黃曉蕓 陳海龍

乳腺癌新輔助內分泌治療的進展及策略

黃曉蕓 陳海龍

乳腺癌是女性常見的腫瘤之一。隨著對乳腺癌早期診斷的重視及治療手段和藥物的發(fā)展，其病死率也呈下降趨勢。作為一類激素依賴性腫瘤，乳腺癌細胞有其特殊的生物特性，在乳腺癌患者中，約70%的患者表現為性激素受體陽性[1]，這就意味著內分泌治療在乳腺癌的治療中處于舉足輕重的地位。

乳腺癌的內分泌治療歷史悠久，從1896年英國Beatson報道對乳腺癌患者行雙側卵巢切除術開始，乳腺癌治療即開啟了內分泌治療的時代。隨后，Huggins在1951年率先報道了雙側腎上腺切除用于治療晚期絕經后乳腺癌的方法[2]。1955年Luft等[3]又報道了腦垂體切除治療晚期乳腺癌，均取得了較理想的療效。20世紀60年代以后，內分泌藥物開始應用于乳腺癌的治療。1983年，NATO試驗首次證實他莫昔芬用于術后輔助治療乳腺癌可以降低復發(fā)率[4]，同時，其類似物托瑞米芬和雷洛昔芬也被用于乳腺癌的輔助治療。芳香化酶抑制劑于20世紀70年代被應用于臨床，但由于第一代和第二代芳香化酶抑制劑不良反應較大，逐漸被臨床摒棄。20世紀90年代，第三代芳香化酶抑制劑問世，隨后多個臨床試驗均證實其對絕經后激素受體陽性乳腺癌具有一定療效[5-7]。另外促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）、氟維司群等也在乳腺癌的內分泌治療中扮演了重要的角色。

1 乳腺癌新輔助內分泌治療的臨床研究

將內分泌治療作為新輔助治療的手段開始較晚。20世紀70年代，曾有學者將他莫昔芬用于局部晚期、不適宜化療及手術的老年乳腺癌患者，取得了較好的效果[8-9]。1982年，Preece等[10]首先報道將他莫昔芬用于新輔助內分泌治療，其中73.1%（49/67）的患者獲得緩解。而芳香化酶抑制劑作為重要的內分泌治療藥物，也有一系列臨床試驗[8-9]證實了其新輔助治療激素受體陽性乳腺癌的有效性，見表1。

表1 主要新輔助內分泌治療藥物臨床試驗

在上述4個臨床試驗中，3個為芳香化酶抑制劑對比他莫昔芬的試驗。在P024試驗中，337例絕經后ER（+）且不適合保乳的患者隨機接受4個月來曲唑或他莫昔芬治療，結果顯示來曲唑優(yōu)于他莫昔芬。而IMPACT試驗則比較了阿那曲唑、他莫昔芬及聯合治療組3個月的療效，結果顯示3組ORR比較差異無統計學意義（P＞0.05），但阿那曲唑組的BCR更高（46%vs 22%，P=0.03）。同樣PROACT試驗也發(fā)現阿那曲唑與他莫昔芬在ORR上差異無統計學意義（P＞0.05），但阿那曲唑的BCR更有優(yōu)勢（43.0%vs 30.8%,P=0.04）。ACOSOG Z1031試驗則比較了阿那曲唑、來曲唑和依西美坦3種芳香化酶抑制劑的療效，結果顯示3者CRR分別為69%、75%和63%，3者在腫瘤降期及增值指數Ki-67抑制上差異無統計學意義（P＞0.05）。

除此之外，當前也有一系列研究將靶向藥物與內分泌治療藥物聯合應用于患者，旨在克服內分泌耐藥，加強內分泌治療療效，如吉非替尼[15-16]、拉帕替尼[17-18]，且取得了預期的療效。除此之外，仍有包括PI3K抑制劑、CDK4/6抑制劑等在內的新輔助內分泌治療聯合靶向治療仍在進行中。

2 新輔助內分泌治療療效評價

關于新輔助內分泌治療的療效評價，尚沒有肯定的標志物來判斷。ER、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）、CRR、BCR、術前內分泌治療指數（PEPI）、病理完全緩解（pCR）率以及Ki-67等均有被報道用來作為評價療效的指標。其中，CRR和BCR是最常被用來評價的指標。而內分泌治療的pCR率一般較低，較少用來評價療效。而Ki-67作為一個重要的增殖指數，不僅可以反映激素受體陽性乳腺癌新輔助內分泌治療前后腫瘤增殖變化，還可以反映預后。在IMPACT試驗中，新輔助內分泌治療開始2周后，測定腫瘤組織的Ki-67表達，結果顯示，治療2周后，Ki-67水平的變化程度相對治療前Ki-67水平能更好的反應無復發(fā)生存，而治療前Ki-67水平與預后無關。同時發(fā)現，阿那曲唑組2周和12周后的Ki-67抑制均強于他莫昔芬組，而他莫昔芬組和聯合治療組則相當，這一發(fā)現與ATAC結果相似[19-20]。但并未發(fā)現Ki-67水平的變化與CRR存在相關性。而P024試驗結果也提示，新輔助內分泌治療前Ki-67水平與復發(fā)率無關，但治療后Ki-67水平與乳腺癌特異死亡具有明顯相關性。在2009年圣安東尼奧會議上，Ellis等[21]報道了POLⅡ期臨床試驗，患者接受來曲唑新輔助治療，在第4周時通過活檢進行Ki-67水平的檢測，Ki-67≤10%的患者存活率明顯好于Ki-67＞10%的患者（P=0.003），以此來預估患者的內分泌治療療效及復發(fā)風險。而在ACOSOG Z1031試驗中，并未發(fā)現3者Ki-67抑制存在統計學差異[14]，而3者的臨床有效率也相當。

另外，Ellis等[21]提出PEPI指數也可用來預測患者對內分泌治療的敏感性，這一指數主要是基于患者腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、ER Allred評分以及Ki-67水平等獨立預后因素。PEPI分值越高，復發(fā)風險則越高，而PEPI 0分，提示預后好，最易從內分泌治療中獲益，但對化療不敏感。PEPI評分的價值隨后在IMPACT試驗中得到了驗證，腫瘤分期為T1N0且PEPI評分0分的患者可能不需化療[22]。目前已有多個臨床試驗采用了這個評分體系。

除此之外，尚有21基因評分、PAM50等被報道用來作為新輔助治療后的預測工具，且取得了理想的結果。

3 新輔助化療還是新輔助內分泌治療

新輔助化療已是一種十分成熟的乳腺癌治療手段，而對于乳腺癌新輔助內分泌治療及新輔助化療的對比研究較少。Thomas等[23]曾在2007年對103例原發(fā)性乳腺癌患者進行研究，結果發(fā)現新輔助來曲唑組和新輔助化療組的CRR相當（88.7%vs 85.0%，P=0.757）。Semiglazov等[24]比較了3個月的阿那曲唑或依西美坦新輔助內分泌治療與4個周期阿霉素+紫杉醇新輔助化療療效，結果顯示兩組臨床有效率沒有差別（65%vs 64%），但新輔助內分泌治療組的BCR較新輔助化療組明顯提高（33%vs 24%）。Alba等[25]將95例ER（+）、PR（+）及HER-2（-）乳腺癌患者隨機分為新輔助化療組（4個周期表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫4個周期多西他賽）及24周依西美坦新輔助內分泌治療組（絕經前患者聯合戈舍瑞林），以MRI作為評價方式。結果顯示新輔助化療與新輔助內分泌治療有效率分別為66%與48%（P= 0.075），其中在Ki-67＞10%患者中新輔助化療臨床有效率似乎更優(yōu)于新輔助內分泌治療，但差異無統計學意義（67%vs 42%，P=0.075），而在Ki-67≤10%患者中兩者更相近（63%vs 58%，P=0.74），意味著低增殖指數的患者可能從新輔助內分泌治療中有更多獲益。在2008年開始的一項研究中，入組了44例絕經后ER（+）（Allred評分≥6分或者H評分≥100分）原發(fā)性乳腺癌患者，分別給予來曲唑治療18～23周，或者6個周期化療，影像學客觀反應率相似（59.1%vs 54.5%），兩組均未有達到pCR者[26]。Charehbili等[27]的綜述也表明，新輔助內分泌治療與新輔助化療的臨床有效率相似（48%～ 89%vs 64%～85%）。

既往研究提示乳腺癌新輔助化療的pCR率可接近20%[28]。一項包含3 332例患者的薈萃分析顯示，接受新輔助化療后，激素受體陽性與激素受體陰性患者的pCR率分別為13%和36%[29]，但新輔助內分泌治療與新輔助化療的機制不同，只針對激素受體陽性患者，而新輔助化療對于Luminal型患者的療效則相對較低，故較難設計直接比較兩者的試驗。

4 新輔助內分泌治療的患者及藥物選擇、持續(xù)時間

對于新輔助內分泌治療患者的選擇，以前多選擇年長激素受體陽性但體弱不適宜手術及化療患者，但近年來的臨床試驗將患者的選擇范圍擴大，而不局限于體弱患者。但對于絕經前患者的研究仍很有限，因為絕經前患者往往更優(yōu)先選擇新輔助化療作為新輔助治療方式。一項隨機Ⅲ期臨床試驗對絕經前患者進行了研究，將204例絕經前激素受體陽性患者隨機分為戈舍瑞林+阿那曲唑或戈舍瑞林+他莫昔芬組，持續(xù)24周，結果發(fā)現，戈舍瑞林+阿那曲唑組有效率優(yōu)于戈舍瑞林+他莫昔芬組（70.4%vs 50.5%，P=0.004）[30]。而關于絕經前HR（+）乳腺癌患者中新輔助化療是否優(yōu)于新輔助內分泌治療的研究（NCT01622361），目前結果仍未見報道。

因入組的多是絕經后患者，臨床試驗中多選擇芳香化酶抑制劑作為新輔助內分泌治療的藥物，或是將芳香化酶抑制劑與經典內分泌治療藥物他莫昔芬作對比（表1）。結果顯示，芳香化酶抑制劑略優(yōu)于他莫昔芬。

至于新輔助內分泌治療的持續(xù)時間，當前并無一致的觀點。在臨床試驗中，多是連續(xù)使用3～4個月，但現在也有許多研究提出了新的觀點。Krainick-Strobel等[31]對33例不適宜保乳的Ⅱb/Ⅲ期患者使用4～8個月的來曲唑治療，結果顯示，4個月時，腫瘤中位縮小62.5%，而延長治療時間后，腫瘤中位縮小70.0%，總保乳率達76.0%，提示延長治療時間可以使部分患者獲益，但仍無明確的最佳時間。Fontein等[32]也報道＞3個月的依西美坦術前治療有效率高于3個月治療（68.3%vs 58.7%），且BCR提升了約10%（70.6%vs 61.8%，P= 0.012），但也有部分患者在依西美坦治療過程中腫瘤出現進展。在另一項前瞻性試驗中，182例局部晚期乳腺癌患者給予來曲唑新輔助內分泌治療，其中63例患者治療超過3個月，在3個月時，69.8%的患者得到部分或完全緩解，而在延長治療后，緩解比例達到83.5%，同時BCR也得到提高（72%vs 60%）[33]。Allevi等[34]比較了12、8、4個月的新輔助內分泌治療后認為，12個月應是最理想的治療持續(xù)時間。Llombart-Cussac等[35]研究則認為4～6個月是最佳的治療時間長度。Carpenter等[36]支持的時間長度則為7.5個月。

在2015的圣加侖（st Gallen）會議上，特別對于此問題進行投票，結果專家組仍未得出一致的結論。目前認為，新輔助內分泌治療持續(xù)4～8個月或者持續(xù)到最大緩解時間均可[37]。

5 當前新輔助內分泌治療策略小結

目前普遍認可的新輔助內分泌治療人群是絕經后的激素受體陽性局部晚期非轉移性乳腺癌患者，絕經前新輔助內分泌治療的證據尚不充分。根據當前研究、各臨床指南及共識均支持對適當的患者進行新輔助內分泌治療，2015年st Gallen會議專家組認為，相比新輔助化療，絕經后Luminal A樣患者更適宜行新輔助內分泌治療，治療持續(xù)時間建議為4～8個月或達到最大緩解[37]。美國國立綜合癌癥網絡指南也認為絕經后激素受體陽性局部晚期乳腺癌患者可以使用芳香化酶抑制劑或他莫昔芬術前治療（絕經前患者聯用卵巢抑制劑）。2015歐洲臨床腫瘤協會指南也支持對絕經后的ER（+）患者采用新輔助內分泌治療，但對絕經前患者則不推薦[38]。

新輔助內分泌治療作為一種新的新輔助治療手段尚未廣泛地應用于臨床，當前一些臨床研究已證明新輔助內分泌治療在絕經后激素受體陽性乳腺癌患者的療效與新輔助化療相當甚至更佳，新輔助內分泌治療結合靶向治療相對單純新輔助內分泌治療也顯示出一定的優(yōu)勢，加上新輔助內分泌治療本身就有患者不良反應少及耐受性好的特點，將會使更多適合的患者獲益。

[1] Bae S Y,Kim S,Lee J H,et al.Poor prognosis of single hormone receptor-positive breast cancer:similar outcome as triple-negative breast cancer[J].BMC cancer,2015,15(1):18-26.

[2] Huggins C,Dao T L.Adrenalectomy and oophorectomy in treatment of advanced carcinoma of the breast[J].Journal of the American MedicalAssociation,1953,151(16):1388-1394..

[3] Luft R,Olivecrona H.Hypophysectomy in man;experiences in metastatic cancer of the breast[J].Cancer,1955,8(2):261-270.

[4] Baum M,Brinkley D,Dossett J,et al.Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer.Interim analysis at four years by Nolvadex Adjuvant Trial Organisation[J]. Lancet,1983,1(8319):257-261.

[5] Cuzick J,Sestak I,Baum M,et al.Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer:10-year analysis of the ATAC trial[J].The Lancet Oncology, 2010,11(12):1135-1141.

[6] Regan M M,Neven P,Giobbie-Hurder A,et al.Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer:the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up[J].The Lancet Oncology,2011,12(12):1101-1108.

[7] van de Velde C J,Rea D,Seynaeve C,et al.Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer(TEAM):a randomised phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9762):321-331.

[8] Horobin J M,Preece P E,Dewar J A,et al.Long-term follow-up of elderly patients with locoregional breast cancer treated with tamoxifen only[J].The British journal of surgery,1991,78(2):213-217.

[9] Bergman L,van Dongen J A,van Ooijen B,et al.Should tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease[J].Breast cancer research and treatment,1995,34(1):77-83.

[10] Preece P E,Wood R A,Mackie C R,et al.Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women:a pilot study[J].Br Med J(Clin Res Ed)1982,284(6319):869-870.

[11] Eiermann W,Paepke S,Appfelstaedt J,et al.Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole:a randomized double-blind multicenter study[J].Annals of Oncology OfficialJournalof the European Society for Medical Oncology/ESMO,2001,12(11):1527-1532.

[12]Smith I E,Dowsett M,Ebbs S R,et al.Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole,tamoxifen,or both in combination:the immediate preoperative anastrozole, tamoxifen,or combined with tamoxifen (IMPACT)multicenter double-blind randomized trial[J].Journal of Clinical Oncology, 2005,23(22):5108-5116.

[13] Cataliotti L,Buzdar A U,Noguchi S,et al.Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer:the Pre-Operative"Arimidex"Compared to Tamoxifen (PROACT)trial[J].Cancer,2006,106(10):2095-2103.

[14] Ellis M J,Suman V J,Hoog J,et al.Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole,anastrozole,and exeme stane for postmenopausal women with estrogen receptor-rich stage 2 to 3 breast cancer:clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype--ACOSOG Z1031[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(17):2342-2349.

[15] Polychronis A,Sinnett H D,Hadjiminas D,et al.Preoperative gefitinib versus gefitinib and anastrozole in postmenopausal patients with oestrogen-receptor positive and epidermal-growth-factor-receptor-positive primary breast cancer:a double-blind placebo-controlled phase II randomised trial[J]. The Lancet Oncology,2005,6(6):383-391.

[16] Smith I E,Walsh G,Skene A,et al.A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2007,25 (25):3816-3822.

[17] Frassoldati A,Guarneri V,Piacentini F,et al.Letrozole versus letrozole plus Lapatinib (GW572016)in hormone-sensitive, HER2-negative operable breast cancer:a double-blind,randomized, phase II study with biomarker evaluation (EGF109077-LAP107692/LETLOB)[J].Clinical Breast Cancer, 2008,8(1):97-100.

[18] Guarneri V,Generali D G,Frassoldati A,et al.Double-blind, placebo-controlled, multicenter, randomized, phase IIb neoadjuvant study of letrozole-lapatinib in postmenopausal hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative,operable breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2014,32(10):1050-1057.

[19] Dowsett M,Smith I E,Ebbs S R,et al.Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer[J].Journal of the National Cancer Institute,2007,99(2):167-170.

[20] Dowsett M,Smith I E,Ebbs S R,et al.Proliferation and apoptosis as markers of benefit in neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer[J].ClinicalCancer Research:an officialjournalof the American Association for Cancer Research,2006,12(3 Pt 2):1024s-1030s.

[21] Ellis M J,Tao Y,Luo J,et al.Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics[J].Journal of the NationalCancer Institute,2008,100(19):1380-1388.

[22] Chia Y H,Ellis M J,Ma C X.Neoadjuvant endocrine therapy in primary breast cancer:indications and use as a research tool [J].British journalof cancer,2010,103(6):759-764.

[23] Thomas J S,Julian H S,Green R V,et al.Histopathology of breast carcinoma following neoadjuvant systemic therapy:a common association between letrozole therapy and central scarring[J].Histopathology,2007,51(2):219-226.

[24] Semiglazov V F,Semiglazov V V,Dashyan G A,et al.Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausalpatients with estrogen receptor-positive breast cancer[J].Cancer,2007,110(2):244-254.

[25] Alba E,Calvo L,Albanell J,et al.Chemotherapy (CT)and hormonotherapy (HT)as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients:results from the GEICAM/2006-03,a multicenter,randomized,phase-II study[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO, 2012,23(12):3069-3074.

[26] PalmieriC,Cleator S,Kilburn L S,et al.NEOCENT:a randomised feasibility and translational study comparing neoadjuvant endocrine therapy with chemotherapy in ER-rich postmenopausal primary breast cancer[J].Breast cancer research and treatment,2014,148(3):581-590.

[27] Charehbili A,Fontein D B,Kroep J R,et al.Neoadjuvant hormonaltherapy for endocrine sensitive breast cancer:a systematic review[J].Cancer Treatment Reviews,2014,40(1):86-92.

[28]Bonnefoi H,Litiere S,Piccart M,et al.Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes:a landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG 1-00 phase III trial[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO,2014,25(6):1128-1136.

[29] von Minckwitz G,Untch M,Nuesch E,et al.Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials[J].Breast Cancer Research and Treatment, 2011,125(1):145-156.

[30] Masuda N,Sagara Y,Kinoshita T,et al.Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for premenopausal breast cancer(STAGE):a double-blind,randomised phase 3 trial[J].The Lancet Oncology,2012,13(4):345-352.

[31] Krainick-Strobel U E,Lichtenegger W,Wallwiener D,et al. Neoadjuvant letrozole in postmenopausal estrogen and/or progesterone receptor positive breast cancer:a phase IIb/III trial to investigate optimal duration of preoperative endocrine therapy [J].BMC Cancer,2008,8(16):62.

[32] Fontein D B,CharehbiliA,Nortier J W,et al.Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal,hormone receptor-positive breast cancer patients--a phase II trial[J]. Eur J Cancer,2014,50(13):2190-2200.

[33] Dixon J M,Renshaw L,Macaskill E J,et al.Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole[J]. Breast Cancer Research and Treatment,2009,113(1):145-151.

[34] Allevi G,Strina C,Andreis D,et al.Increased pathological complete response rate after a long-term neoadjuvant letrozole treatment in postmenopausal oestrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer[J].British Journal of Cancer, 2013,108(8):1587-1592.

[35] Llombart-Cussac A,Guerrero A,Galan A,et al.Phase IItrialwith letrozole to maximum response as primary systemic therapy in postmenopausal patients with ER/PgR[+]operable breast cancer[J].Clinical&TranslationalOncology,2012,14(2):125-131.

[36] Carpenter R,Doughty J C,Cordiner C,et al.Optimum duration of neoadjuvant letrozole to permit breast conserving surgery[J]. Breast Cancer Research and Treatment,2014,144(3):569-576. [37] Coates A S,Winer E P,Goldhirsch A,et al.Editor's choice:Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer:St Gallen InternationalExpert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015[J].Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ ESMO,2015,26(8):1533-1546.

[38] Senkus E,Kyriakides S,Ohno S,et al.Primary breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Annals ofOncology OfficialJournalofthe European Society for Medical Oncology/ESMO,2015,26 (Suppl 5): v8-v30.

2016-02-14）

（本文編輯：陳麗）

322000 義烏市婦幼保健院乳腺外科（黃曉蕓）；浙江省人民醫(yī)院甲乳外科（陳海龍）

陳海龍，E-mail：enhail@126.com