王蕾吳崢程皖琴周樹鐘睿曾睿芳蘇勇

·臨床研究與應用·

局部中晚期鼻咽癌四程誘導化療后腫瘤靶區(qū)勾畫的研究

王蕾①吳崢②程皖琴③周樹①鐘睿①曾睿芳④蘇勇①

目的：探討根據(jù)誘導化療后腫瘤變化勾畫靶區(qū)的方式及其臨床療效。方法：回顧性分析2009年8月至2013年8月中山大學腫瘤防治中心57例局部中鼻咽癌患者，行誘導化療聯(lián)合同期放化療。誘導化療前后鼻咽原發(fā)腫瘤范圍（gross tumor volume，GTV）（包括咽后淋巴結）分別為GTVnx-pre和GTVnx-post。臨床靶區(qū)（clinical tumor volume，CTV）CTVnx1為GTVnx-post外擴10 mm范圍，并包括GTVnx-pre的區(qū)域。頸部淋巴結的靶區(qū)勾畫與上述方法相似，分別命名為GTVnd-pre、GTVnd-post和CTVnd1。CTV2為CTVnx1及CTVnd1外擴5 mm～10 mm范圍及淋巴引流選擇性預防照射范圍。觀察全組患者不良反應、近期及遠期療效。結果：GTVnx-pre和GTVnx-post平均體積分別為63.7 cm3和21.8 cm3（P＜0.01）；GTVnd-pre和GTVnd-post平均體積分別為21.7 cm3和7.5 cm3（P＜0.01）。中位隨訪時間60.0個月，全組患者5年總生存率（overall survival，OS）為86.0%（49/57），無遠處轉移生存率（distant metastasis free survival rate，DMFS）為91.2%（52/57），無局部復發(fā)生存率（local recurrence survival rate，LRFS）為93.0%（53/57），無進展生存率（progression free survival，PFS）為93.0%（53/57），復發(fā)患者均為GTVnx-post或GTVnd-post內復發(fā)。結論：鼻咽癌4個療程誘導化療后腫瘤體積明顯縮小，按化療后腫瘤勾畫靶區(qū)療效較好，值得進一步驗證。

鼻咽癌 誘導化療 調強放射治療 靶區(qū)勾畫 臨床療效

鼻咽癌高發(fā)于中國華南地區(qū)和東南亞地區(qū)［1］，大部分為非角化性鱗狀細胞癌及未分化癌［2］，對放療及化療較敏感，放射治療為其首選治療方法。隨著放療技術的發(fā)展，適型調強放射治療（intensity modulat?ed radiation therapy，IMRT）已成為鼻咽癌的主要放療方法［3-4］，局部區(qū)域中晚期鼻咽癌的局控率已得到顯著提高，但遠處轉移率仍高達15%～19%［1］。對鼻咽癌綜合治療的Meta分析認為［5-6］，化療對鼻咽癌的治療優(yōu)勢主要體現(xiàn)在同期化療中。因此，以鉑類為主的同期放化療已成為局部中晚期鼻咽癌的首選治療方案［5-7］，但其5年無遠處轉移生存率（distant metasta?ses-free rate，DMFS）僅為65%～75%［8-9］。為進一步提高鼻咽癌的療效，關于鼻咽癌誘導化療的研究越來越受到關注。目前，鼻咽癌一般采用PF或TPF方案進行2～3個療程誘導化療，患者生存獲益尚存爭議［10-13］。本研究對初診局部區(qū)域中晚期鼻咽癌患者開展4個療程誘導化療的前瞻性臨床研究。在研究中，誘導化療后腫瘤不同程度退縮，腫瘤體積、位置發(fā)生變化，正常組織也有不同程度修復，這為放療靶區(qū)設計帶來挑戰(zhàn)?！斗派淠[瘤學的原理與實踐》第4版、第5版認為應按誘導化療前的腫瘤范圍勾畫，Salama等［14］提出相似觀點，并提出即使腫瘤誘導化療后達到完全緩解（complete remission，CR），也不降低照射劑量。然而，腫瘤負荷與所需根治劑量密切相關［15］，隨著誘導化療后腫瘤縮小，原腫瘤外圍區(qū)域腫瘤細胞密度已明顯下降減少，腫瘤負荷相應降低，殺滅腫瘤所需的根治劑量也應可相應減少。如仍然按上述觀點勾畫誘導化療后腫瘤靶區(qū)顯然存在不合理之處。為此，本研究自2006年進行相關的預試驗研究［16］，并自2009年以來開展鼻咽癌4個療程誘導化療后IMRT靶區(qū)勾畫的研究。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2009年8月至2013年8月中山大學腫瘤防治中心57例局部中晚期鼻咽癌患者，行誘導化療聯(lián)合同期放化療，其中男性47例、女性10例。中位年齡為44（26～65）歲。入組標準：經病理確診為WHOⅡ～Ⅲ型的鼻咽癌的18～65歲初治患者；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期（AJCC第6版分期）；KPS評分≥80分；白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞≥2.0×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L；肝功能各項指標均在正常值上限的2倍范圍內，腎肌酐清除率≥60 mL/min；影像學檢查證實無遠處轉移。排除標準：妊娠期、哺乳期婦女；曾經接受過放療或化療；嚴重精神疾患，認為無法完全或充分理解本研究可能存在的并發(fā)癥。本研究經過被研究對象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1誘導化療及同期化療誘導化療方案：PF順鉑（DDP）劑量80 mg/m2，化療第1天靜脈滴入；氟尿嘧啶（5-FU）劑量750 mg/（m2·d），第1～5天，持續(xù)120 h靜脈灌注；每3周1個療程，共行4個療程。同期化療方案：DDP單藥劑量30 mg/m2，化療第1天靜脈滴入，每周1個療程，共行6個療程。本組患者均行2個療程誘導化療后結合影像學及電子鼻咽鏡檢查結果觀察患者腫瘤變化情況，若誘導化療后腫瘤變化不明顯則終止誘導化療，行同期放化療，否則繼續(xù)行誘導化療，4個療程誘導化療結束3周后行同期放化療。

1.2.2放射治療全部患者接受根治性外照射?；颊咴谡T導化療后1～2周行面頸肩熱塑面罩固定，CT模擬定位掃描［17］，MRI及電子鼻咽鏡等檢查。CT掃描圖像傳輸至IMRT工作站的逆向治療計劃系統(tǒng)（Monaco 3.0）后，根據(jù)患者誘導化療前后臨床檢查、影像學檢查及電子鼻咽鏡檢查對比結果進行靶區(qū)勾畫。由Eclipse 10.0或Monaco 3.0逆向計劃系統(tǒng)進行計算優(yōu)化，計劃主要評價指標參照RTOG 0225、RTOG 0615及本院計劃評定標準［18］，口腔及涎腺的評價指標參照本組研究標準［19］。其中靶體積主要評價指標為：PTVnx-post及PTVnd-post：V100＞95%或至少V95＞95%，且V110＜10%。治療計劃最終由臨床醫(yī)師與物理師共同討論通過。計劃經質量控制和質量保證的驗證后，通過直線加速器實施。

1.2.3靶區(qū)勾畫和劑量GTVnx-pre和GTVnd-pre、GTVnx-post和GTVnd-post分別為誘導化療前后臨床和影像學檢查可見的GTV（包括咽后淋巴結）和頸部轉移淋巴結。CTVnx1為GTVnx-post加外擴10 mm范圍，并包括GTVnx-pre的區(qū)域；CTVnd1為GTVndpost加外擴5～10 mm范圍，并包括誘導化療前頸部轉移淋巴結侵犯區(qū)域。CTV2為CTVnx1和CTVnd1加外擴5 mm范圍，并包括所需預防照射的淋巴引流區(qū)（圖1）。PTV由系統(tǒng)按不確定性因素自動生成［20-21］。采用同期加速推量放療（simultaneous modulated ac?celerated radiation therapy boost，SMART Boost）方法予靶區(qū)處方劑量，PTVnx-post為68 Gy；PTVnd-post為63～66 Gy；PTVnx1為60 Gy；PTVnd1為60 Gy；PTV2為50 Gy；分30次照射，1次/d，5 d/周。

1.2.4觀察指標遠期療效指標采用OS、DMFS、無局部復發(fā)生存率（local recurrence survival rate，LRFS）及復發(fā)患者腫瘤復發(fā)情況評價。每程誘導化療結束后10～14 d行臨床檢查、電子鼻咽鏡檢查，2個療程及4個療程化療后行鼻咽和頸部MRI檢查，評估誘導化療的療效。全程治療結束及治療后第1年每3個月，第2年每3～6個月，第3年及以后每6個月進行臨床、鼻咽及頸部MRI檢查以評價腫瘤療效。治療期間定期復查血常規(guī)、肝、腎功能及行電子鼻咽鏡檢查記錄腫瘤變化。

圖1 靶區(qū)勾畫示意圖Figure 1Example of target delineation

1.3統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，連續(xù)型變量采用t檢驗，生存分析應用Kaplan-Meier法。雙側檢驗，檢驗標準α=0.05。

2 結果

2.1誘導化療及同期化療完成情況

57例患者臨床資料見表1。其中24例完成4程PF誘導化療；1、4、29例患者分別完成2、3、4程TPF誘導化療。同期放化療期間，7例、24例、14例患者分別完成3、4、6程DDP單藥化療；各4例患者分別完成3、4、6程奈達鉑單藥化療。誘導化療TPF方案：多烯紫杉醇劑量為50 mg/m2（化療d1靜脈滴入）；DDP劑量為60 mg/m2（化療d1靜脈滴入）；5-FU劑量為500 mg/m2（化療d1～5持續(xù)120 h靜脈灌注）；每3周1個療程，共行4個療程。同期化療奈達鉑方案，單藥劑量為40 mg/m2（化療d1靜脈滴入），每周1個療程，共行6個療程。

表157 例鼻咽癌患者臨床資料Table 1Characteristics of the 57 NPC patients

2.2治療期間不良反應

誘導化療前后腫瘤體積變化情況見表2。誘導化療期間，7.0%（4/57）出現(xiàn)Ⅲ度白細胞下降，1.8%（1/ 57）出現(xiàn)Ⅲ度血小板下降，其余均為Ⅰ～Ⅱ度白細胞、血小板下降。57例患者誘導化療期間體質量增加（1.97±2.81）kg。同期放化療期間，21.1%（12/57）出現(xiàn)Ⅲ度白細胞下降，3.5%（2/57）、1.8%（1/57）分別出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度血小板下降，其余均為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制及皮膚黏膜反應。15.8%（9/57）患者分別于放射治療結束后4、6、7、9、10、11個月出現(xiàn)四肢肢端麻木感，肌力體檢及自主運動無明顯異常。

表257 例患者多療程誘導化療前后腫瘤體積變化情況Table 2Tumor volume before and after IC

2.3遠期療效

全組病例中位隨訪時間60（14～84）個月，共8例死亡，1例治療結束后15個月左側頸部淋巴結復發(fā)，隨訪期間死亡，死亡時間不明，以治療結束后15個月死于腫瘤復發(fā)納入統(tǒng)計。1例治療結束50個月發(fā)現(xiàn)胰腺癌，57個月死亡，未見鼻咽部及頸部局部區(qū)域復發(fā)征象，以死于胰腺癌納入統(tǒng)計。因此，8例患者死亡，其中1例胰腺癌、3例遠處轉移、4例局部區(qū)域復發(fā)。全組患者5年OS為86.0%（49/57），DMFS為91.2%（52/57），LRFS為93.0%（53/57），無進展生存率（progression free survival，PFS）為93.0%（53/57）（圖2）。4例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)，復發(fā)情況及復發(fā)部位劑量見表3，圖3。

?A.OS;B.LRFS;C.DMFS圖257例患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 2Kaplan-Meier curves for OS,LRFS,and DMFS

表3 局部區(qū)域復發(fā)情況Table 3Patterns of locoregional failure

?A.MRI before IC;B.MRI after IC;C. Therapeutic plan:60 Gy color wash; D.MRI of recurrence;E.Dose volume histogram(DVH)red line:PTVnd-L圖3局部區(qū)域復發(fā)患者復發(fā)部位劑量圖Figure 3Example of locoregional failure

3 討論

準確地勾畫靶區(qū)及給予適當?shù)膭┝渴荌MRT計劃設計和執(zhí)行的前提和關鍵。ICRU 50號及62號文件指出，GTV為臨床可檢出腫瘤體積范圍；GTV周圍可能存在未能檢出的亞臨床病灶CTV，這些亞臨床病灶隨著與GTV距離的增加，細胞密度逐漸下降；文件認為在緊鄰GTV周圍10 mm范圍內亞臨床病灶的存在風險及細胞密度較高。因此，目前鼻咽癌的靶區(qū)勾畫大多將GTV外10 mm范圍勾畫為CTV1，CTV1外5 mm～10 mm及選擇性預防照射淋巴結引流范圍勾畫為CTV2。根據(jù)Fletcher［22］研究結果，50 Gy的放射劑量可控制腫瘤90%以上亞臨床病灶，60 Gy可控制1×106/cm3或1 cm3大小的腫瘤細胞集合。因此，大量鼻咽癌臨床研究［18，23-24］對高風險CTV1及較低風險CTV2分別給予60 Gy及50 Gy的較低劑量照射，并取得較好療效。

研究報道鼻咽癌誘導化療后腫瘤部分緩解率（partial response，PR）可達80%［11-13］，但關于鼻咽癌誘導化療后IMRT靶區(qū)如何勾畫，特別是腫瘤退縮區(qū)劑量可否降低，還存在較大爭議。Niu等［25］在治療顱內侵犯的晚期鼻咽癌患者時，誘導化療后主要按誘導化療前腫瘤范圍勾畫GTV及CTV1，在鄰近腦干、顳葉、視路等重要危及部位區(qū)域適當縮小GTV及CTV1以保護正常器官。該研究2年PFS為77.7%，LPFS為88.2%，區(qū)域無進展生存率（regional progression free survival，RPFS）為100.0%，DMFS為89.6%，OS為100.0%。有研究認為［15］，影像上不可見腫瘤一般密度＜1×109/cm3，6.5～7.0 Gy的照射劑量能使頭頸部鱗狀細胞癌腫瘤密度降低1個10進制數(shù)量級。據(jù)此，余湛等［26］對局部中晚期鼻咽癌行3個療程TPF誘導化療后，按誘導化療后腫瘤范圍勾畫GTV，誘導化療后腫瘤退縮范圍勾畫為GTV pre-post-IC-NP、GTV post-IC-LN，在誘導化療前原發(fā)腫瘤大體區(qū)域外擴8～10 mm和誘導化療后頸部可見陽性淋巴結外擴5 mm作為CTV1。GTV處方劑量為68 Gy/30次，GTV pre-post-IC-NP、GTV post-IC-LN為63～64 Gy/30次，CTV1為60 Gy/30次，CTV2為54 Gy/30次，該研究中位隨訪時間9個月，全組患者局部區(qū)域控制率100%，僅1例患者在治療后15個月出現(xiàn)肺、骨多處遠處轉移。這兩項研究提示，鼻咽癌誘導化療后原腫瘤退縮，腫瘤消退區(qū)域放射根治所需照射劑量可有所下降。類似的研究報道在其他腫瘤，如非霍奇金淋巴瘤［27］及非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［28］的臨床治療中也已得到驗證。

根據(jù)文獻及前期研究結果提示［16］，本研究誘導化療后靶區(qū)勾畫縮小GTV的范圍，原腫瘤消退區(qū)域勾畫為CTV1給予60 Gy處方劑量，5年OS為86.0%（49/57），DMFS為91.2%（52/57），LRFS為93.0%（53/ 57），PFS為82.5%（47/57），與同期文獻報道療效相似［9，29］。全組患者復發(fā)均在靶區(qū)GTV-post/GTVndpost內，無GTVnx-post/GTVnd-post邊緣復發(fā)或CTV1內復發(fā)，與Kong等［30］關于鼻咽癌局部區(qū)域復發(fā)模式的研究結果相比，無射野邊緣及野外復發(fā)，提示本研究靶區(qū)勾畫方法并無增加腫瘤復發(fā)風險，臨床合理性和可行性較好，值得進一步臨床研究驗證。本研究中，GTVnd-post復發(fā)部位受照劑量63 Gy，GTVnxpost復發(fā)部位受照劑量68 Gy，是否與誘導化療后殘存腫瘤的放射敏感性相關，尚待進一步研究考證。

本研究過程中，誘導化療方案有所調整。有研究顯示［31］，TPF與PF誘導化療方案對局部中晚期鼻咽癌遠期生存率及局部控制率并無較大差異，自2010年12月始將誘導化療方案由PF改為TPF。研究期間少數(shù)患者出現(xiàn)周圍神經癥狀，考慮可能與誘導并同期化療后DDP累積劑量較高有關，故自2012年11月始將同期化療方案由DDP改為奈達鉑。從不良反應分析，全組患者誘導化療期間體質量增加，主要出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，輔以對癥治療后可較快恢復，同期放化療期間不良反應加重，加強對癥及營養(yǎng)支持治療，均能如期完成治療。

本研究病例均為門診治療，大部分屬于經濟較為困難的患者，誘導化療前未另行CT模擬定位掃描，GTVnx-pre/GTVnd-pre僅根據(jù)誘導化療前影像學及電子鼻咽鏡檢查勾畫，存在一定偏倚，且本研究病例數(shù)較少，有待進一步臨床擴展驗證。

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（2016-06-12收稿）

（2016-09-27修回）

Target volume delineation in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma after four circles of induction chemotherapy

Lei WANG1,Zheng WU2,Wanqin CHENG3,Shu ZHOU1,Rui ZHONG1,Ruifang ZENG4,Yong SU1Correspondence to:Yong SU;E-mail:suyong@sysucc.org.cn

1Department of Radiotherapy,Cancer Center,Sun Yat-sen University,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510060,China;2Department of Radiation Oncology,Tumor Hospital of Hunan Province,Changsha 410000,China;3Department of Oncology,the First People's Hospital of Shunde,Foshan 528000,China;4Department of Radiotherapy,TCM-Integrated Cancer Center of Southern Medical University,Guangzhou 510000,China

Objective:To investigate target volume delineation after four cycles of induction chemotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal cancer(NPC).Methods:From August 2009 to August 2013,57 patients with stageⅢ-ⅣNPC were treated with induction-concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy.The primary gross tumor volume(GTV),including retropharyngeal lymph node metastasis before and after induction chemotherapy,was defined as GTVnx-pre and GTVnx-post,respectively,and the clinical target volume(CTV)was divided into two parts:CTV1 and CTV2.The CTVnx1 was defined as the GTVnx-post plus a 10-mm margin,covering the region of GTVnx-pre.The contouring of neck lymph nodes was similar to the primary gross tumor,with the neck lymph nodes GTV and CTV defined as GTVnd-pre,GTVnd-post,and CTVnd1,respectively.CTV2 was defined as CTVnx1 and CTVnd1 plus a 5-mm margin together with the bilateral cervical selective lymph drainage respectively areas.Treatment outcome and toxicity were determined in all patients.Results:The GTVnx-post was significantly smaller than the GTVnx-pre(21.8 cm3vs.63.7 cm3,P＜0.01), whereas the GTVnd-post was significantly smaller than the GTVnd-pre(21.7 cm3vs.7.5 cm3,P＜0.01).With a median follow-up of 60.0 months,the 5-year overall survival(OS),locoregional relapse-free survival(LRFS),distant metastasis-free survival(DMFS),and progression-free survival(PFS)rates were 49/57(86.0%),53/57(93.0%),52/57(91.2%),and 53/57(93.0%)respectively.All locoregional failures occurred in the GTVnx-post or GTVnd-post field with no relapses in the CTVnx1 or CTVnd1.Conclusion:Four cycles of IC can significantly reduce tumor volume.The target volume delineation according to the tumor volume after IC has encouraging long-term treatment outcome.

nasopharyngeal carcinoma,induction chemotherapy,intensity-modulated radiation therapy,target volume delineation, clinical therapeutic effect

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.696

①中山大學腫瘤防治中心放療科，華南腫瘤學國家重點實驗室（廣州市510060）；②湖南省腫瘤醫(yī)院放療科；③南方醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，

順德第一人民醫(yī)院腫瘤科；④南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合腫瘤中心放療科

蘇勇suyong@sysucc.org.cn

王蕾專業(yè)方向為腫瘤放射治療學。

E-mail：wanglei@sysucc.org.cn