青黃散聯(lián)合化療治療急性髓性白血病臨床研究

孟咸中，繆文雄

青黃散聯(lián)合化療治療急性髓性白血病臨床研究

孟咸中，繆文雄

目的探討青黃散聯(lián)合化療治療急性髓性白血病(AML)的療效。 方法 選取60例AML患者，隨機(jī)分為兩組，觀察組(31例)給予青黃散聯(lián)合DA化療方案，對照組(29例)單純給予DA化療方案。觀察比較兩組治療后1年的療效、外周血象、隨訪1年期間不良反應(yīng)情況和2年內(nèi)生存率。結(jié)果治療1年后，觀察組有效率明顯高于對照組(P＜0.05)；與治療前相比，治療后兩組血紅蛋白水平均上升(P＜0.05)，但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；治療后兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均下降(P＜0.05)，且觀察組數(shù)值均明顯低于對照組(P＜0.05)；隨訪1年期間，兩組在胃腸道不適、四肢水腫、惡心、腹痛、便血、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)；隨訪2年期間，第1年兩組生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，第2年，觀察組生存率明顯高于對照組(P＜0.05)。結(jié)論青黃散聯(lián)合化療對AML具有較好的治療效果，能顯著抑制白細(xì)胞增殖，提高患者2年生存率，對正常血液功能影響小，未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

青黃散；化療；急性髓性白血病；不良反應(yīng)；生存率

急性髓性白血病 (acute myelogenous leukemia, AML)是急性白血病中病情危急的一類，發(fā)病率和病死率較高，其特點(diǎn)為大量原始粒細(xì)胞在骨髓及其他造血組織增生，并進(jìn)入外周血液，影響正常造血功能[1]。有研究表明，青黃散對急性白血病具有較好的治療效果，具有殺傷白血病細(xì)胞而不損傷正常造血細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)[2]。為了探究對 AML的中醫(yī)療法，本研究自2011年1月～2015年12月選取60例AML患者，對照觀察青黃散聯(lián)合化療治療AML的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2011年1月～2015年12月本院收治的AML患者60例，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床、血象和骨髓象檢查確診，符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）能耐受化療藥物及青黃散治療；（3）起病時(shí)有貧血、皮膚瘀斑或牙齦出血等表現(xiàn)；（4）經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意，術(shù)前患者簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全患者。按患者住院日單雙號(hào)隨機(jī)分為兩組，單號(hào)住院患者為觀察組(31例)，其中男性17例，女性14例，平均年齡（42.3±4.8）歲，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱15例，脾腫大9例，骨痛7例；雙號(hào)住院患者為對照組(29例)，其中男性15例，女性14例，平均年齡（45.5±6.1）歲，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱13例，脾腫大8例，骨痛8例。兩組一般資料比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方案 （1）對照組：采用DA化療方案，給予柔紅霉素(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024361)40 mg/m2，第1～3 d靜滴；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083649)100 mg/m2，第1～7 d靜滴。治療3個(gè)月為一個(gè)療程，每個(gè)療程間隔2 w，共3個(gè)療程。（2）觀察組：采用對照組DA化療方案的同時(shí)，加用青黃散治療。具體用法是：將青黛(由我院藥劑科提供，四川協(xié)力制藥有限公司，深藍(lán)色粉末狀)與雄黃(由我院藥劑科提供，三門峽玉皇山制藥有限公司，橙黃色粉末)以8∶2的比例進(jìn)行混合研磨，研磨混勻后裝膠囊，每粒膠囊裝藥0.4g。開始劑量為2～4 g/次，3次/d，餐后服用；給藥7 d后，將劑量調(diào)整為1～3 g/次，2～3次/d，給藥時(shí)間與化療時(shí)間同步。

1.3 觀察指標(biāo) （1）療效：根據(jù)第2版《血液病診斷及療效》[3]，對患者治療后1年的療效進(jìn)行判斷；（2）外周血象變化：在治療前和治療后1年，取患者外周靜脈血，通過全自動(dòng)生化分析儀，監(jiān)測血紅蛋白、白細(xì)胞及血小板水平；（3）不良反應(yīng)：以患者入院時(shí)間為起點(diǎn)，進(jìn)行為期2年隨訪，隨訪期間，患者每月需進(jìn)行1次定期復(fù)查，觀察并記錄患者胃腸道不適、四肢水腫、惡心、腹痛、便血、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況；（4）生存率：觀察記錄患者隨訪1、2年的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組內(nèi)治療前與治療后相比采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用秩和或χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 治療1年后，觀察組有效率明顯高于對照組(P＜0.05，表1)。

表1 治療1年后兩組療效比較（例)

2.2 外周血象情況對比 治療前，兩組在血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板水平上比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療后兩組血紅蛋白計(jì)數(shù)均明顯增加，但兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均明顯降低(P＜0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P＜0.05)，見表2。

表2 治療后1年兩組外周血象比較

2.3 不良反應(yīng)情況 隨訪2年期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［n(%）］

2.4 生存率比較 隨訪2年期間，第1年，觀察組生存率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；第2年，觀察組生存率明顯高于對照組(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組隨訪1，2年生存率比較［n(%）］

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為白血病是邪毒入血傷髓，致使氣滯血瘀，瘀血不去，新血不生，因而出現(xiàn)貧血、骨痛、肝、脾、淋巴結(jié)腫大、骨髓有核細(xì)胞及幼稚細(xì)胞增多、舌質(zhì)紫暗、皮膚瘀斑等癥狀和體征[4]。由于單純化療毒副作用較大，白血病患者較難耐受，故目前臨床主張聯(lián)合中醫(yī)藥治療，原因在于中醫(yī)藥能在化療中起到減毒增效的作用，提高遠(yuǎn)期療效，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者生存率[5]。

青黃散是《世醫(yī)得效方》和《奇效良方》中所記載的一味復(fù)方中藥制劑，具有解毒化瘀之功效，其主要成分為青黛和雄黃。青黛味咸性寒，入肝經(jīng)，功能是瀉腫散瘀，散郁火，清熱解毒，涼血止血。有研究表明，青黛對急性白血病具有較好的遠(yuǎn)期療效，其持久的解毒化瘀作用適用于AML的治療[6]。雄黃味辛溫，可解百毒，主要成分為二硫化二砷(As2S2)，并夾雜少量三氧化二砷及其他重金屬鹽。其中，As2S2具有誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞(HL-60)凋亡的作用，可與細(xì)胞中的巰基發(fā)生結(jié)合，使蛋白質(zhì)變性，從而達(dá)到抑制白細(xì)胞過度增殖的作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，青黃散對L615、S180細(xì)胞DNA、RNA合成有不同程度的抑制作用，且隨濃度的增加而增加[7]。

本研究結(jié)果表明，從治療后1年有效率來看，青黃散聯(lián)合放療對AML具有較好的治療效果，強(qiáng)于單純化療的效果。與治療前相比，兩組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均下降，而觀察組下降程度更大，說明青黃散對人體正常造血功能無明顯影響。雖然治療前后患者血紅蛋白數(shù)量有所上升，但仍遠(yuǎn)低于正常水平，這是由于白細(xì)胞過度增殖，影響血紅蛋白生長的緣故。治療前，患者體內(nèi)白細(xì)胞處于較高水平，經(jīng)青黛聯(lián)合化療方式的治療后，白細(xì)胞的過度增殖得到了明顯地抑制，使其回歸正常水平范圍。治療前后，觀察組體內(nèi)血小板水平波動(dòng)范圍未超過正常水平，說明青黛對凝血功能沒有明顯影響。隨訪1年期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。由于青黃散主要副作用是對胃腸道的刺激作用，主要變現(xiàn)為惡心、食欲不振、腹痛，個(gè)別患者還會(huì)出現(xiàn)便血，因此，術(shù)后觀察組不良反應(yīng)較多，但與化療引起的毒副作用相比，程度較輕微。此外，青黃素引起的不良反應(yīng)與患者對藥物的敏感度有關(guān)，隨著給藥時(shí)間延長，患者可逐漸耐受，一般不影響化療，故兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，第1年，觀察組生存率雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞ 0.05)；第2年，觀察組生存率明顯高于對照組(P＜0.05)，提示青黃散聯(lián)合化療能延長AML患者的長期生存率。

綜上所述，青黃散聯(lián)合化療對AML具有較好的治療效果，能顯著抑制患者體內(nèi)白細(xì)胞增殖，提高患者2年生存率，對正常血液功能影響小，未增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

[1] 胡華杰,王一佼,劉鋒.青黃散治療低增生性急性髓細(xì)胞白血病1例[J].吉林中醫(yī)藥,2013,33(8):853-854.

[2] Lee EM,Yee D,Busfield SJ,et al.Efficacy of an Fc-modified anti-CD123 antibody(CSL362)combined with chemotherapy in xenograft models of acute myelogenous leukemia in immunodeficient mice[J].Haematologica,2015,100(7):914-926.

[3] Ding YH,Gao X,Long J,et al.Dispirocyclopropyldehydrocostus lactone selectively inhibits acute myelogenous leukemia cells[J]. Bioorg Med Chem Lett,2016,26(4):1165-1168.

[4] 盧楊,慕俐君,張旗,等.老年急性髓細(xì)胞白血病的特點(diǎn)及其診治進(jìn)展[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2014,28(2):162-165.

[5] Nishioka C,Ikezoe T,Takeuchi A,et al.The novel function of CD82 and its impact on BCL2L12 via AKT/STAT5 signal pathway in acute myelogenous leukemia cells[J].Leukemiam, 2015,29(12):2296-2306.

[6] Lee EM,Yee D,Busfield SJ,et al.Efficacy of an Fc-modified anti-CD123 antibody(CSL362)combined with chemotherapy in xenograft models of acute myelogenous leukemia in immunodeficient mice[J].Haematologica,2015,100(7):914-926.

[7] Hu KX,Sun QY,Guo M,et al.A study of human leukocyte antigen mismatched cellular therapy (stem cell microtransplantation)in high-risk myelodysplastic syndrome or transformed acute myelogenous leukemia[J].Stem Cells Transl Med,2016,5(4):524-529.

Efficacy of Qinghuang Powder combined with chemotherapy on treatment of AML

Meng Xianzhong,Miao Wenxiong Department of Hematology,Taizhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Taizhou,Jiangsu, 225300,China

Objective To explore the efficacy of Qinghuang Powder combined with chemotherapy on the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).MethodsA total of 60 patients with AML were selected and divided into two groups according to whether or not Qinghuang Powder was used:the observation group(n=31),which was given Qinghuang powder combined with DA chemotherapy and the control group(n=29),which was given DA chemotherapy only.The efficacy and peripheral hemogram one year after the treatment,the incidence of adverse reactions during the first-year follow-up visit and the survival rate within the two years in the two groups were observed and compared.ResultsOne year after the treatment,the effective rate in the observation group was higher than that in the control group(P＜0.05).Compared with the values before the treatment,the levels of hemoglobin in the two groups increased after treatment(P＜0.05),but there was no significance difference between the two groups(P＞0.05).The leucocyte count and platelet count in the two groups after the treatment decreased significantly(P＜0.05)and the value in the observation group were much lower than those in the control group(P＜0.05).During the first-year follow-up visit,there was no statistical significance in gastrointestinal discom fort,edema,nausea,pain,hematochezia,rash and other adverse reactions between the two groups(P＞0.05). After two-year follow-up visit,there was no statistical significance in the survival rate between the two groups in the first year(P＞0.05),but the survival rate in the observation group was higher than that in the control group in the second year(P＜0.05).ConclusionQinghuang Powder combined with chemotherapy has good efficacy on AML,can significantly inhibit the proliferation of leucocyte,improve the two-year survival rate of patients but impose minor impacts on normal blood function without increasing any adverse reactions.Therefore,it was worthy of clinical popularization and application.

Qinghuang Powder;chemotherapy;AML;adverse reaction;survival rate

R 733

A

1004-0188（2016）12-1454-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.031

2016-06-13）

225300江蘇 泰州，泰州市中醫(yī)院血液科