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    下肢深靜脈血栓形成導(dǎo)管接觸溶栓與外周靜脈系統(tǒng)溶栓早期療效的對比研究

    2017-01-04 03:03:21張學(xué)民張小明劉慧鑫蔣京軍賀致賓何長順
    中國微創(chuàng)外科雜志 2016年3期
    關(guān)鍵詞:患肢溶栓下肢

    張學(xué)民 張 韜 張小明 劉慧鑫 蔣京軍 李 偉 焦 洋 賀致賓 何長順

    (北京大學(xué)人民醫(yī)院血管外科,北京 100044)

    ·臨床研究·

    下肢深靜脈血栓形成導(dǎo)管接觸溶栓與外周靜脈系統(tǒng)溶栓早期療效的對比研究

    張學(xué)民 張 韜 張小明*劉慧鑫①蔣京軍 李 偉 焦 洋 賀致賓 何長順

    (北京大學(xué)人民醫(yī)院血管外科,北京 100044)

    目的 探討經(jīng)不同途徑導(dǎo)管接觸溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)和外周靜脈系統(tǒng)溶栓治療下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)的療效。 方法 回顧性分析2010年1月~2015年11月我科85例DVT的臨床資料,其中CDT組47例(動脈CDT組25例,靜脈CDT組22例),靜脈系統(tǒng)溶栓組38例,3組均在抗凝基礎(chǔ)上給予尿激酶100萬U/d持續(xù)泵入,CDT組同期行下腔靜脈臨時濾器植入術(shù),比較3組患肢深靜脈溶栓率、消腫率和并發(fā)癥發(fā)生率。 結(jié)果 中央型DVT血栓溶栓率靜脈CDT組最高(81.3±18.4)%,顯著高于動脈CDT組(45.1±17.6)%(q=6.648,P<0.05)和靜脈系統(tǒng)溶栓組(32.1±10.1)%(q=9.524,P<0.05)。周圍型DVT血栓溶栓率動脈CDT組最高(66.7±22.3)%,與靜脈CDT組(45.8±21.7)%無統(tǒng)計學(xué)差異(q=2.807,P>0.05),但顯著高于靜脈系統(tǒng)溶栓組(43.7±15.2)%(q=3.614,P<0.05)?;旌闲虳VT血栓溶栓率3組間有統(tǒng)計學(xué)差異,其中靜脈CDT組最高(71.7±18.2)%,顯著高于動脈CDT組(55.1±9.3)%(q=3.714,P<0.05)和靜脈系統(tǒng)溶栓組(38.6±12.5)%(q=7.817,P<0.05))。靜脈CDT組消腫率(61.7±19.1)%,顯著高于動脈CDT組(41.2±10.1)%(q=7.157,P<0.05)和靜脈系統(tǒng)溶栓組(33.6±12.2)%(q=10.540,P<0.05)。3組并發(fā)癥發(fā)生率分別為12.0%(3/25)、9.1%(2/22)、22.6%(8/35),無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=2.319,P=0.314)。 結(jié)論 CDT治療下肢DVT療效好于外周靜脈系統(tǒng)溶栓。中央型和混合型DVT,靜脈CDT為首選方案;周圍型DVT,動脈CDT療效優(yōu)于靜脈途徑。

    下肢深靜脈血栓形成; 導(dǎo)管接觸溶栓; 靜脈系統(tǒng)溶栓

    下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)是血管外科常見病和多發(fā)病,急性期積極干預(yù)可以有效預(yù)防繼發(fā)性肺栓塞疾病和下肢深靜脈血栓后遺癥的發(fā)生。目前,外科治療多采用下腔靜脈濾器植入聯(lián)合靜脈導(dǎo)管接觸性溶栓(catheter-directed thrombolysis, CDT)或外周靜脈系統(tǒng)溶栓,部分中心也有下腔靜脈濾器植入聯(lián)合動脈導(dǎo)管接觸性溶栓的成功經(jīng)驗[1,2]。本文總結(jié)我院2010年1月~2015年11月85例下肢DVT的臨床資料,探討動、靜脈途徑CDT和外周靜脈系統(tǒng)溶栓治療下肢DVT療效是否存在差異。

    1 臨床資料與方法

    1.1 一般資料

    本研究85例,男38例,女47例。年齡16~78歲,平均51.2歲。85例患肢腫脹,11例伴有疼痛,41例皮溫升高,39例皮膚張力增加。累及左側(cè)下肢42例,右側(cè)下肢20例,雙側(cè)下肢23例。病程1~15 d,平均7.6 d。無明顯誘發(fā)因素22例,有明顯誘發(fā)因素63例:骨科術(shù)后26例(骨折10例、關(guān)節(jié)置換16例)、婦科腫瘤術(shù)后9例(卵巢癌7例、宮頸癌2例)、胃腸腫瘤術(shù)后8例(胃癌7例、結(jié)腸癌1例)、其他腫瘤6例(白血病4例、肺癌1例、胰腺癌1例)、腎病綜合征9例、服用避孕藥物2例、免疫抑制劑3例。下肢靜脈彩超示:中央型DVT 20例,周圍型DVT 38例,混合型DVT 27例。均有下肢靜脈彩超和DIC凝血分析(D-二聚體>500 μg/L)輔助診斷,85例均符合2012年《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[3]中DVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生根據(jù)具體病情,多采用靜脈系統(tǒng)溶栓治療方案,如果患者癥狀較重且符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),可以配合平臥則選擇CDT溶栓方式,其中下肢動脈搏動良好,肥胖或且術(shù)中不能配合俯臥位穿刺腘靜脈者,選擇動脈置管溶栓。3組患者除年齡外(有統(tǒng)計學(xué)差異,但無臨床意義),性別、病程、DVT分型、患肢周徑、血栓容積[4]等指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

    病例選擇標(biāo)準(zhǔn):急性期符合診療指南的確診DVT患者;自身解剖條件允許行介入導(dǎo)管治療。排除標(biāo)準(zhǔn):存在抗凝、溶栓禁忌;存在凝血功能障礙、急性發(fā)熱炎癥、重癥心腦血管疾病或肝腎功能嚴(yán)重不全;預(yù)期生存期≤1年。動脈CDT須無髂股動脈閉塞。

    組別年齡(歲)性別男女病程(d)DVT分型患肢周徑*(mm)中央型周圍型混合型大腿小腿血栓容積評分(分)#動脈CDT組(n=25)55.2±9.671812.0(3.6,11.1)871055.1±10.944.8±8.15.1(2.8,6.9)靜脈CDT組(n=22)51.1±8.17157.0(5.5,9.1)86848.9±8.839.1±9.06.9(3.6,8.9)靜脈系統(tǒng)溶栓組(n=38)50.2±6.310286.0(2.8,10.1)12121450.2±13.142.2±6.94.8(1.8,8.6)F(χ2)值F=3.21χ2=0.209χ2=0.191χ2=0.271F=2.02F=3.10χ2=0.221P值0.0450.9010.8180.9920.1390.0510.926

    *患肢大、小腿周徑為距髕骨上緣、下緣各15 cm;#血栓容積的評價標(biāo)準(zhǔn)為將患肢深靜脈分為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈及肌間靜脈6段,分別進(jìn)行超聲檢測評分,其中靜脈通暢,管壁光滑記為0分,毛糙記為1分;靜脈部分通暢,通暢率>50%記為2分,通暢率<50%記為3 分;靜脈閉塞記為4 分,累加評分。血栓容積評分為偏態(tài)分布,采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))表示

    1.2 方法

    給予皮下注射低分子肝素4000 U(12 h/次)基礎(chǔ)抗凝治療。靜脈CDT組22例,預(yù)防性植入下腔靜脈濾器,穿刺患肢腘靜脈,溶栓導(dǎo)管順行留置于股靜脈或髂股靜脈并固定,術(shù)中盡量將溶栓導(dǎo)管側(cè)孔全部置入血栓內(nèi),經(jīng)靜脈插管持續(xù)泵入尿激酶100萬U/d,每3 d經(jīng)導(dǎo)管行靜脈造影,隨時調(diào)整溶栓管位置,持續(xù)7 d左右。動脈CDT組25例:選擇健側(cè)股動脈穿刺,跨過主髂動脈將溶栓導(dǎo)管插至患肢股動脈內(nèi),并保留導(dǎo)管固定,余方法同靜脈CDT組。靜脈系統(tǒng)溶栓組38例,經(jīng)患肢足背靜脈持續(xù)泵入尿激酶100萬U/d。所有患者治療期間均囑盡量臥床,患肢抬高15°~30°以促進(jìn)靜脈血液回流消腫,同時給予消腫藥物:七葉皂苷鈉20 mg/d、馬栗樹籽提取產(chǎn)物(邁之靈,批準(zhǔn)文號:Z20140002)600 mg/d。每3 d監(jiān)測凝血四項,根據(jù)結(jié)果調(diào)整尿激酶和低分子肝素用量。出院前口服華法林鈉片,調(diào)整PT-INR為1.5~2.5,出院后繼續(xù)口服華法林鈉片6~12個月,期間穿醫(yī)用彈力襪。

    1.3 觀察指標(biāo)

    用藥期間和出院隨訪密切觀察患肢下肢消腫率、血栓溶栓率、腎功能、出血(血便、血尿、牙齦出血)、切口血腫和死亡情況。治療前及治療1 周后測量患側(cè)和健側(cè)大腿、小腿(距髕骨上緣、下緣各15 cm)的周徑,計算治療前后下肢髕骨上下周徑差之和作為溶栓前后周徑差,消腫率=(溶栓前周徑差-溶栓后周徑差)/溶栓前周徑差×100%。治療前和治療1周后彩色多普勒血管超聲檢查對溶栓效果進(jìn)行血栓靜脈評分,其中靜脈通暢,管壁光滑記為0分,毛糙記為1分;靜脈部分通暢,通暢率>50%記為2分,通暢率<50%記為3 分;靜脈閉塞記為4 分。將患肢深靜脈分為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈近端、股淺靜脈遠(yuǎn)端、腘靜脈及肌間靜脈6段分別進(jìn)行評價,評分之和為總血栓靜脈評分,血栓溶栓率=(溶栓前總評分-溶栓后總評分)/溶栓前總評分×100%[4]。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

    采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,經(jīng)正態(tài)性檢驗為偏態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))表示;計數(shù)資料采用率、構(gòu)成比表示。正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用方差分析,組間兩兩比較采用S-N-K檢驗;非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis H檢驗;計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗。雙側(cè)檢驗P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    靜脈系統(tǒng)溶栓組3例溶栓1 d后癥狀加重,停止溶栓改手術(shù)取栓,其余患者均完成溶栓治療。中央型DVT的血栓溶栓率靜脈CDT組最高,顯著高于動脈CDT組和靜脈系統(tǒng)溶栓組;周圍型DVT的血栓溶栓率動脈CDT組最高,顯著高于靜脈CDT組和靜脈系統(tǒng)溶栓組;混合型DVT的血栓溶栓率靜脈CDT組最高,顯著高于動脈CDT組和靜脈系統(tǒng)溶栓組(表2)。3組消腫率有顯著性差異,靜脈CDT消腫率最高,動脈CDT組次之,靜脈系統(tǒng)溶栓組最差(表2)。3組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。治療期間未出現(xiàn)死亡病例和嚴(yán)重臟器出血,腎功能不全8例、便血1例、血尿3例、牙齦出血7例、穿刺點血腫1例,停藥后癥狀均緩解。

    表2 3組療效比較

    *動脈CDT組:腎功能不全合并穿刺點血腫1例、牙齦出血2例;靜脈CDT組:腎功能不全合并牙齦出血1例,牙齦出血1例;靜脈系統(tǒng)溶栓組:腎功能不全合并血尿2例、腎功能不全1例,便血1例、血尿1例、腎功能不全合并牙齦出血3例

    3 討論

    隨著我國DVT診療水平的提高和對血管疾病重視的加強(qiáng),越來越多的DVT患者被早期發(fā)現(xiàn)并給予及時治療,尤其在國內(nèi)外相關(guān)指南制定和實施后,DVT及其繼發(fā)性肺栓塞發(fā)生率已經(jīng)顯著降低。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于急性期中央型或混合型DVT患者,在全身狀況良好、預(yù)期生存期>1年,出血風(fēng)險相對較低時,抗凝基礎(chǔ)上積極的溶栓治療將有利于提高血栓溶解率和降低靜脈血栓后遺癥發(fā)生率,療效明顯優(yōu)于單純抗凝治療[5,6],且有取代手術(shù)取栓的趨勢[3,7,8]。

    目前,外科方案推薦的主要溶栓方法有CDT和靜脈系統(tǒng)溶栓2種。CDT是指將溶栓導(dǎo)管置于血栓閉塞段靜脈,利用局部機(jī)械作用、增大溶栓藥物接觸面積及提高局部溶栓藥物濃度的原理來去除血栓;靜脈系統(tǒng)性溶栓多采用全身靜脈或患肢淺靜脈輸液溶栓。國際指南[7]結(jié)果提示CDT技術(shù)優(yōu)于靜脈系統(tǒng)溶栓。CDT克服了靜脈系統(tǒng)溶栓過程中,溶栓藥物只能片面接觸血栓表面的問題,使藥物更為集中釋放于閉塞段血栓體內(nèi),顯著提高血栓溶解率,對于閉塞型DVT,系統(tǒng)靜脈溶栓的有效率不超過28%,而CDT聯(lián)合下腔靜脈濾器植入的有效率可高達(dá)46%~74%[9,10]。此外,溶栓效率的提高,可顯著減少溶栓時間和藥物劑量,相應(yīng)出血風(fēng)險較靜脈系統(tǒng)溶栓明顯降低近3倍[11],下肢DVT后深靜脈瓣膜功能不全的后遺癥發(fā)生率僅為18.5%[10]。CDT間接擴(kuò)大溶栓手術(shù)的適應(yīng)人群,提高溶栓后髂靜脈狹窄性病變二次介入的成功率[12, 13],使其成為近年來治療下肢DVT的一種優(yōu)先方案。

    CDT的經(jīng)典置入途徑為經(jīng)靜脈溶栓,以患肢腘靜脈穿刺入路較為常見,但其和下腔靜脈濾器同時植入時需要考慮術(shù)中變換體位所帶來的不便。經(jīng)動脈置管途徑多被用于腸系膜上靜脈的溶栓過程。本研究比較經(jīng)動脈途徑置管、經(jīng)靜脈途徑置管和患肢淺靜脈系統(tǒng)溶栓3種方法的臨床溶栓療效,結(jié)果顯示對于中央型DVT,靜脈CDT組血栓溶栓率明顯好于動脈CDT和靜脈系統(tǒng)溶栓(q=6.648,P<0.05;q=9.524,P<0.05),動脈CDT與靜脈系統(tǒng)溶栓之間無明顯差異(q=2.516,P>0.05);對于周圍型DVT,動脈CDT溶栓率好于靜脈系統(tǒng)溶栓組(q=3.614,P<0.05),但與靜脈CDT組無顯著性差異(q=2.807,P>0.05),靜脈CDT組也并不優(yōu)于靜脈系統(tǒng)溶栓組(q=0.314,P>0.05);對于混合型DVT,3組血栓溶栓率有顯著差異,其中靜脈CDT組效果最優(yōu),靜脈系統(tǒng)溶栓組效果最差。顯然,對于不同類型DVT病變,CDT插管策略同樣會影響臨床療效,針對特定血栓類型采用較為合理的插管途徑,將CDT溶栓效果最優(yōu)化也是本研究的重點內(nèi)容之一。

    為獲得良好的溶栓效果,除溶栓插管途徑的因素以外,溶栓時機(jī)把握非常重要,可惜國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見[13~15]。一般認(rèn)為72 h以內(nèi),效果最好,因為這期間血栓的水分和血漿素原含量豐富,3 d以上血栓機(jī)化,溶栓效果欠佳。CDT對病程>4周的慢性血栓形成可形成單、多腔的管腔再通,有效率可達(dá)60%~71%,而靜脈系統(tǒng)性溶栓有效率僅為14%[5~7]。但我們認(rèn)為病程超過3 d的患者,雖然接受溶栓治療后,肢體腫脹也迅速消退,但很可能是近遠(yuǎn)端繼發(fā)的新鮮血栓被溶解側(cè)枝循環(huán)建立所致,原發(fā)血栓往往不能全部溶解。因此,我們認(rèn)為CDT溶栓療程可為5~7 d,盲目延長治療時間,并不能提高療效,但會增加出血等并發(fā)癥風(fēng)險。此外,溶栓藥物的合理應(yīng)用也是獲得良好療效的重要因素,尿激酶是最常用的CDT和靜脈系統(tǒng)溶栓藥物,但報道尿激酶的使用劑量差異較大。通常CDT途徑藥物直接作用于血栓部位,尿激酶半衰期為14 min,進(jìn)入體循環(huán)時藥物活性已經(jīng)顯著降低,出血風(fēng)險較靜脈系統(tǒng)溶栓顯著降低。為避免用藥劑量過大或時間過長而造成的出血風(fēng)險,部分學(xué)者[16]支持小劑量(50萬~100萬IU/d)連續(xù)泵入的方法。DVT患者24 h接受8次沖擊量尿激酶(10 min靜注100萬IU)的溶栓方案,不僅無出血并發(fā)癥而且有效率至少>50%[17]。無論何種溶栓方案,我們認(rèn)為在有效的監(jiān)測控制下,CDT可以根據(jù)個體化情況在安全范圍內(nèi)使用更大劑量尿激酶,以爭取在更短的時間內(nèi)達(dá)到最大的溶栓療效。如果溶栓開始12 h內(nèi)出現(xiàn)血漿纖維蛋白原含量<1.0 g/L;治療3 d后,血小板<50×109/L;APTT延長正常值2倍以上時需要及時停藥,必要時給予輸注新鮮血漿或血小板。

    在美國2005~2010年髂股靜脈DVT患者中,CDT的使用率僅為4.1%[6, 8, 18],盡管近5年使用率顯著增加,但對CDT安全性的顧慮始終是制約該項技術(shù)廣泛應(yīng)用的主要原因。目前,出現(xiàn)了一些新技術(shù),例如球囊阻斷靶向給藥溶栓、血栓切除吸取裝置、超聲輔助裝置等,這些統(tǒng)稱為藥物-機(jī)械聯(lián)合溶栓(PCDT),研究[19~21]表明PCDT的療效及安全性均優(yōu)于CDT。總之,無論P(yáng)CDT還是CDT,其出現(xiàn)都將是DVT治療史上的里程碑,期待更多的多中心隨機(jī)對照研究的證據(jù)來規(guī)范指導(dǎo)治療指南。

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    (修回日期:2016-02-15)

    (責(zé)任編輯:李賀瓊)

    Comparative Study of Short-term Therapeutic Effects of Catheter-directed Thrombolysis and Peripheral Systemic Thrombolysis for Lower Extremity Deep Vein Thrombosis

    ZhangXuemin,ZhangTao,ZhangXiaoming,etal.

    DepartmentofVascularSurgery,People’sHospitalofPekingUniversity,Beijing100044,China

    ZhangXiaoming,E-mail:rmyyxgwk@163.com

    Objective To investigate effects of catheter-directed thrombolysis (CDT) and peripheral systemic thrombolysis in the treatment of deep vein thrombosis (DVT). Methods Data of a total of 85 patients with DVT from January 2010 to November 2015 were analyzed retrospectively. Of all the patients, 47 cases were treated with CDT (through artery in 25 cases and vein in 22 cases) and 38 cases were treated with peripheral systemic thrombolysis through the limb dorsal vein. All the cases were given urokinase (1 000 000 U/d) for anticoagulation. The CDT patients were simultaneously given inferior vena cava filter placement. The deep vein thrombolysis rate, limb swelling remission rate and complication rate were evaluated among the three groups. Results For central type DVT, the venous CDT group had the highest thrombolysis rate of deep vein (81.3±18.4)%, which was significantly higher than that in the arterial CDT group (45.1±17.6)% (q=6.648,P<0.05) and peripheral group (32.1±10.1)% (q=9.524,P<0.05). For peripheral type DVT, the arterial CDT group had the highest thrombolysis rate of deep vein (66.7±22.3)%, which had no significant difference with venous CDT group (45.8±21.7)% (q=2.807,P>0.05) and was significantly higher than that in the peripheral group (43.7±15.2)% (q=3.614,P<0.05). For mixed type DVT, the venous CDT group had the highest thrombolysis rate of deep vein (71.7±18.2)%, which was significantly higher than that in the arterial CDT group (55.1±9.3)% (q=3.714,P<0.05) and peripheral group (38.6±12.5)% (q=7.817,P<0.05). The swelling remission rate of leg in the venous CDT group (61.7±19.1)% was significantly higher than that in the arterial CDT group (41.2±10.1)% (q=7.157,P<0.05) and peripheral group (33.6±12.2)% (q=10.540,P<0.05). The complication rates of the three groups were 12.0% (3/25), 9.1% (2/22), and 22.6% (8/35), respectively, with no significant differences (χ2=2.319,P=0.314). Conclusions The results of CDT for DVT are better than those of systemic thrombosis. Performance of CDT through vein is the first choice for central and mixed type DVT and CDT through artery is better for peripheral type DVT.

    Deep vein thrombolysis; Catheter-directed thrombolysis; Peripheral systemic thrombosis

    A

    1009-6604(2016)03-0228-05

    10.3969/j.issn.1009-6604.2016.03.010

    2015-12-08)

    *通訊作者,E-mail:rmyyxgwk@163.com

    ①醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室

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