中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)

中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會

指南與共識

中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)

中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會

前言

近30年來,中國人群的血脂水平逐步升高,血脂異?；疾÷拭黠@增加。2012年全國調(diào)查結(jié)果顯示[1],成人血清總膽固醇(total cholesterol, TC)平均為4.50 mmol/L,高膽固醇血癥的患病率4.9%;甘油三酯(triglyceride,TG)平均為1.38 mmol/L,高TG血癥的患病率13.1%;高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)平均為1.19 mmol/L,低HDL-C血癥的患病率33.9%。中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%,較2002年呈大幅度上升。人群血清膽固醇水平的升高將導(dǎo)致2010年-2030年期間我國心血管病事件約增加920萬[2]。我國兒童青少年高膽固醇血癥患病率也有明顯升高[3],預(yù)示未來中國成人血脂異常患病及相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)將繼續(xù)加重。

以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)或TC升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危險因素;降低LDL-C水平,可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險[4]。其他類型的血脂異常,如TG增高或HDL-C降低與ASCVD發(fā)病危險的升高也存在一定的關(guān)聯(lián)[5-7]。

有效控制血脂異常,對我國ASCVD防控具有重要意義。鼓勵民眾采取健康的生活方式,是防治血脂異常和ASCVD的基本策略;對血脂異?；颊?防治工作重點是提高血脂異常的知曉率、治療率和控制率。近年來我國成人血脂異?；颊叩闹獣月屎椭委熉孰m有提高[8],但仍處于較低水平,血脂異常的防治工作亟待加強。

2007年,由多學(xué)科專家組成的聯(lián)合委員會共同制訂了《中國成人血脂異常防治指南》。該指南在充分采用中國人群流行病學(xué)和臨床研究證據(jù)、結(jié)合國外研究結(jié)果及指南建議的基礎(chǔ)上,提出了更適合中國人群的血脂異常防治建議,對我國血脂異常的防治工作起到了重要的指導(dǎo)作用[9]。

2007年以來,更多的臨床研究證據(jù)進一步驗證了降膽固醇治療對ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的有效性和安全性,國際上許多學(xué)術(shù)機構(gòu)相繼更新或制訂了新的血脂異常防治指南。此間我國臨床血脂領(lǐng)域的研究有了很大進展。我國人群的前瞻性隊列研究,在長期隨訪的基礎(chǔ)上,獲得了20年隨訪的新數(shù)據(jù)。在2007年指南推薦的10年總體危險評估方案基礎(chǔ)上,提出了余生危險評估方案[10]。

2013年11月,在國家衛(wèi)生和計劃生育委員會疾病預(yù)防控制局的支持下,由國家心血管病中心、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會以及中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會組成血脂指南修訂聯(lián)合委員會,在委員會成員中廣泛征集新指南擬回答的核心問題,經(jīng)討論后最終確定了4個方面(指南修訂的總體原則、心血管總體風(fēng)險評估、調(diào)脂治療的目標(biāo)和特殊人群調(diào)脂治療)共17個核心問題;指南工作組針對這些核心問題制定了具體的文獻檢索和評價策略,綜合評價篩選出相關(guān)文獻。檢索文獻庫分別為中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM),萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,中國知識資源總庫(CNKI),美國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(PubMed)和荷蘭醫(yī)學(xué)文摘檢索系統(tǒng)(EMBASE)。同時利用國內(nèi)長期隊列研究的新數(shù)據(jù)開展了有針對性的分析。指南修訂版提出的推薦建議是在系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上由多學(xué)科專家反復(fù)討論形成,當(dāng)專家意見出現(xiàn)分歧時,在充分考慮不同意見的基礎(chǔ)上接受多數(shù)專家的共識。

指南修訂參考了世界衛(wèi)生組織、中華醫(yī)學(xué)會臨床指南制訂的標(biāo)準(zhǔn)流程[11]。指南修訂過程中,由國家心血管病中心籌集資金,避免與廠家產(chǎn)生利益沖突。

本指南對推薦類別定義借鑒了歐美血脂相關(guān)指南[12,13]的定義,具體表述如下:Ⅰ類:指已證實和(或)一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療,推薦使用。Ⅱ類:指有用和(或)有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點的操作或治療。Ⅱa類:有關(guān)證據(jù)/觀點傾向于有用和(或)有效,應(yīng)用這些操作或治療是合理的。Ⅱb類:有關(guān)證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和(或)有效,可考慮應(yīng)用。Ⅲ類:指已證實和(或)一致公認(rèn)無用和(或)無效,并對一些病例可能有害的操作或治療,不推薦使用。

本指南對證據(jù)級別水平定義表述如下:證據(jù)水平A:證據(jù)基于多項隨機臨床試驗或薈萃分析。證據(jù)水平B:證據(jù)基于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。證據(jù)水平C:僅為專家共識意見和(或)基于小規(guī)模研究、回顧性研究和注冊研究結(jié)果。

1 血脂與脂蛋白

要點提示:血脂是血清中的膽固醇、TG和類脂(如磷脂)等的總稱,與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在;TG是甘油分子中的3個羥基被脂肪酸酯化而形成。血脂不溶于水,必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液,被運輸至組織進行代謝。

脂蛋白分為: CM、VLDL、IDL、LDL、HDL和Lp(a)。

血脂是血清中的膽固醇、TG和類脂(如磷脂)等的總稱,與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。在人體內(nèi)膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯的形式存在;TG是甘油分子中的3個羥基被脂肪酸酯化而形成。血脂不溶于水,必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液,被運輸至組織進行代謝。

脂蛋白分為: 乳糜微粒(chylomicrons, CM)、極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein, VLDL) 、中間密度脂蛋白(intermediate-density lipoprotein, IDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)。此外, 還有一種脂蛋白稱為脂蛋白(a) [lipoprotein (a), Lp(a)]。各類脂蛋白的物理特性、主要成分、來源和功能列于表1[14,15]。

表1 脂蛋白的特性和功能

1.1乳糜微粒(CM)

CM是血液中顆粒最大的脂蛋白,主要成分是TG,占近90%,其密度最低。正常人空腹12 h后采血時, 血清中無CM。餐后以及某些病理狀態(tài)下血液中含有大量CM時,血液外觀白色混濁。將血清試管放在4℃靜置過夜, CM會漂浮到血清上層凝聚, 狀如奶油, 此為檢查有無CM存在的簡便方法。

1.2極低密度脂蛋白(VLDL)

VLDL由肝臟合成,其TG含量約占55%,與CM一起統(tǒng)稱為富含TG的脂蛋白。在沒有CM存在的血清中, TG濃度能反映VLDL的多少。由于VLDL分子比CM小, 空腹12 h的血清清亮透明, 當(dāng)空腹血清TG水平>3.4 mmol/L(300 mg/dl)時,血清才呈乳狀光澤直至混濁。

1.3低密度脂蛋白(LDL)

LDL由VLDL和IDL轉(zhuǎn)化而來(其中的TG經(jīng)酯酶水解后形成LDL),LDL顆粒中含膽固醇約50%,是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白, 故稱為富含膽固醇的脂蛋白。單純性高膽固醇血癥時, 膽固醇濃度的升高與血清LDL-C水平呈平行關(guān)系。由于LDL顆粒小, 即使LDL-C的濃度很高, 血清也不會混濁。LDL中的載脂蛋白95%以上為Apo B100。根據(jù)顆粒大小和密度高低不同,可將LDL分為不同的亞組分。LDL將膽固醇運送到外周組織,大多數(shù)LDL是由肝細(xì)胞和肝外的LDL受體進行分解代謝。

1.4高密度脂蛋白(HDL)

HDL主要由肝臟和小腸合成。HDL是顆粒最小的脂蛋白,其中脂質(zhì)和蛋白質(zhì)部分幾乎各占一半。HDL中的載脂蛋白以Apo A1為主。HDL是一類異質(zhì)性脂蛋白,由于HDL顆粒中所含脂質(zhì)、載脂蛋白、酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白的量和質(zhì)各不相同,采用不同分離方法,可將HDL分為不同亞組分。這些HDL亞組分在形狀、密度、顆粒大小、電荷和抗動脈粥樣硬化特性等方面均不相同。HDL將膽固醇從周圍組織(包括動脈粥樣硬化斑塊)轉(zhuǎn)運到肝臟進行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄,此過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運。

1.5脂蛋白(a)[Lp(a)]

Lp(a)是利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的一類特殊脂蛋白。Lp(a) 脂質(zhì)成分類似于LDL, 但其載脂蛋白部分除含有一分子ApoB100外,還含有一分子Apo (a)。有關(guān)Lp(a)合成和分解代謝的確切機制了解尚少。

1.6非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-C)

非-HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有的膽固醇總和,計算公式如下:非-HDL-C=TC-HDL-C。非-HDL-C作為ASCVD及其高危人群防治時調(diào)脂治療的次要目標(biāo),適用于TG水平在2.3～5.6 mmol/L(200～500 mg/dl)時, LDL-C不高或已達(dá)治療目標(biāo)的個體。國際上有血脂指南建議將非-HDL-C列為ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的首要目標(biāo)[16]。

2 血脂檢測項目

要點提示:臨床上血脂檢測的基本項目為TC、TG、LDL-C和HDL-C。其他血脂項目如Apo A1、Apo B、Lp(a)的臨床應(yīng)用價值也日益受到關(guān)注。

臨床上血脂檢測的基本項目為TC、TG、LDL-C和HDL-C。其他血脂項目如Apo A1、Apo B和Lp(a) 的臨床應(yīng)用價值也日益受到關(guān)注[17]。

2.1總膽固醇(TC)

TC是指血液中各種脂蛋白所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有:(1)年齡與性別:TC水平常隨年齡而上升,但70歲后不再上升甚或有所下降,中青年女性低于男性,女性絕經(jīng)后TC水平較同年齡男性高。(2)飲食習(xí)慣:長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可使TC升高。(3)遺傳因素:與脂蛋白代謝相關(guān)酶或受體基因發(fā)生突變,是引起TC顯著升高的主要原因。

TC對動脈粥樣硬化性疾病的危險評估和預(yù)測價值不及LDL-C精準(zhǔn)。利用公式計算非-HDL-C和VLDL-C時,必需檢測TC。

2.2甘油三酯(TG)

TG水平受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響,與種族、年齡、性別以及生活習(xí)慣(如飲食、運動等)有關(guān)。與TC不同,TG水平個體內(nèi)及個體間變異大,同一個體TG水平受飲食和不同時間等因素的影響,所以同一個體在多次測定時,TG值可能有較大差異。人群中血清TG水平呈明顯正偏態(tài)分布。

TG輕至中度升高常反映VLDL及其殘粒(顆粒更小的VLDL)增多,這些殘粒脂蛋白由于顆粒變小,可能具有直接致動脈粥樣硬化作用。但多數(shù)研究提示,TG升高很可能是通過影響LDL或HDL的結(jié)構(gòu)而具有致動脈粥樣硬化作用。調(diào)查資料表明,血清TG水平輕至中度升高者患冠心病危險性增加[18]。當(dāng)TG重度升高時,常可伴發(fā)急性胰腺炎。

2.3低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)

膽固醇占LDL比重的50%左右,故LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。影響TC的因素均可同樣影響LDL-C水平。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素[12,16]。LDL通過血管內(nèi)皮進入血管壁內(nèi),在內(nèi)皮下層滯留的LDL被修飾成氧化型LDL(oxidized low-density lipoprotein,Ox-LDL),巨噬細(xì)胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫細(xì)胞,后者不斷增多、融合,構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。動脈粥樣硬化病理雖表現(xiàn)為慢性炎癥性反應(yīng)特征,但LDL很可能是這種慢性炎癥始動和維持的基本要素。一般情況下,LDL-C與TC相平行,但TC水平也受HDL-C水平影響,故最好采用LDL-C作為ASCVD危險性的評估指標(biāo)。

2.4高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)

HDL能將外周組織如血管壁內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟進行分解代謝,即膽固醇逆轉(zhuǎn)運,可減少膽固醇在血管壁的沉積,起到抗動脈粥樣硬化作用。因為HDL中膽固醇含量比較穩(wěn)定,故目前多通過檢測其所含膽固醇的量,間接了解血中HDL水平。

HDL-C高低也明顯受遺傳因素影響。嚴(yán)重營養(yǎng)不良者,伴隨血清TC明顯降低,HDL-C也低下。肥胖者HDL-C也多偏低。吸煙可使HDL-C下降。糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病狀態(tài)可伴有低HDL-C。高TG血癥患者往往伴有低HDL-C。而運動和少量飲酒會升高HDL-C。大量的流行病學(xué)資料表明,血清HDL-C水平與ASCVD發(fā)病危險呈負(fù)相關(guān)[19]。

2.5載脂蛋白A1(Apo A1)

正常人群血清Apo A1水平多在1.2～1.6 g/L范圍內(nèi),女性略高于男性。HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分即載脂蛋白約占50%,蛋白質(zhì)中Apo A1約占65%～75%,而其他脂蛋白中Apo A1極少,所以血清Apo A1可以反映HDL水平,與HDL-C水平呈明顯正相關(guān),其臨床意義也大體相似。

2.6載脂蛋白B(Apo B)

正常人群中血清Apo B多在0.8～1.1 g/L范圍內(nèi)。正常情況下,每一個LDL、IDL、VLDL和Lp(a)顆粒中均含有1分子Apo B,因LDL顆粒占絕大多數(shù),大約90%的Apo B分布在LDL中。Apo B有Apo B48和 Apo B100兩種,前者主要存在于CM中,后者主要存在于LDL中。除特殊說明外,臨床常規(guī)測定的Apo B通常指的是Apo B100。

血清Apo B主要反映LDL水平,與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān),兩者的臨床意義相似。在少數(shù)情況下, 可出現(xiàn)高Apo B血癥而LDL-C濃度正常的情況,提示血液中存在較多小而密的LDL(small dense low-density lipoprotein,sLDL)。當(dāng)高TG血癥時(VLDL高),sLDL(B型LDL)增高。與大而輕LDL(A型LDL)相比,sLDL顆粒中Apo B含量較多而膽固醇較少,故可出現(xiàn)LDL-C雖然不高,但血清Apo B增高的所謂"高Apo B血癥",它反映B型LDL增多。所以,Apo B與LDL-C同時測定有利于臨床判斷。

2.7脂蛋白(a)[Lp(a)]

血清Lp(a)濃度主要與遺傳有關(guān),基本不受性別、年齡、體重和大多數(shù)降膽固醇藥物的影響。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態(tài)分布,雖然個別人可高達(dá)1 000 mg/L以上,但80%的正常人在200 mg/L以下。通常以300 mg/L為切點,高于此水平者患冠心病的危險性明顯增高,提示Lp(a)可能具有致動脈粥樣硬化作用,但尚缺乏臨床研究證據(jù)[20]。此外, Lp(a)增高還可見于各種急性時相反應(yīng)、腎病綜合征、糖尿病腎病、妊娠和服用生長激素等。在排除各種應(yīng)激性升高的情況下,Lp(a)被認(rèn)為是ASCVD的獨立危險因素。

各血脂項目測定數(shù)值的表達(dá)單位按國家標(biāo)準(zhǔn)為mmol/L,國際上有些國家用mg/dl, 其轉(zhuǎn)換系數(shù)如下: TC、HDL-C、LDL-C:1 mg/dl=0.0259 mmol/L;TG:1 mg/dl=0.0113 mmol/L。

3 血脂合適水平和異常切點

要點提示:血脂合適水平和異常切點主要適用于ASCVD一級預(yù)防目標(biāo)人群。

血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發(fā)病危險。本指南對我國人群血脂成分合適水平及異常切點的建議(表2)基于多項對不同血脂水平的中國人群ASCVD發(fā)病危險的長期觀察性研究結(jié)果,包括不同血脂水平對研究人群10年和20年ASCVD累積發(fā)病危險的獨立影響;也參考了國際范圍內(nèi)多部血脂相關(guān)指南對血脂成分合適水平的建議及其依據(jù)[12,16,21,22]。需要強調(diào)的是,這些血脂合適水平和異常切點主要適用于ASCVD一級預(yù)防的目標(biāo)人群。

表2 中國ASCVD一級預(yù)防人群血脂合適水平和異常分層標(biāo)準(zhǔn)[mmol/L(mg/dl)]

4 血脂異常分類

要點提示:血脂異常分類比較復(fù)雜,最簡單的有病因分類和臨床分類二種, 最實用的是臨床分類。

血脂異常通常指血清中膽固醇和(或)TG水平升高,俗稱高脂血癥。實際上血脂異常也泛指包括低HDL-C血癥在內(nèi)的各種血脂異常。分類較繁雜,最簡單的有病因分類和臨床分類二種, 最實用的是臨床分類[16,23,24]。

4.1血脂異常病因分類

4.1.1繼發(fā)性高脂血癥

繼發(fā)性高脂血癥是指由于其他疾病所引起的血脂異常?？梢鹧惓５募膊≈饕?肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。此外,某些藥物如利尿劑、非心臟選擇性β-受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可能引起繼發(fā)性血脂異常。

4.1.2原發(fā)性高脂血癥

除了不良生活方式(如高能量、高脂和高糖飲食、過度飲酒等)與血脂異常有關(guān),大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一基因或多個基因突變所致。由于基因突變所致的高脂血癥多具有家族聚集性,有明顯的遺傳傾向,特別是單一基因突變者,故臨床上通常稱為家族性高脂血癥。

例如編碼LDL受體基因的功能缺失型突變,或編碼與LDL受體結(jié)合的Apo B基因突變,或分解LDL受體的前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertases subtilisin/kexin type 9, PCSK9)基因的功能獲得型突變,或調(diào)整LDL受體到細(xì)胞膜血漿表面的LDL受體調(diào)整蛋白基因突變可引起家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)。80%以上FH患者是單一基因突變所致,但高膽固醇血癥具有多個基因突變的特性。 LDL受體基因的功能缺失型突變是FH的主要病因。純合子型家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)發(fā)病率約1/30萬～1/16萬, 雜合子型家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)發(fā)病率約1/500～1/200.

家族性高TG血癥是單一基因突變所致,通常是參與TG代謝的脂蛋白脂解酶、或Apo C2、或Apo A5基因突變導(dǎo)致,表現(xiàn)為重度高TG血癥(TG>10 mmol/L),其發(fā)病率為1/100萬。輕中度高TG血癥通常具有多個基因突變特性[25,26]。

4.2血脂異常臨床分類

從實用角度出發(fā),血脂異?？蛇M行簡易的臨床分類(表3)。

表3 血脂異常的臨床分類

5 血脂異常篩查

要點提示:定期檢查血脂是血脂異常防治和心血管病防治的重要措施。

早期檢出血脂異常個體,監(jiān)測其血脂水平變化,是有效實施ASCVD防治措施的重要基礎(chǔ)。我國絕大部分醫(yī)療機構(gòu)均具有血脂檢測條件,血脂異常患者檢出和監(jiān)測工作,主要通過對醫(yī)療機構(gòu)就診人群進行常規(guī)血脂檢測來開展。這些人群既包括已經(jīng)患有ASCVD的人群,也包括尚未患有ASCVD的人群。健康體檢也是檢出血脂異?；颊叩闹匾緩?。為了及時發(fā)現(xiàn)血脂異常,建議20～40歲成年人至少每5年測量1次血脂(包括TC、LDL-C、 HDL-C和TG);建議40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性每年檢測血脂;ASCVD患者及其高危人群,應(yīng)每3～6個月測定1次血脂。因ASCVD住院患者,應(yīng)在入院時或入院24 h內(nèi)檢測血脂。

血脂檢查的重點對象為:(1)有ASCVD病史者。(2)存在多項ASCVD危險因素(如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙)的人群。 (3)有早發(fā)性心血管病家族史者(指男性一級直系親屬在55歲前或女性一級直系親屬在65歲前患缺血性心血管病),或有家族性高脂血癥患者。(4)皮膚或肌腱黃色瘤及跟腱增厚者。

血脂檢測結(jié)果受多種因素影響,建議按臨床血脂測定建議(附件1) 的要求開展血脂檢測工作。

6 總體心血管危險評估

要點提示:依據(jù)ASCVD發(fā)病危險采取不同強度干預(yù)措施是血脂異常防治的核心策略。總體心血管危險評估是血脂異常治療決策的基礎(chǔ);總體心血管危險評估應(yīng)按推薦的流程進行;對年齡低于55歲人群應(yīng)關(guān)注心血管病余生危險。

LDL-C或TC水平對個體或群體ASCVD發(fā)病危險具有獨立的預(yù)測作用[27-29],但個體發(fā)生ASCVD危險的高低不僅取決于膽固醇水平高低,還取決于同時存在的ASCVD其他危險因素的數(shù)目和水平[29-31]。相同LDL-C水平個體,其他危險因素數(shù)目和水平不同,ASCVD總體發(fā)病危險可存在明顯差異。更重要的是,ASCVD總體危險并不是膽固醇水平和其他危險因素獨立作用的簡單疊加,而是膽固醇水平與多個危險因素復(fù)雜交互作用的共同結(jié)果。這導(dǎo)致同樣的膽固醇水平,可因其他危險因素的存在而具有更大的危害。全面評價ASCVD總體危險是防治血脂異常的必要前提。評價ASCVD總體危險,不僅有助于確定血脂異?；颊哒{(diào)脂治療的決策,也有助于臨床醫(yī)生針對多重危險因素,制定出個體化的綜合治療決策,從而最大程度降低患者ASCVD總體危險。目前,國內(nèi)外發(fā)布的血脂異常防治指南的核心內(nèi)容均包括ASCVD發(fā)病總體危險的評估方法和危險分層的標(biāo)準(zhǔn)[9,12,13,16,22,32-35]。2007年版血脂指南中,提出用"缺血性心血管病"(冠心病和缺血性卒中)發(fā)病危險來反映血脂異常及其他心血管病主要危險因素的綜合致病危險。對10年ASCVD發(fā)病危險為中危且年齡 <55歲的人群,本版血脂指南增加了進行ASCVD余生危險評估的建議[10],以利于早期識別ASCVD余生危險為高危的個體,并進行積極干預(yù)。

在進行危險評估時,已診斷ASCVD者直接列為極高危人群;符合如下條件之一者直接列為高危人群:(1)LDL-C ≥4.9 mmol/L (190 mg/dl)。(2)1.8 mmol/L (70 mg/dl)≤LDL-C<4.9 mmol/L(190 mg/dl) 且年齡在40歲及以上的糖尿病患者。符合上述條件的極高危和高危人群不需要按危險因素個數(shù)進行ASCVD危險分層。

不具有以上3種情況的個體,在考慮是否需要調(diào)脂治療時,應(yīng)按照圖1的流程進行未來10年間ASCVD總體發(fā)病危險的評估。本次指南修訂的危險分層按照LDL-C或TC水平、有無高血壓及其他ASCVD危險因素個數(shù)分成21種組合,并按照不同組合的ASCVD 10年發(fā)病平均危險按<5%, 5%～9% 和≥10%分別定義為低危、中危和高危。本次修訂延續(xù)了2007年血脂指南危險分層方案,將高血壓作為危險分層的重要參數(shù)(圖1)。本版指南提供了更加定量的ASCVD發(fā)病危險分層彩圖作為危險分層的參考(附件2)。

圖1 ASCVD危險評估流程圖

由于國內(nèi)外研究已經(jīng)揭示危險因素水平對年齡低于55歲的人群余生危險的影響[10,31,36,37],本次指南修訂建議對ASCVD 10年發(fā)病危險為中危的人群進行ASCVD余生危險的評估,以便識別出中青年ASCVD余生危險為高危的個體,對包括血脂在內(nèi)的危險因素進行早期干預(yù)。對于ASCVD 10年發(fā)病危險為中危的人群,如果具有以下任意2項及以上危險因素者,其ASCVD余生危險為高危。這些危險因素包括:(1)收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥100 mmHg。(2) 非-HDL-C ≥5.2 mmol/L (200 mg/dl)。(3)HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)。(4)體重指數(shù)(body mass index, BMI) ≥28 kg/m2。(5) 吸煙。

7 血脂異常治療原則

要點提示:

1. 臨床上應(yīng)根據(jù)個體ASCVD危險程度,決定是否啟動藥物調(diào)脂治療。

2.將降低LDL-C水平作為防控ASCVD危險的首要干預(yù)靶點,非-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點。

3. 調(diào)脂治療需設(shè)定目標(biāo)值:極高危者LDL-C<1.8 mmol/L;高危者LDL-C<2.6 mmol/L;中危和低危者LDL-C<3.4 mmol/L。

4. LDL-C基線值較高不能達(dá)目標(biāo)值者,LDL-C至少降低50%。極高?；颊週DL-C基線在目標(biāo)值以內(nèi)者, LDL-C仍應(yīng)降低30%左右。

5.臨床調(diào)脂達(dá)標(biāo),首選他汀類調(diào)脂藥物。起始宜應(yīng)用中等強度他汀,根據(jù)個體調(diào)脂療效和耐受情況,適當(dāng)調(diào)整劑量,若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo),與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用。

血脂異常治療的宗旨是防控ASCVD,降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管病臨床事件發(fā)生危險。由于遺傳背景和生活環(huán)境不同,個體罹患ASCVD危險程度顯著不同,調(diào)脂治療能使ASCVD患者或高危人群獲益。臨床應(yīng)根據(jù)個體ASCVD危險程度,決定是否啟動藥物調(diào)脂治療(I類推薦,A級證據(jù))。

7.1調(diào)脂治療靶點

血脂異常尤其是LDL-C升高是導(dǎo)致ASCVD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。大量臨床研究反復(fù)證實,無論采取何種藥物或措施,只要能使血清LDL-C水平下降,就可穩(wěn)定、延緩或消退動脈粥樣硬化病變,并能顯著減少ASCVD的發(fā)生率、致殘率和死亡率。國內(nèi)外血脂異常防治指南均強調(diào),LDL-C在ASCVD發(fā)病中起著核心作用,提倡以降低血清LDL-C水平來防控ASCVD危險[9,12,35,38]。所以,推薦以LDL-C為首要干預(yù)靶點(I類推薦,A級證據(jù))。

而非-HDL-C可作為次要干預(yù)靶點(Ⅱa類推薦,B級證據(jù))。將非-HDL-C作為次要干預(yù)靶點,是考慮到高TG血癥患者體內(nèi)有殘粒脂蛋白升高,后者很可能具有致動脈粥樣硬化作用。

7.2調(diào)脂目標(biāo)值設(shè)定

調(diào)脂治療設(shè)定目標(biāo)值已為臨床醫(yī)生所熟知并習(xí)慣應(yīng)用。然而,有部分國外新發(fā)表的血脂異常診療指南不推薦設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值[12,35]。其理由是:尚無隨機對照研究證據(jù)支持具體的血脂治療目標(biāo)值是多少,也不知道何種血脂目標(biāo)值能帶來ASCVD危險最大幅度的降低。然而,若取消調(diào)脂目標(biāo)值則會嚴(yán)重影響患者服用調(diào)脂藥的依從性。從調(diào)脂治療獲益的角度來說,長期堅持治療最為重要。只有在設(shè)定調(diào)脂目標(biāo)值后,醫(yī)生才能更加準(zhǔn)確地評價治療方法的有效性,并能與患者有效交流,提高患者服用調(diào)脂藥的依從性。在我國取消調(diào)脂目標(biāo)值更沒有證據(jù)和理由[38,39],為此,調(diào)脂治療需要設(shè)定目標(biāo)值(I類推薦,C級證據(jù))。

7.3調(diào)脂達(dá)標(biāo)值

應(yīng)根據(jù)ASCVD的不同危險程度,確定調(diào)脂治療需要達(dá)到的膽固醇基本目標(biāo)值。推薦將LDL-C降至某一切點(目標(biāo)值)主要是基于危險-獲益程度來考慮:未來發(fā)生心血管事件危險度越高者,獲益越大;盡管將LDL-C降至更低,心血管臨床獲益會更多些,但藥物相關(guān)不良反應(yīng)會明顯增多。此外,衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)也是影響治療決策的一個重要因素,必須加以考量。

凡臨床上診斷為ASCVD[包括急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)、穩(wěn)定性冠心病、血運重建術(shù)后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動脈粥樣硬化病等]患者均屬極高危人群[13,35]。而在非ASCVD人群中,則需根據(jù)膽固醇水平和危險因素的嚴(yán)重程度及其數(shù)目多少,進行危險評估,將其分為高危、中?；虻臀?由個體心血管病發(fā)病危險程度決定需要降低LDL-C的目標(biāo)值。不同危險人群需要達(dá)到的LDL-C/非-HDL-C目標(biāo)值有很大不同(表4, I類推薦,B級證據(jù))。

表4 不同ASCVD危險人群降LDL-C/非-HDL-C治療達(dá)標(biāo)值

所有強化他汀治療的臨床研究結(jié)果均顯示,數(shù)倍增量他汀確實可使ASCVD事件發(fā)生危險有所降低,但獲益的絕對值小,且全因死亡并未下降[40]。在他汀聯(lián)合依折麥布治療的研究中也得到相似的結(jié)果[41],將LDL-C從1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L,能夠使心血管事件的絕對危險進一步降低2.0%,相對危險降低6.4%,但心血管死亡或全因死亡危險未降低。提示將LDL-C降至更低,雖然存在臨床獲益空間,但絕對獲益幅度已趨縮小。

如果LDL-C基線值較高,若現(xiàn)有調(diào)脂藥物標(biāo)準(zhǔn)治療3個月后,難以使LDL-C降至基本目標(biāo)值,則可考慮將LDL-C至少降低50%作為替代目標(biāo)(Ⅱa類推薦,B級證據(jù))。臨床上也有部分極高?；颊週DL-C基線值已在基本目標(biāo)值以內(nèi),這時可將其LDL-C從基線值降低30%左右(I類推薦,A級證據(jù))。

非-HDL-C目標(biāo)值比LDL-C目標(biāo)值約高0.8 mmol/L (30 mg/dl)。不同危險人群非-HDL-C治療目標(biāo)值見表4(I類推薦,B級證據(jù))。

7.4調(diào)脂達(dá)標(biāo)策略

近20年來,多項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果一致顯示,他汀類藥物在ASCVD一級和二級預(yù)防中均能顯著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等)危險。他汀類已成為防治這類疾病最為重要的藥物。所以,為了調(diào)脂達(dá)標(biāo),臨床上應(yīng)首選他汀類調(diào)脂藥物(I類推薦,A級證據(jù))。

然而,如何合理有效使用他汀類藥物存有爭議。新近國外有指南推薦臨床上起始就使用高強度(相當(dāng)于最大允許使用劑量)他汀,但在中國人群中,最大允許使用劑量他汀的獲益遞增及安全性尚未能確定[42]。HPS2-THRIVE[43]研究表明,釆用完全相同的他汀藥物和劑量,中國人群比歐洲人群可以達(dá)到更低的LDL-C水平。DYSIS-CHINA[44]研究顯示,增大他汀劑量并未使LDL-C達(dá)標(biāo)率增加。CHILLAS[45]研究結(jié)果未顯示高強度他汀在中國ACS患者中能更多獲益。在中國人群中,安全性是使用高強度他汀需要關(guān)注的問題。越來越多的研究表明,高強度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風(fēng)險,而這在中國人群中更為突出。HPS2-THRIVE研究表明使用中等強度他汀治療時,中國患者肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲患者,肝酶升高率(>正常值上限3倍)超過歐洲患者10倍,而肌病風(fēng)險也高于歐洲人群10倍。目前,尚無關(guān)于中國人群高強度他汀治療的安全性數(shù)據(jù)。

他汀類藥物調(diào)脂療效的特點是每種他汀的起始劑量均有良好調(diào)脂療效;而當(dāng)劑量增倍時,LDL-C進一步降低幅度僅約6%(他汀療效6%效應(yīng))。他汀劑量增倍,藥費成比例增加,而降低LDL-C療效的增加相對較小。因此,建議臨床上起始應(yīng)用中等強度他汀,根據(jù)個體調(diào)脂療效和耐受情況,適當(dāng)調(diào)整劑量,若膽固醇水平不達(dá)標(biāo),與其他調(diào)脂藥物(如依折麥布)聯(lián)合應(yīng)用,可獲得安全有效的調(diào)脂效果(Ⅰ類推薦,B級證據(jù))。

7.5其他血脂異常的干預(yù)

除積極干預(yù)膽固醇外,其他血脂異常是否也需要進行處理,尚缺乏相關(guān)臨床試驗獲益的證據(jù)。血清TG的合適水平為<1.7 mmol/L(150 mg/dl)。當(dāng)血清TG ≥1.7 mmol/L (150 mg/ dl)時, 首先應(yīng)用非藥物干預(yù)措施,包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。若TG水平僅輕、中度升高[2.3～5.6 mmol/L(200～500 mg/dl)],為了防控ASCVD危險,雖然以降低LDL-C水平為主要目標(biāo),但同時應(yīng)強調(diào)非-HDL-C需達(dá)到基本目標(biāo)值。經(jīng)他汀治療后,如非-HDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值,可在他汀類基礎(chǔ)上加用貝特類、高純度魚油制劑。對于嚴(yán)重高TG血癥患者,即空腹TG≥5.7 mmol/L(500 mg/dl),應(yīng)首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C的藥物(如貝特類、高純度魚油制劑或煙酸)。

對于HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)者,主張控制飲食和改善生活方式,目前無藥物干預(yù)的足夠證據(jù)。7.6生活方式干預(yù)

血脂異常明顯受飲食及生活方式的影響,飲食治療和生活方式改善是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施。無論是否進行藥物調(diào)脂治療,都必須堅持控制飲食和改善生活方式(I類推薦,A級證據(jù))。良好的生活方式包括堅持心臟健康飲食、規(guī)律運動、遠(yuǎn)離煙草和保持理想體重。生活方式干預(yù)是一種最佳成本/效益比和風(fēng)險/獲益比的治療措施。

7.7治療過程的監(jiān)測

飲食與非藥物治療者,開始3～6個月應(yīng)復(fù)查血脂水平,如血脂控制達(dá)到建議目標(biāo),則繼續(xù)非藥物治療,但仍須每6個月～1年復(fù)查,長期達(dá)標(biāo)者可每年復(fù)查1次。服用調(diào)脂藥物者,需要進行更嚴(yán)密的血脂監(jiān)測。首次服用調(diào)脂藥者,應(yīng)在用藥6周內(nèi)復(fù)查血脂及轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶。如血脂能達(dá)到目標(biāo)值,且無藥物不良反應(yīng),逐步改為每6～12個月復(fù)查1次;如血脂未達(dá)標(biāo)且無藥物不良反應(yīng)者,每3個月監(jiān)測1次。如治療3～6個月后,血脂仍未達(dá)到目標(biāo)值,則需調(diào)整調(diào)脂藥劑量或種類,或聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的調(diào)脂藥進行治療。每當(dāng)調(diào)整調(diào)脂藥種類或劑量時,都應(yīng)在治療6周內(nèi)復(fù)查。治療性生活方式改變(therapeutic lifestyle change,TLC)和調(diào)脂藥物治療必須長期堅持,才能獲得良好的臨床益處。

8 治療性生活方式改變

要點提示:在滿足每日必需營養(yǎng)需要的基礎(chǔ)上控制總能量;合理選擇各營養(yǎng)要素的構(gòu)成比例;控制體重,戒煙,限酒;堅持規(guī)律的中等強度代謝運動。

血脂異常與飲食和生活方式有密切關(guān)系,飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎(chǔ)措施[46]。無論是否選擇藥物調(diào)脂治療,都必須堅持控制飲食和改善生活方式(表5)。在滿足每日必需營養(yǎng)和總能量需要的基礎(chǔ)上,當(dāng)攝入飽和脂肪酸和反式脂肪酸的總量超過規(guī)定上限時,應(yīng)該用不飽和脂肪酸來替代。建議每日攝入膽固醇小于300 mg,尤其是ASCVD等高?；颊?攝入脂肪不應(yīng)超過總能量的20%～30%。一般人群攝入飽和脂肪酸應(yīng)小于總能量的10%;而高膽固醇血癥者飽和脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的7%,反式脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的1%。高TG血癥者更應(yīng)盡可能減少每日攝入脂肪總量,每日烹調(diào)油應(yīng)少于30 g。脂肪攝入應(yīng)優(yōu)先選擇富含n-3多不飽和脂肪酸的食物(如深海魚、魚油、植物油)。

表5 生活方式改變基本要素

建議每日攝入碳水化合物占總能量的50%～65%。選擇使用富含膳食纖維和低升糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸,每日飲食應(yīng)包含25～40 g膳食纖維(其中7～13 g為水溶性膳食纖維)。碳水化合物攝入以谷類、薯類和全谷物為主,其中添加糖攝入不應(yīng)超過總能量的10%(對于肥胖和高TG血癥者要求比例更低)。食物添加劑如植物固醇/烷醇(2～3 g/d),水溶性/粘性膳食纖維(10～25 g/d)有利于血脂控制,但應(yīng)長期監(jiān)測其安全性。

8.1控制體重

肥胖是血脂代謝異常的重要危險因素。血脂代謝紊亂的超重或肥胖者的能量攝入應(yīng)低于身體能量消耗,以控制體重增長,并爭取逐漸減少體重至理想狀態(tài)。減少每日食物總能量(每日減少300～500 kcal),改善飲食結(jié)構(gòu),增加身體活動,可使超重和肥胖者體重減少10%以上。維持健康體重(BMI:20.0～23.9 kg/m2),有利于血脂控制。

8.2身體活動

建議每周5～7天、每次30 min中等強度代謝運動。對于ASCVD患者應(yīng)先進行運動負(fù)荷試驗,充分評估其安全性后,再進行身體活動。

8.3戒煙

完全戒煙和有效避免吸入二手煙,有利于預(yù)防ASCVD,并升高HDL-C水平?？梢赃x擇戒煙門診、戒煙熱線咨詢以及藥物來協(xié)助戒煙。

8.4限制飲酒

中等量飲酒(男性每天20～30 g乙醇,女性每天10～20 g乙醇)能升高HDL-C水平。但即使少量飲酒也可使高TG血癥患者TG水平進一步升高。飲酒對于心血管事件的影響尚無確切證據(jù),提倡限制飲酒。

9 調(diào)脂藥物治療

要點提示:他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石;推薦將中等強度的他汀作為中國血脂異常人群的常用藥物;他汀不耐受或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型高脂血癥者應(yīng)考慮調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用;注意觀察調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)。

人體血脂代謝途徑復(fù)雜,有諸多酶、受體和轉(zhuǎn)運蛋白參與。臨床上可供選用的調(diào)脂藥物有許多種類,大體上可分為兩大類:(1)主要降低膽固醇的藥物。(2)主要降低TG的藥物。其中部分調(diào)脂藥物既能降低膽固醇,又能降低TG。對于嚴(yán)重的高脂血癥,常需多種調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用,才能獲得良好療效。

9.1主要降低膽固醇的藥物

這類藥物的主要作用機制是抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成,加速LDL分解代謝或減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收,包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑及其他調(diào)脂藥(脂必泰、多廿烷醇)等。

9.1.1他汀類

他汀類(statins)亦稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA)還原酶抑制劑,能夠抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶,減少膽固醇合成,繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體,加速血清LDL分解代謝。此外,還可抑制VLDL合成。因此他汀類能顯著降低血清TC、LDL-C和Apo B水平,也能降低血清TG水平和輕度升高HDL-C水平。

他汀類藥物問世在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義。4S[47]臨床試驗首次證實他汀類可降低冠心病死亡率和患者的總死亡率,此后的CARE[48]、LIPID[49]、LIPS[50]等研究也證實這類藥物在冠心病二級預(yù)防中的重要作用。HPS[51]研究表明,在基線膽固醇不高的高危人群中,他汀類治療能獲益。強化他汀治療的臨床試驗主要有PROVE-IT[52]、A to Z[53]、TNT[54]、MIRACL[55]和IDEAL[56]等,與常規(guī)劑量他汀類相比,冠心病患者強化他汀治療可進一步降低心血管事件[52,54],但降低幅度不大[53,56],且不降低總死亡率[57]。ASTEROID[58]研究證實他汀類藥物治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化斑塊。WOSCOPS[59]、AFCAPS/TexCAPS[60]、CARDS[61]、JUPITER[62]、HPS[51]等研究將他汀類應(yīng)用從ASCVD患者擴展到一級預(yù)防和更廣泛的人群。目前他汀類在心血管病高危人群一級預(yù)防中的作用已得到肯定,但在心血管病低危人群中的應(yīng)用效果有待于進一步研究。多項研究針對特殊人群進行了探索,SPARCL[63]、PROSPER[64]、CARDS[61]、ALLHAT-LLT[65]和ASCOT-LLA[66]研究分別顯示出他汀在卒中、老年人、糖尿病及高血壓患者中有臨床獲益。此外,中國的臨床研究證據(jù)不支持ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)術(shù)前短期強化他汀治療的心血管獲益,最新國外指南也未對PCI圍術(shù)期短期強化他汀干預(yù)策略予以推薦。

他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和ASCVD患者。目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別,但任何一種他汀劑量倍增時,LDL-C進一步降低幅度僅約6%,即所謂"他汀療效6%效應(yīng)"。他汀類可使TG水平降低7%～30%,HDL-C水平升高5%～15%。

他汀可在任何時間段每天服用1次,但在晚上服用時LDL-C降低幅度可稍有增多。他汀應(yīng)用取得預(yù)期療效后應(yīng)繼續(xù)長期應(yīng)用,如能耐受應(yīng)避免停用。有研究提示,停用他汀有可能增加心血管事件的發(fā)生[67]。如果應(yīng)用他汀類后發(fā)生不良反應(yīng),可采用換用另一種他汀、減少劑量、隔日服用[68]或換用非他汀類調(diào)脂藥等方法處理。

膽固醇治療研究者協(xié)作組(CTT)分析結(jié)果表明,在心血管危險分層不同的人群中,他汀治療后,LDL-C每降低1 mmol/L,主要心血管事件相對危險減少20%,全因死亡率降低10%,而非心血管原因引起的死亡未見增加[57,69]?，F(xiàn)有研究反復(fù)證明,他汀降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關(guān),他汀治療產(chǎn)生的臨床獲益來自LDL-C降低效應(yīng)。不同種類與劑量的他汀降低LDL-C幅度見表6[35]。

表6 他汀類藥物降膽固醇強度

血脂康膠囊雖被歸入調(diào)脂中藥,但其調(diào)脂機制與他汀類似,系通過現(xiàn)代GMP標(biāo)準(zhǔn)工藝,由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精制而成,主要成份為13種天然復(fù)合他汀,系無晶型結(jié)構(gòu)的洛伐他汀及其同類物。常用劑量為0.6 g, 2次/d。中國冠心病二級預(yù)防研究(CCSPS)及其他臨床研究[70-73]證實,血脂康膠囊能夠降低膽固醇,并顯著降低冠心病患者總死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件發(fā)生率,不良反應(yīng)少。

絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好,其不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀治療者, 常見表現(xiàn)如下:

肝功能異常[74,75]:主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,發(fā)生率約0.5%～3.0%,呈劑量依賴性。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天(門)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高達(dá)正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者,應(yīng)減量或停藥。對于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者,可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進行觀察,部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。

他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解[76,77]?；颊哂屑∪獠贿m和(或)無力,且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時,應(yīng)減少他汀類劑量或停藥。

長期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的危險[78],發(fā)生率約10%～12%,屬他汀類效應(yīng)。他汀類對心血管疾病的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病危險,無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者,有他汀類治療適應(yīng)證者都應(yīng)堅持服用此類藥物。

他汀治療可引起認(rèn)知功能異常[79],但多為一過性,發(fā)生概率不高。薈萃分析結(jié)果顯示他汀對腎功能無不良影響[80]。他汀類藥物的其他不良反應(yīng)還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。

9.1.2膽固醇吸收抑制劑

依折麥布能有效抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。IMPROVEIT[41]研究表明ACS患者在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布能夠進一步降低心血管事件。SHARP[81]研究顯示依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合治療對改善慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)患者的心血管疾病預(yù)后具有良好作用。依折麥布推薦劑量為10 mg/d。依折麥布的安全性和耐受性良好,其不良反應(yīng)輕微且多為一過性, 主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀, 與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用,禁用于妊娠期和哺乳期。

9.1.3普羅布考

普羅布考通過摻入LDL顆粒核心中,影響脂蛋白代謝,使LDL易通過非受體途徑被清除。普羅布考常用劑量為每次0.5g,2次/d。主要適用于高膽固醇血癥,尤其是HoFH及黃色瘤患者,有減輕皮膚黃色瘤的作用[82,83]。常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng);也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等;極為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為QT間期延長。室性心律失常、QT間期延長、血鉀過低者禁用。

9.1.4膽酸螯合劑

膽酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂,可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收[84]。臨床用法:考來烯胺每次5 g,3次/d;考來替泊每次5 g,3次/d;考來維侖每次1.875 g,2次/d。與他汀類聯(lián)用,可明顯提高調(diào)脂療效。常見不良反應(yīng)有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為異常β脂蛋白血癥和血清TG>4.5 mmol/L(400 mg/dl)。

9.1.5其他調(diào)脂藥

脂必泰是一種紅曲與中藥(山渣、澤瀉、白術(shù))的復(fù)合制劑。常用劑量為每次0.24～0.48 g,2次/d,具有輕中度降低膽固醇作用[85,86]。該藥的不良反應(yīng)少見。

多廿烷醇是從甘蔗蠟中提純的一種含有8種高級脂肪伯醇的混合物,常用劑量為10～20 mg/d,調(diào)脂作用起效慢,不良反應(yīng)少見[87,88]。

9.2主要降低TG的藥物

有3種主要降低TG的藥物:貝特類、煙酸類和高純度魚油制劑。

9.2.1貝特類

貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α (peroxisome proliferator activated receptor -α, PPARα)和激活脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)而降低血清TG水平和升高HDL-C水平[89-93]。常用的貝特類藥物有:非諾貝特片每次0.1 g,3次/d;微粒化非諾貝特每次0.2 g/次,l次/d;吉非貝齊每次0.6 g,2次/d;苯扎貝特每次0.2 g,3次/d。常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似,包括肝臟、肌肉和腎毒性等,血清肌酸激酶和ALT水平升高的發(fā)生率均<1%。臨床試驗結(jié)果薈萃分析提示貝特類藥物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危險降低10%左右,以降低非致死性心肌梗死和冠狀動脈血運重建術(shù)為主,對心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中無明顯影響[90-92]。

9.2.2煙酸類

煙酸也稱作維生素B3,屬人體必需維生素。大劑量時具有降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。調(diào)脂作用與抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟和降低VLDL分泌有關(guān)。煙酸有普通和緩釋2種劑型,以緩釋劑型更為常用。緩釋片常用量為每次1～2 g,1次/d。建議從小劑量(0.375～0.5 g/d)開始,睡前服用;4周后逐漸加量至最大常用劑量。最常見的不良反應(yīng)是顏面潮紅,其他有肝臟損害、高尿酸血癥、高血糖、棘皮癥和消化道不適等,慢性活動性肝病、活動性消化性潰瘍和嚴(yán)重痛風(fēng)者禁用。早期臨床試驗結(jié)果薈萃分析發(fā)現(xiàn),煙酸無論是單用還是與其他調(diào)脂藥物合用均可改善心血管預(yù)后,心血管事件減少34%,冠狀動脈事件減少25%[94]。由于在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合煙酸的臨床研究提示與單用他汀相比無心血管保護作用[95,96],歐美多國已將煙酸類藥物淡出調(diào)脂藥物市場。

9.2.3高純度魚油制劑

魚油主要成份為n-3脂肪酸即ω-3脂肪酸。常用劑量為每次0.5～1.0 g,3次/d,主要用于治療高TG血癥[97-99]。不良反應(yīng)少見,發(fā)生率約2%～3%,包括消化道癥狀,少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶輕度升高,偶見出血傾向。早期有臨床研究[100]顯示高純度魚油制劑可降低心血管事件,但未被隨后的臨床試驗[101,102]證實。

9.3新型調(diào)脂藥物

近年來在國外已有3種新型調(diào)脂藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。

9.3.1微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑

洛美他派(lomitapide,商品名為Juxtapid) 于2012年由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市,主要用于治療HoFh.可使LDL-C降低約40%。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高,主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高或脂肪肝[103,104]。

9.3.2載脂蛋白B100合成抑制劑

米泊美生( mipomersen) 是第2代反義寡核苷酸,2013年FDA批準(zhǔn)可單獨或與其他調(diào)脂藥聯(lián)合用于治療HoFh.作用機制是針對Apo B信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid, mRNA)轉(zhuǎn)錄的反義寡核苷酸,減少VLDL的生成和分泌,降低LDL-C水平,可使LDL-C降低25%。該藥最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng),包括局部紅疹、腫脹、瘙癢、疼痛,絕大多數(shù)不良反應(yīng)屬于輕中度[105]。

9.3.3前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9kexin9型(PCSK9) 抑制劑

PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶,可與LDL受體結(jié)合并使其降解,從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。通過抑制PCSK9,可阻止LDL受體降解,促進LDL-C的清除。PCSK9抑制劑以PCSK9單克隆抗體發(fā)展最為迅速,其中alirocumab、evolocumab和bococizumab研究較多。研究結(jié)果顯示PCSK9抑制劑無論單獨應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均明顯降低血清LDL-C水平,同時可改善其他血脂指標(biāo),包括HDL-C, Lp(a)等。歐盟醫(yī)管局和美國FDA已批準(zhǔn)evolocumab與alirocumab兩種注射型PCSK9抑制劑上市。初步臨床研究結(jié)果表明,該藥可使LDL-C降低40%～70%[106],并可減少心血管事件[106,107]。至今尚無嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)報道[108]。國內(nèi)尚處于臨床試驗階段。

9.4調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是血脂異常干預(yù)措施的趨勢,優(yōu)勢在于提高血脂控制達(dá)標(biāo)率,同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率,聯(lián)合調(diào)脂方案多由他汀類與另一種作用機制不同的調(diào)脂藥組成。針對調(diào)脂藥物的不同作用機制,有不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用方案。

9.4.1他汀與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用

兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收,可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右,且不增加他汀類的不良反應(yīng)[109-111]。多項臨床試驗觀察到依折麥布與不同種類他汀聯(lián)用有良好的調(diào)脂效果[110,112,113]。IMPROVE-IT和SHARP研究分別顯示ASCVD極高?；颊呒癈KD患者采用他汀與依折麥布聯(lián)用可降低心血管事件[41,81]。對于中等強度他汀治療膽固醇水平不達(dá)標(biāo)或不耐受者,可考慮中/低強度他汀與依折麥布聯(lián)合治療(Ⅰ類推薦,B級證據(jù))。

9.4.2他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用

兩者聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平,降低sLDL-C。貝特類藥物包括非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特等,以非諾貝特研究最多,證據(jù)最充分[114]。既往研究提示,他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管獲益[115]。非諾貝特適用于嚴(yán)重高TG血癥伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血癥患者,尤其是糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常, 高危心血管疾病患者他汀類治療后仍存在TG或HDL-C水平控制不佳者。由于他汀類和貝特類藥物代謝途徑相似,均有潛在損傷肝功能的可能,并有發(fā)生肌炎和肌病的危險,合用時發(fā)生不良反應(yīng)的機會增多,因此,他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多,開始合用時宜用小劑量,采取晨服貝特類藥物、晚服他汀類藥物的方式,避免血藥濃度的顯著升高,并密切監(jiān)測肌酶和肝酶,如無不良反應(yīng),可逐步增加他汀劑量。

9.4.3他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

盡管PCSK9抑制劑尚未在中國上市,他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用已成為歐美國家治療嚴(yán)重血脂異常尤其是FH患者的聯(lián)合方式,可較任何單一的藥物治療帶來更大程度的LDL-C水平下降,提高達(dá)標(biāo)率。FH尤其是HoFH患者,經(jīng)生活方式加最大劑量調(diào)脂藥物(如他汀+依折麥布)治療, LDL-C水平仍>2.6 mmol/L 的ASCVD患者,加用PCSK9抑制劑,組成不同作用機制調(diào)脂藥物的三聯(lián)合用。

9.4.4他汀與n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用

他汀與魚油制劑n-3脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用可用于治療混合型高脂血癥,且不增加各自的不良反應(yīng)。由于服用較大劑量n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險,并增加糖尿病和肥胖患者熱卡攝入,不宜長期應(yīng)用。此種聯(lián)合是否能夠減少心血管事件尚在探索中。

10 血脂異常治療的其他措施

要點提示:脂蛋白血漿置換、肝移植、部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù),作為輔助治療措施用于FH患者。脂蛋白血漿置換效果肯定。

10.1脂蛋白血漿置換

脂蛋白血漿置換是FH[116],尤其是HoFH患者重要的輔助治療措施,可使LDL-C水平降低55%～70%。長期治療可使皮膚黃色瘤消退。最佳的治療頻率是每周1次,但現(xiàn)多采用每2周進行1次。懷孕期間脂蛋白血漿置換可以持續(xù)進行。該治療措施價格昂貴,耗時及存在感染風(fēng)險,副作用包括低血壓、腹痛、惡心、低鈣血癥、缺鐵性貧血和過敏性反應(yīng),但隨著科技與材料的發(fā)展,相關(guān)副作用發(fā)生率已降低。

10.2肝移植和其他手術(shù)治療

肝移植可使LDL-C水平明顯改善。單純肝移植或與心臟移植聯(lián)合,雖然是一種成功的治療策略,但有多種弊端,包括移植術(shù)后并發(fā)癥多和死亡率高、供體缺乏、終生服用免疫抑制劑等,因此,臨床上極少應(yīng)用。雖然部分回腸旁路手術(shù)和門腔靜脈分流術(shù)并不推薦,但極嚴(yán)重純合子FH患者在缺乏更有效的治療時,可考慮采用[116]。

11 特殊人群血脂異常的管理

要點提示:高血壓、糖尿病等人群的血脂管理,同樣遵循在ASCVD發(fā)病危險評估基礎(chǔ)上,結(jié)合伴隨疾病特點開展血脂個性化管理。

11.1糖尿病

糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高,HDL-C降低, LDL-C升高或正常[117]。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險[61]。應(yīng)根據(jù)心血管疾病危險程度確定LDL-C目標(biāo)水平[118]。40歲及以上糖尿病患者血清LDL-C水平應(yīng)控制在2.6 mmol/L (100 mg/dl)以下,保持HDL-C目標(biāo)值在1.0 mmol/L (40 mg/dl)以上。糖尿病患者血脂異常的處理原則按照ASCVD危險評估流程圖(圖1)進行危險分層干預(yù)管理。根據(jù)血脂異常特點,首選他汀類藥物治療,如合并高TG伴或不伴低HDL-C者,可采用他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

11.2高血壓

高血壓合并血脂異常者,調(diào)脂治療應(yīng)根據(jù)不同危險程度確定調(diào)脂目標(biāo)值(圖1)。調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓患者獲得很好的效益,特別是在減少冠心病事件方面可能更為突出[66]。因此,高血壓指南建議,中等危險的高血壓患者均應(yīng)啟動他汀治療。新近公布的HOPE-3[119,120]研究結(jié)果提示,對于中等危險者,他汀類治療顯著降低總體人群的心血管事件;對于收縮壓>143.5 mmHg的亞組人群,他汀與降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,使心血管危險下降更為顯著。

11.3代謝綜合征

代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖(糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病)、高血壓以及血脂異常[高TG血癥和(或)低HDL-C血癥]集結(jié)發(fā)病的臨床征候群,特點是機體代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素在同一個體的組合。這些因素直接促進ASCVD的發(fā)生,也增加2型糖尿病的發(fā)病危險。有證據(jù)表明代謝綜合征患者是發(fā)生心血管疾病的高危人群。與非代謝綜合征人群相比,其罹患心血管病和2型糖尿病的危險均顯著增加[121]。

目前,國際上有關(guān)代謝綜合征組分中的高血糖、高血壓及血脂異常的判斷切點已基本達(dá)成共識。但是,作為代謝綜合征的核心指標(biāo)-肥胖,尤其是中心型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同?；谖覈巳旱难芯孔C據(jù)所制定的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為具備以下3項或更多項:(1)中心型肥胖和(或)腹型肥胖:腰圍男性≥90 cm,女性≥85 cm;(2)高血糖:空腹血糖≥6.10 mmol/L (110 mg/dl)或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L (140 mg/dl)及(或)已確診為糖尿病并治療者;(3)高血壓:血壓≥130/85 mmHg及(或)已確診為高血壓并治療者;(4)空腹TG≥1.7 mmol/L (150 mg/dl);(5)空腹HDL-C<1.0 mmol/L (40 mg/dl)。

代謝綜合征的主要防治目標(biāo)是預(yù)防ASCVD以及2型糖尿病,對已有ASCVD者要預(yù)防心血管事件再發(fā)。積極持久的生活方式干預(yù)是達(dá)到治療目標(biāo)的重要措施。原則上應(yīng)先啟動生活方式治療,如果不能達(dá)到目標(biāo),則應(yīng)針對各個組份采取相應(yīng)藥物治療。代謝綜合征血脂代謝紊亂方面的治療目標(biāo)是LDL-C<2.6 mmol/L (100 mg/dl)、TG<1.7 mmol/L (150 mg/ dl)、HDL-C≥1.0 mmol/L (40 mg/dl)。

11.4慢性腎臟疾病(CKD)

CKD常伴隨血脂代謝異常并促進ASCVD的發(fā)生。尚無臨床研究對CKD患者LDL-C治療目標(biāo)進行探索。在可耐受的前提下,推薦CKD患者應(yīng)接受他汀類治療。治療目標(biāo):輕、中度CKD者 LDL-C<2.6 mmol/L,非-HDL-C<3.4 mmol/L;重度CKD、CKD合并高血壓或糖尿病者LDL-C <1.8 mmol/L,非-HDL-C<2.6 mmol/L。推薦中等強度他汀類治療,必要時聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑。終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)和血透患者,需仔細(xì)評估降膽固醇治療的風(fēng)險和獲益,建議藥物選擇和LDL-C目標(biāo)個體化。

CKD患者是他汀類引起肌病的高危人群,尤其是在腎功能進行性減退或腎小球濾過率(GFR)<30 ml/(min.1.732)時,并且發(fā)病風(fēng)險與他汀劑量密切相關(guān),故應(yīng)避免大劑量應(yīng)用。中等強度他汀治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)時,推薦聯(lián)合應(yīng)用依折麥布[81]。貝特類可升高肌酐水平,中重度CKD患者與他汀聯(lián)用時,可能增加肌病風(fēng)險。

11.5家族性高膽固醇血癥(FH)

FH屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙,發(fā)生機制主要系LDL受體的功能性遺傳突變,少數(shù)是由于Apo B或PCSK9的功能突變產(chǎn)生,新近發(fā)現(xiàn)LDL受體調(diào)整蛋白基因突變也是其發(fā)生的原因之一。其突出的臨床特征是血清LDL-C水平明顯升高和早發(fā)冠心病(心肌梗死或心絞痛)。根據(jù)顯性遺傳特點,FH的臨床表型分為純合子型(HoFH)和雜合子型(HeFH),按膽固醇水平甄別,HeFH的血清TC水平常>8.5 mmol/L(328 mg/dl),而HoFH的血清TC水平常>13.5 mmol/L (521 mg/dl)。如果未經(jīng)治療,HeFH患者常常在年過40歲(男)或50歲(女)罹患心血管疾病,而HoFH則多于幼童時期就發(fā)生嚴(yán)重心血管疾病,其青年時期心血管疾病死亡率較非FH患者增高100倍以上。

FH治療的最終目的是降低ASCVD危險,減少致死性和致殘性心血管疾病發(fā)生[116]。治療要點首先是所有FH患者包括HoFH和HeFH患者均須采取全面的治療性生活方式改變:飲食(減少脂肪和膽固醇攝入,全面均衡膳食)、運動和行為習(xí)慣(戒煙,減輕體重)。同時強調(diào)防治其他危險因素,如高血壓和糖尿病。其次,FH患者從青少年起即應(yīng)開始長期堅持他汀類治療,可顯著降低ASCVD危險。調(diào)脂治療的目標(biāo)水平與心血管疾病高危者相同。LDL受體低下的患者接受他汀類治療后LDL-C降低25%,而無LDL受體的患者僅降低15%。事實上,FH患者常需要兩種或更多種調(diào)脂藥物的聯(lián)合治療。心血管疾病極高?；颊?經(jīng)聯(lián)合調(diào)脂藥物治療,膽固醇水平仍未達(dá)到目標(biāo)水平,尤其是疾病處于進展中的患者,可考慮接受脂蛋白血漿置換作為輔助治療。

11.6卒中

對于非心原性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)患者,無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù),均推薦給予他汀類藥物長期治療,以減少卒中和心血管事件危險(I類推薦,A級證據(jù))[63]。若患者基線LDL-C≥2.6 mmol/L(100 mg/dl),他汀類藥物治療效果證據(jù)明確;而基線LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dl)時,目前尚缺乏臨床證據(jù)。顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70%～99%)導(dǎo)致的缺血性卒中或TIA患者,推薦目標(biāo)值為LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dl) (Ⅰ類推薦,B級證據(jù))。長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。有腦出血病史的非心原性缺血性卒中或TIA患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益合理使用他汀類藥物。

11.7高齡老年人

≥80歲高齡老年人?；加卸喾N慢性疾病需服用多種藥物,要注意藥物間的相互作用和不良反應(yīng);高齡患者大多有不同程度的肝腎功能減退,調(diào)脂藥物劑量的選擇需要個體化,起始劑量不宜太大,應(yīng)根據(jù)治療效果調(diào)整調(diào)脂藥物劑量并嚴(yán)密監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶。因尚無高齡老年患者他汀類藥物治療靶目標(biāo)的隨機對照研究,對高齡老年人他汀類藥物治療的靶目標(biāo)不做特別推薦?，F(xiàn)有研究表明,高齡老年高膽固醇血癥合并心血管疾病或糖尿病患者可從調(diào)脂治療中獲益。

指南修訂聯(lián)合委員會:

國家心血管病中心國家心血管病專家委員會

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會

中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會

指南修訂工作組:

組長:諸駿仁 高潤霖

主要執(zhí)筆人:

趙水平 陸國平 趙 冬 李建軍

成員(按拼音順序):

陳 紅 陳偉偉 陳文祥 董吁鋼 高潤霖

高 煒 高 妍 葛均波 韓雅玲 胡大一

霍 勇 紀(jì)立農(nóng) 賈國良 賈偉平 李光偉

李建軍 李向平 李小鷹 李 瑩 李 勇

廖玉華 劉 靜 劉梅林 陸國平 陸菊明

陸宗良 馬冠生 馬 虹 寧 光 寧田海

潘柏申 潘長玉 彭道泉 沈衛(wèi)峰 王擁軍

王增武 吳學(xué)思 武陽豐 徐成斌 鄢盛愷

嚴(yán)曉偉 楊曉光 葉 平 游 凱 曾定尹

曾正陪 詹思延 張 運 趙 冬 趙水平

諸駿仁 鄒大進

學(xué)術(shù)秘書:陳偉偉 馬麗媛

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2016-08-03)

(編輯: 寧田海)

諸駿仁 Email:jrzhu@zshospital.com 高潤霖 Email:gaorunlin@citmd.com

R54

C

1000-3614(2016）10-0937-17

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001