張健珍 張春蘭 曾春燕 楊慧勤 孟玉

·臨床研究與應(yīng)用·

核苷（酸）類似物在乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌介入栓塞化療中的作用*

張健珍 張春蘭 曾春燕 楊慧勤 孟玉

目的：探討核苷（酸）類似物在乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌介入栓塞化療中的作用。方法：回顧性分析廣州市第八人民醫(yī)院2011年1月至2015年12月診斷收治的乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者174例，根據(jù)病情需要及患者個人意愿分為對照組72例和研究組102例。對照組采用肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE術(shù)）介入治療。研究組采用TACE術(shù)聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療。結(jié)果：兩組年齡、性別、腫瘤大小及實驗室檢查等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后研究組和對照組相比，研究組各時點的肝功能均明顯改善（P＜0.05）；治療12、24、48W的AFP及CAl99水平均較對照組明顯降低（P＜0.05）。研究組乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）不可測率在治療后4、12、24、48W分別為13.73%、33.33%、50.0%、76.47%，對照組分別為11.11%、16.67%、22.22%、25.00%，研究組治療12、24、48W HBVDNA不可測率明顯高于對照組（P＜0.05）。研究組1年、3年生存率分別是96.08%、90.20%，對照組分別為83.33%、63.89%，研究組1、3年生存率明顯高于對照組（P＜0.05）。研究組治療的顯效率、有效率及總有效率均明顯高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：肝動脈介入栓塞化療治療基礎(chǔ)上聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療可明顯改善乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者ALT水平，降低AFP、CA199水平，降低HBVDNA水平，提高HBVDNA不可測率，保障抗腫瘤治療的順利進(jìn)行，從而提高生存率、延長生存期。有必要開展深入研究，以進(jìn)—步明確抗病毒治療在肝癌綜合治療中的作用。

原發(fā)性肝癌 介入栓塞化療 乙型肝炎病毒 核苷（酸）類似物 抗病毒治療

中國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，約10%的國人攜帶HBV，其中肝癌患者中約90%合并有HBV感染的背景，HBV感染是我國肝癌發(fā)病的重要因素［1］。目前肝癌已形成多元化治療格局。手術(shù)仍然是肝癌最有效的根治性手段，但由于大部分肝癌患者伴有嚴(yán)重的肝功能不全或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)切除或肝移植治療。肝動脈介入栓塞化療（transarterial chemoem?bolization，TACE）是非手術(shù)適應(yīng)證患者臨床選擇最多的治療措施。但是臨床發(fā)現(xiàn)高濃度的介入化療藥物常常使HBV再激活引起肝細(xì)胞損害，甚至導(dǎo)致肝衰竭而加速患者死亡。乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌行TACE后HBV激活現(xiàn)象日益受到重視［2］。對廣大乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者在介入治療的同時實施積極的抗HBV病毒治療顯得非常重要［3］。本研究旨在探討核苷（酸）類似物抗病毒治療在乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌介入栓塞化療中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

1.1對象

選擇2011年1月至2015年12月在廣州市第八人民醫(yī)院住院、按照國家衛(wèi)生部2011年《原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范》［4］及2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》［5］診斷為乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌且無手術(shù)治療指征的患者納入本研究。納入研究患者174例，其中男性150例，女性24例，平均年齡（53.55±12.26）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）診斷原發(fā)性肝癌時HBVDNA檢測＜500 IU/mL；2）有手術(shù)治療指征者；3）既往接受過抗病毒治療、放療、化療；4）經(jīng)CT檢查有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；5）合并其他重要臟器疾??；6）合并其他肝炎病毒感染，或因酒精性、藥物性、自身免疫性肝病、脂肪肝等所致的癌變。

1.2方法

1.2.1分組根據(jù)病情需要及患者個人意愿，按治療方案分為兩組：1）對照組：單純介入栓塞化療（TACE術(shù)）72例（其中男62例，女10例）；2）研究組：TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療102例（其中男88例，女14例），兩組均予常規(guī)保肝藥物。

1.2.2治療方案研究組口服核苷（酸）類似物抗病毒治療，具體方式為：口服恩替卡韋，每次0.5 mg，每天1次（39例），拉米夫定，每次l00 mg，每天1次（34例），替比夫定每次600 mg，每天1次（1例），阿德福韋每次10mg，每天1次（12例），拉米夫定+阿德福韋（12例），替比夫定+阿德福韋（1例），恩替卡韋+阿德福韋（2例），療程至少1年以上。兩組TACE采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動脈穿刺，超選擇性將導(dǎo)管插入肝固有動脈、肝左動脈或肝右動脈或腫瘤供血動脈，造影進(jìn)一步定位，經(jīng)造影確定導(dǎo)管位置后注入化療藥物（HCPT10 mg，洛伯30 mg），再注入超液態(tài)碘化油或明膠海綿顆粒栓塞［6］。對照組介入次數(shù)為（5.03± 2.29）次；研究組介入次數(shù)為（5.78±3.69）次。

1.2.3監(jiān)測指標(biāo)所有患者均在治療前及治療后4、12、24及48W檢查肝功能、HBVDNA定量、乙肝二對半定量、AFP及CAl99、腹部彩超或肝臟CT。

1.2.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)1）肝功能：以ALT水平的變化為判定標(biāo)準(zhǔn)；2）HBVDNA不可測率；3）1年及3年生存率；4）介入治療效果判定：無效：腫瘤病灶仍然存在，體積無任何變化，或進(jìn)一步擴(kuò)大，或在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移，或患者死亡；有效：檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶體積縮小程度≤50%，尚未在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移；顯效：檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶體積的縮?。?0%，未在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

將所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行處理，2組之間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示，計量資料比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組基線資料的比較

兩組年齡、性別、腫瘤大小及實驗室檢查資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表l。

表1 兩組基線資料對比Table 1The comparison of baseline data between the two groups

2.2抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者ALT水平的影響

隨著治療時間延長，研究組治療后12、24、48W ALT水平均較對照組有下降，肝功能改善（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不同時點ALT水平比較（x±s，U/L）Table 2The comparison of ALT levels between the two groups at different time points（±s,U/L）

表2 兩組不同時點ALT水平比較（x±s，U/L）Table 2The comparison of ALT levels between the two groups at different time points（±s,U/L）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P Treatment(4W) 61.81±44.28 46.00±48.62 0.249 Treatment(12W) 94.72±43.92 44.29±45.41* 0.027 Treatment(24W) 85.56±47.81 46.62±40.04* 0.030 Treatment(48W) 91.22±45.70 41.21±48.06* 0.000

2.3抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者AFP及CAl99水平的影響

隨著治療時間延長，研究組治療后12、24、48W AFP及CA199水平較對照組均明顯下降（P＜0.05），見表3，4。

表3 兩組不同時點AFP水平比較（x±s，ng/mL）Table 3The comparison of AFP levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

表3 兩組不同時點AFP水平比較（x±s，ng/mL）Table 3The comparison of AFP levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P Treatment(4W) 4 940.89±1 728.20 4 035.79±2 289.63 0.073 Treatment(4W) 4 977.91±1 782.30 2 765.35±1 847.78* 0.017 Treatment(4W) 5 109.42±1 435.91 1 903.60±1 556.35* 0.008 Treatment(4W) 5 447.29±1 569.38 1 072.49±2 196.31* 0.007

表4 兩組不同時點CAl99水平比較（x±s，ng/mL）Table 4The comparison of CA199 levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

表4 兩組不同時點CAl99水平比較（x±s，ng/mL）Table 4The comparison of CA199 levels between the two groups at different time points（s,ng/mL）

Note:Compared with the control group at the same time point.*P＜0.05

Group Control group Research group P 80.92±44.82 77.49±40.81 0.187 81.39±46.22 55.25±45.76* 0.004 77.33±42.16 35.94±43.06* 0.002 75.25±44.36 33.86±46.34* 0.000 Treatment(4W)Treatment(12W)Treatment(24W)Treatment(48W)

2.4抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者HBVDNA水平的影響

隨著治療時間延長，研究組、對照組HBVDNA不可測率在治療后4W分別為13.73%、11.11%，12周分別為33.33%、16.67%，24周分別為50.00%、22.22%，48周為76.47%、25.00%。研究組在治療12、24、48周HBVDNA不可測率明顯高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不同時點HBVDNA不可測率比較（%）Table 5The comparison of HBVDNA unpredictable rates between the two groups at different time points(%)

2.5乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌治療效果

隨著治療時間延長，研究組治療的顯效率、有效率及總有效率均明顯高于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者治療效果比較（%）Table 6The comparison of treatment effects between the two groups(%)

2.6抗病毒治療對乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌患者累積生存率的影響

研究組、對照組患者1年生存率分別為96.08%（98例）、83.33%（62例），3年生存率分別為90.20%（92例）、63.89%（46例），研究組1年及3年生存率明顯高于對照組（P＜0.05），見表7。

表7 兩組患者1年及3年生存率比較（%）Table 7The comparison of 1-year and 3-year survival rates between the two groups(%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，在我國HBV慢性感染是肝細(xì)胞肝癌（hepatocellu?lar cancer，HCC）發(fā)生的主要病因之一。國外學(xué)者Ishikawa等［7］總結(jié)了HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)病特點：1）原發(fā)性肝癌發(fā)生與HBVDNA病毒載量水平有關(guān)；2）HBV病毒載量水平與其發(fā)展到原發(fā)性肝癌所需要的時間密切相關(guān)；3）抗病毒治療可減少或延緩肝細(xì)胞肝癌HCC的發(fā)生，提高肝癌患者的總體生存率。HB?VDNA水平是原發(fā)性肝癌發(fā)生、復(fù)發(fā)和患者死亡的主要危險因素，抗病毒治療是在病因上治療乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌的重要方法［8］，因此抑制HBV復(fù)制將有助于提高HBV相關(guān)性肝癌患者的總體生存率。乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌的治療除重要的病因治療外，目前主要是外科治療和輔助化療，臨床實踐已證實，TACE可作為不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的首選治療方法之一［4］。

大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已表明TACE能有效控制肝癌進(jìn)展程中HBVDNA的病毒擴(kuò)增和肝功能損害是其常見的并發(fā)癥。乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)HBV有高復(fù)制及低復(fù)制狀態(tài)，在進(jìn)行介入治療過程中患者免疫力下降，有可能導(dǎo)致原來處于低復(fù)制的HBV激活或HBV DNA載量升高［9-12］。行TACE治療的肝癌患者接受抗病毒治療，可以有效降低HBVD?NA水平，減輕肝臟炎癥、保護(hù)患者肝功能、防止肝癌患者在化療過程中肝損害加重［13］。

本文研究組均在行介入治療基礎(chǔ)上聯(lián)合口服核苷（酸）類似物抗病毒治療，雖然患者的經(jīng)濟(jì)情況有所差別，大部分采用治療后4W起效的核苷類似物如拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋，小部分采用治療后12W才起效的阿德福韋，極小部分采用聯(lián)合用藥，結(jié)果顯示研究組在治療12、24、48W HBVDNA不可測率明顯高于對照組（（P＜0.05）與鞠琪等［14］報道一致。在ALT水平方面，研究組治療后12、24、48W ALT水平均較對照組有下降（P＜0.05），提示抗病毒治療可以對患者ALT的水平產(chǎn)生影響，穩(wěn)定肝癌患者介入治療后的肝功能，保證介入治療的順利進(jìn)行。在AFP水平方面，研究組治療后12、24、48W AFP水平較對照組均明顯下降（P＜0.05），同時亦發(fā)現(xiàn)研究組經(jīng)治療后CAl99水平較對照組明顯下降（P＜0.05），結(jié)果與郭宏華的報道一致［15］，但CAl99水平能否通過抗病毒治療得到降低仍需要進(jìn)一步的證實。

日本學(xué)者［16］關(guān)于對接受肝動脈化療栓塞術(shù)治療的HBV相關(guān)性肝癌患者的研究認(rèn)為同時應(yīng)用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療的患者比單純接受肝動脈化療栓塞術(shù)治療的患者生存期長。閆東等［17］研究顯示抗病毒治療能明顯延長經(jīng)TACE治療的乙型肝炎后中晚期肝癌患者生存期。姜政偉等［18］研究顯示介人治療聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎相關(guān)原發(fā)性肝癌效果明顯優(yōu)于對照組；1年和3年內(nèi)生存率明顯高于對照組。本文研究組患者1年及3年累積生存率均明顯高于對照組（P＜0.05），與上述學(xué)者報道一致。

根據(jù)本研究的數(shù)據(jù)總結(jié)得出：乙肝相關(guān)原發(fā)性肝癌介入栓塞化療基礎(chǔ)上聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療可明顯改善患者ALT水平，降低AFP、CAl99水平，降低HBVDNA水平，提高HBVDNA不可測率，保障抗腫瘤治療的順利進(jìn)行，從而提高生存率、延長生存期。有必要開展深入研究，以進(jìn)—步明確抗病毒治療在肝癌綜合治療中的作用。

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（2016-08-01收稿）

（2016-10-22修回）

（編輯：周曉穎 校對：鄭莉）

Therapeutic effects of nucleoside analogues(acid)and transarterial chemoembolization in hepatitis B-related primary liver cancer

Jianzhen ZHANG,Chunlan ZHANG,Chunyan ZENG,Huiqin YANG,Yu MENG
Correspondence to:Chunlan ZHANG;E-mail:gz8hzcl@126.com

The Eighth People's Hospital of Guangzhou,National Clinical Key Specialty Department of Infectious Diseases,Guangzhou 510060,China This work was supported by the Wang Baoen Liver Fibrosis Research Foundation of China Hepatitis Prevention Foundation(No.xjs20121005)

Objective:To investigate the therapeutic effects of nucleoside analogues(acid)and transarterial chemoembolization(TACE) on hepatitis B-related primary liver cancer.Methods:Cases from Guangzhou Eighth People's Hospital were retrospectively analyzed between January 2011 and December 2015.A total of 174 patients were diagnosed with hepatitis B-related primary liver cancer.Patients were categorized based on needs and individual goals.The control group included patients who were classified based on needs (n=72),whereas the research group included patients who were classified based on individual goals(n=102).In the control group,72 patients underwent TACE.In the research group,102 patients received nucleoside analogue(acid)and TACE.Results:The two groups did not differ significantly in terms of basic clinical parameters,such as age,sex,tumor size,and laboratory examination(P＞0.05).After treatment,the research group was compared with the control group.The liver function of patients in the research group significantly improved(P＜0.05).AFP and CA199 levels significantly decreased after 12,24,and 48 weeks of treatment in the research group(P＜0.05).The research group had HBVDNA unpredictable rates of 13.73%,33.33%,50.0%,and 76.47%after 4,12,24,and 48 weeks of treatment,respectively.The control group had HBVDNA unpredictable rates of 11.11%,16.67%,22.22%,and 25.00%after 12,24,and 48 weeks of treatment,respectively.The HBVDNA unpredictable rate was significantly higher in the control group(P＜0.05).The treatment effects in the research group were better than that of the control group(P＜0.05).In the research group,the 1-and 3-year survival rates were 96.08%and 90.20%,respectively.In the control group,the 1-and 3-year survival rates were 83.33%and 63.89%,respectively.The difference in survival rates between the two groups was statistically significant(P＜0.05).Conclusion:TACE based on combined nucleoside analogue(acid)and antiviral treatment improved ALT levels in patients with hepatitis B-related primary liver cancer and decreased AFP,CA199,and HBVDNA levels.Moreover,the HBVDNA unpredictable rate was modified to facilitate the TACE procedure,therefore improving the survival rates of patients and prolonging survival.Therefore,the therapeutic actions of antiviral treat-ment on hepatitis B-related primary liver cancer should be further investigated.

primary liver cancer,transarterial chemoembolization,hepatitis B virus,nucleoside analogues(acid),antiviral therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.895

廣州市第八人民醫(yī)院感染病科（廣州市510060）

*本文課題受中國肝炎防治基金會王寶恩肝纖維化研究基金項目（編號：xjs20121005）資助

張春蘭gz8hzcl@126.com

張健珍專業(yè)方向為肝病臨床診治及研究。

E-mail：will-hlj@qq.com