)-腫瘤轉(zhuǎn)移中的新角色

除了有大量的文獻(xiàn)講到肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架及其調(diào)控系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中的重要作用外，有越來越多的證據(jù)表明微管系統(tǒng)也參與其中。甚至像Rho GTP酶這樣的信號(hào)通路是他們所共同的或重疊的通路，以調(diào)節(jié)微管和肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和其他的細(xì)胞行為［31］。常有獨(dú)立的研究表明這兩種細(xì)胞骨架系統(tǒng)是被共同調(diào)節(jié)的。微管由眾多α/β微管亞基構(gòu)成，β微管是細(xì)胞重要的抗癌靶點(diǎn)，特定的β微管亞型的改變與抗微管相關(guān)型化療藥物和疾病進(jìn)展相關(guān)，尤其是在上皮腫瘤中表達(dá)βⅢ型［25］。有研究發(fā)現(xiàn)，用RNAi技術(shù)沉默βⅢ的表達(dá)可以降低腫瘤的發(fā)生，可能是這種微管亞型在上皮來源腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用［26］。另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ期非小細(xì)胞型肺癌中βⅢ的表達(dá)可能與患者總生存率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。最近的研究表明，Rho家族中GTP酶也調(diào)控微管的力度，并且在另一方面，微管影響Rho家族中GTP酶的活性。Rho家族中GTP酶-Cdc42在細(xì)胞遷移的方向性上具有重要作用［25］。定向的細(xì)胞遷移通常是對(duì)胞外刺激應(yīng)答的初始階段，在細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)程中至關(guān)重要，可能會(huì)通過信號(hào)通路分子和細(xì)胞骨架的不對(duì)稱性分布導(dǎo)致具有高度極性的細(xì)胞形成。值得注意的是，在細(xì)胞遷移過程中Cdc 42朝著遷移的方向控制微管的結(jié)構(gòu)中心和高爾基體的再定位，穩(wěn)定微管正端的產(chǎn)生［27］。

4 細(xì)胞骨架與抗腫瘤藥物

肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的基本特性使其在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中具有多方面的重要作用，靶向肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架本可能是有前景的腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病治療策略，但肌動(dòng)蛋白的抑制劑藥物在臨床應(yīng)用中并沒有成功，很大的原因在于并未發(fā)現(xiàn)有效的肌動(dòng)蛋白特異性的靶點(diǎn)，這導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白抑制劑常帶來高水平的細(xì)胞毒性［28］。但最近有研究提示利用高通量篩選的方法發(fā)現(xiàn)一些小分子能夠特異性靶向參與肌動(dòng)蛋白組裝的關(guān)鍵蛋白-Fascin，同時(shí)證明抑制Fascin的活性能夠阻斷絲狀偽足形成，抑制腫瘤的遷移和侵襲［29］。另一方面，一些腫瘤中出現(xiàn)對(duì)靶向微管的抗腫瘤藥物的抵抗，而肌動(dòng)蛋白γ可能在某種程度上通過影響微管的張力來改變這一現(xiàn)象，并且這種蛋白的調(diào)節(jié)能通過影響ROCK信號(hào)通路來改變定向細(xì)胞的遷移［30］。上述研究提示去探索肌動(dòng)蛋白和微管在腫瘤轉(zhuǎn)移上的信息交流和相互作用，以及探索如何運(yùn)用雙向靶向肌動(dòng)蛋白和微管相互作用中的特異位點(diǎn)來避免藥物抵抗的發(fā)生。

靶向微管的抗腫瘤藥物因其同時(shí)對(duì)有絲分裂和分裂間期的影響而逐漸被廣泛接受，是臨床中最有效的藥物之一。靶向微管的抗腫瘤藥物不僅被當(dāng)作有效的抗腫瘤藥物，也被認(rèn)為是抗血管生成甚至某些情況下被認(rèn)為是抗血管的藥物，這使他們被運(yùn)用于節(jié)拍化療中來治療抗腫瘤藥物不敏感和轉(zhuǎn)移性疾病［25］。埃博霉素是新一類的微管靶向抗腫瘤藥物，其臨床有效性已被證實(shí)，并且在美國已被批準(zhǔn)用于藥物不敏性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療［31］。最近被批準(zhǔn)的一個(gè)此類藥物就是艾日布林，雖然艾日布林被認(rèn)為是抑制微管張力的藥物，但其在藥物不敏感性和轉(zhuǎn)移性疾病中是否也起作用尚不明確［32］。Yoshida等［33］發(fā)現(xiàn)艾日布林在人類乳腺癌的體內(nèi)外模型中都表現(xiàn)出其對(duì)EMT和MET的影響。提示可能其他的微管靶向藥物在腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移和轉(zhuǎn)移上也存在更廣泛的影響，利用這些再聯(lián)合肌動(dòng)蛋白信號(hào)通路抑制劑或許是潛在的有前景的并轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療思路。

ROCK信號(hào)通路在細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重建的多個(gè)方面。有研究提出Rho-ROCK信號(hào)通路及其下游細(xì)胞骨架的改變通過全面促進(jìn)出泡相關(guān)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)來促進(jìn)轉(zhuǎn)移［34］。同時(shí)，ROCK抑制劑被證實(shí)能減少腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移行為［35］。因此，靶向Rho或ROCK功能的治療可能對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移有效。除此之外，也有研究觀察到腫瘤細(xì)胞能通過轉(zhuǎn)換成不同的運(yùn)動(dòng)模式來克服抑制劑的作用。靶向多種運(yùn)動(dòng)模式的聯(lián)合抑制劑可能出現(xiàn)協(xié)同作用來減少腫瘤的侵襲和遷移。盡管腫瘤細(xì)胞能克服老式的ROCK抑制劑，但腫瘤細(xì)胞能否有能力克服新一代的ROCK抑制劑還不清楚，與ROCK信號(hào)通路相關(guān)的靶向蛋白可能是潛在的用來直接靶向作用于ROCK的備選［36］。同樣，許多LIKM抑制劑被報(bào)道能夠抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲，有關(guān)抗LIMK的靶向治療藥物的研究表明這可能是有前景的腫瘤治療方法之一。

5 結(jié)語

腫瘤轉(zhuǎn)移需要細(xì)胞骨架重組的參與。大量與肌動(dòng)蛋白和微管細(xì)胞骨架相互作用的蛋白直接或間接地對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移產(chǎn)生重要影響。在腫瘤轉(zhuǎn)移中細(xì)胞骨架不同組分間的信息交互表明微管、微絲和中間絲細(xì)胞骨架并不獨(dú)立產(chǎn)生作用，而是不可避免地相互牽連。重要的是，細(xì)胞骨架的改變與腫瘤細(xì)胞遷移侵襲在臨床上的密切關(guān)系表明細(xì)胞骨架可能是腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病的重要潛在治療靶點(diǎn)。細(xì)胞侵襲和遷移高度復(fù)雜的特性給腫瘤的治療帶來挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)同時(shí)也帶來針對(duì)細(xì)胞骨架和腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向治療的可能。

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（2016-07-13收稿）

（2016-09-22修回）

（編輯：楊紅欣 校對(duì)：孫喜佳）

Cell cytoskeleton-the movers in cancer metastasis

Ying XIAO,Ailan CHENG
Correspondence to:Ailan CHENG;E-mail:ailan_cheng@hotmail.com

Cancer Research Institute,Key Laboratory of Tumor Cell and Molecular Pathology,University of South China,Hengyang 421001,China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372894;81072198),Hunan Provincial Natural Science Foundation of China(No.10JJ6035),the Key Project of Hunan Provincial Education Department(No.10A104),and Hunan Province Youbo Foundifion Project(No.YB2010B026)

Metastasis is responsible for the greatest number of cancer deaths.Metastatic disease is closely related to the cell cytoskeleton,but studies on various cytoskeletal components are relatively separated and scattered.At the same time,an emerging role for microtubules(MTs)in tumor cell metastasis is being unraveled by numerous research studies.The crosstalk between key MT interacting proteins and the actin cytoskeleton has received increased interest,which may result in novel treatment avenues for metastatic diseases.In this review,we will discuss the structure and function of the cell cytoskeleton,the key signaling pathways between cytoskeletal-associated proteins,new related research,and anticancer drugs.In addition,we cite novel therapeutics and provide an overview of the mechanisms mediating the effects of the cytoskeleton and its interacting partners on tumor cell migration and metastasis.

cell cytoskeleton,cancer metastases,signaling pathway,anticancer drug

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.828

南華大學(xué)腫瘤研究所（湖南省衡陽市421001）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81372894，81072198）、湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：10A104）、湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：10JJ6035）和湖南省優(yōu)博資助項(xiàng)目（編號(hào)：YB2010B026）資助

程愛蘭375355191@qq.com

肖英專業(yè)方向?yàn)椴±韺W(xué)診斷、鼻咽癌發(fā)病機(jī)制及防治研究。

E-mail：1072693243@qq.com