反復(fù)自然流產(chǎn)診斷與治療策略

張紹君

自然狀態(tài)（非人為目的造成）發(fā)生的流產(chǎn)稱(chēng)為自然流產(chǎn)。在我國(guó)自然流產(chǎn)是指妊娠28周前終止，胎兒體重小于1000克。自然流產(chǎn)在發(fā)達(dá)國(guó)家定義有所不同，是指在妊娠20周以前或24周以前，胎兒體重小于600～700克。自然流產(chǎn)可分為生化妊娠（發(fā)生在妊娠5周內(nèi)的早期流產(chǎn)，血中可以檢測(cè)到HCG升高，大于25 mlU/mL或者尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，但超聲檢查看不到孕囊，提示受精卵著床失?。⒖赵心遥ㄗ允贾两K空囊、無(wú)胎芽）、有胚芽無(wú)胎心、先有胎心后停育 4 種類(lèi)型。

關(guān)于復(fù)發(fā)性或習(xí)慣性流產(chǎn)的定義

目前關(guān)于復(fù)發(fā)性或習(xí)慣性流產(chǎn)的定義存在爭(zhēng)議，中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，連續(xù)發(fā)生自然流產(chǎn)2次或2次以上稱(chēng)為復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）。自然流產(chǎn)的發(fā)病率11%～13 %，生育期婦女中反復(fù)流產(chǎn)發(fā)生率約占1%～5 %。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因

1、染色體異常：包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常。常見(jiàn)的夫婦染色體異常為平衡易位、羅伯遜易位等。胚胎染色體異常中三倍體最多，其次為多倍體、X單體、常染色體單體、染色體平衡易位、缺失、嵌合體、倒置、重疊等。單次自然流產(chǎn)中胚胎染色體異常為主要原因，隨流產(chǎn)次數(shù)的增加胚胎染色體異常發(fā)生率減少。

2、內(nèi)分泌因素：（1）黃體功能不全，占23%～60%，基礎(chǔ)體溫雙相型，但高溫相小于11日，或高低溫差小于0.3℃，子宮內(nèi)膜活檢示分泌反應(yīng)至少落后2日，黃體期孕酮低于 15ng/ml 引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，2～3 個(gè)周期黃體功能檢測(cè)顯示不足，方可納入診斷，黃體功能不全影響孕卵著床。（2）多囊卵巢綜合征，高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血癥降低了卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，容易導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。（3）高泌乳素血癥，黃體細(xì)胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細(xì)胞黃素化及類(lèi)固醇激素，導(dǎo)致黃體功能不全和卵子質(zhì)量下降。（4）甲狀腺功能低下與反復(fù)發(fā)生的自然流產(chǎn)相關(guān)。（5）糖尿病，亞臨床或控制滿(mǎn)意的糖尿病不會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，未經(jīng)控制的胰島素依賴(lài)型糖尿病自然流產(chǎn)率增加。

3. 解剖因素：（1）子宮畸形，包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。其中尤以子宮不全縱隔最易導(dǎo)致流產(chǎn)及早產(chǎn)。主要由于縱隔部位內(nèi)膜發(fā)育不良，對(duì)甾體激素不敏感，血液供應(yīng)差。（2）Asherman 綜合征，宮腔體積縮小，對(duì)甾體激素應(yīng)答下降。（3）宮頸機(jī)能不全，引起晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)，是導(dǎo)致妊娠中期流產(chǎn)的主要原因。（4）子宮肌瘤，黏膜下肌瘤及大于5 cm肌間肌瘤的與流產(chǎn)有關(guān)。

4、感染：細(xì)菌性陰道病患者妊娠晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率升高，沙眼衣原體、解脲支原體造成子宮內(nèi)膜炎或?qū)m頸管炎可致流產(chǎn)。

5、自身免疫 母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取決于母胎間免疫平衡，主要觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為正常妊娠胚胎作為半同種移植植物之所以能夠維持，取決于母胎間免疫關(guān)系的平衡，表現(xiàn)為一種特殊類(lèi)型的免疫耐受，一旦打破這種平衡，易導(dǎo)致流產(chǎn)。

6、血液高凝因素（易栓癥）：病理性高凝狀態(tài)（血栓前狀態(tài)）可分為遺傳性和獲得性2種，遺傳性可包括FVL突變、凝血酶原基因突變、遺傳性高同型半胱氨酸血癥、ATⅢ缺陷、PC 缺陷癥、PS 缺陷癥。獲得性包括APS、獲得性高同型半胱氨酸血癥、定向分化的結(jié)締組織病、UCTD。高凝狀態(tài)過(guò)度，可發(fā)生不良妊娠結(jié)局，包括子癇前期、胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)梗死、DIC、胎兒生長(zhǎng)緩慢、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎和早產(chǎn)、嚴(yán)重者可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的死亡。

7、不明原因：不明原因的流產(chǎn)占40%，可分為單因素和多因素。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W診斷

詳細(xì)詢(xún)問(wèn)染色體是否異常、生殖道解剖結(jié)構(gòu)是否異常、內(nèi)分泌是否失調(diào)、有無(wú)生殖道感染、查看血凝狀態(tài)、尋找自身免疫的證據(jù)、病因不明（同種免疫），要求做到全面、系統(tǒng)、質(zhì)控、重復(fù)，避免單次檢查就下結(jié)論。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

原則是避免盲目保胎、針對(duì)病因治療。

1、如何判斷早期妊娠失?。ū苊饷つ勘Ｌィ海?）頭臂長(zhǎng)7 mm 仍未出現(xiàn)心管波動(dòng)；（2）孕囊平均直徑在25mm 以上者，仍無(wú)胚芽；（3）檢查出無(wú)卵黃囊孕囊2周后仍未見(jiàn)心管搏動(dòng)；（4）檢查出有卵黃囊孕囊 11 天后仍未見(jiàn)心管搏動(dòng)。

2、針對(duì)病因：（1）染色體異常：進(jìn)行孕前遺傳學(xué)咨詢(xún)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和產(chǎn)前診斷。若為常染色體平衡易位及羅伯遜非同源易位攜帶者，有分娩正常核型及攜帶者嬰兒的機(jī)會(huì)，可以妊娠但應(yīng)作產(chǎn)前診斷。若為羅伯遜同源易位攜帶者，應(yīng)避孕或絕育。體外受精-胚胎移植進(jìn)行第三代試管嬰兒技術(shù)。（2）解剖異常：手術(shù)矯正。（3）內(nèi)分泌異常：補(bǔ)充孕酮、控制血糖、改善甲狀腺功能。（3）控制感染。（4）高凝狀態(tài)：改善凝血功能、預(yù)防血栓形成。

3、自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療： （1）一線(xiàn)藥物：腎上腺皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松。小劑量應(yīng)用：5～15 mg/d，如有合并癥則依據(jù)病情酌情調(diào)整。（2）免疫抑制劑：羥氯喹。羥氯喹可抑制自身抗體損傷、穩(wěn)定細(xì)胞、抗血栓、糾正血脂紊亂。常用劑量：0.2 g bid。孕前1月開(kāi)始，持續(xù)整個(gè)孕周。需定期檢測(cè)抗體滴度。（3）抗凝：①阿司匹林可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、緩解血管痙攣。劑量：12.5～75 mg/d，無(wú)明顯副作用，不增加胎兒畸形率，也不增加胎兒及新生兒出血事件。②低分子肝素：對(duì)血小板影響小，極少引起出血傾向，未見(jiàn)有導(dǎo)致胎兒畸形的報(bào)道，不能通過(guò)胎盤(pán)，不會(huì)導(dǎo)致胎兒出血事件發(fā)生。常用量：5000～10000U/d。③華法林：依據(jù) INR 調(diào)整（2～2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎兒華法林綜合征，表現(xiàn)為骨骼分離、鼻發(fā)育不全、視神經(jīng)萎縮、智力遲鈍、心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。妊娠后期有出血和死胎風(fēng)險(xiǎn)。④波立維：每日 75 mg，尚無(wú)臨床上提供的有關(guān)用于妊娠的資料。藥物抗凝治療的時(shí)機(jī)一般選擇在孕前 4～6 周，持續(xù)整個(gè)孕期，嚴(yán)重者可至產(chǎn)后 4～12 周。

4、同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：一線(xiàn)治療：主動(dòng)免疫治療 丈夫或第三方淋巴細(xì)胞；環(huán)孢素治療。二線(xiàn)治療：免疫球蛋白治療，IVLIP。

關(guān)于自身免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療的問(wèn)題

目前關(guān)于藥物選擇、劑量、單用還是聯(lián)用、免疫球蛋白是否萬(wàn)能？抗凝劑單用或聯(lián)合？具體療程問(wèn)題、用藥時(shí)間、能否停藥、停藥指征、何時(shí)停藥、產(chǎn)后是否該繼續(xù)使用、能否哺乳等相關(guān)問(wèn)題目前正于臨床對(duì)照研究中，將來(lái)的答案一切皆有可能。