李 東，李敬芬，許亦明，郭振波，劉 旭，王立升

(1.廣西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院， 廣西南寧530004；2.湖州師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院， 浙江湖州313000)

新型查爾酮衍生物的合成

李 東1，李敬芬2，許亦明1，郭振波1，劉 旭1，王立升1

(1.廣西大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院， 廣西南寧530004；2.湖州師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院， 浙江湖州313000)

查爾酮具有較好的抗炎活性，為了進(jìn)一步探究含芳基哌嗪查爾酮衍生物的抗炎活性及其構(gòu)效關(guān)系，文中以4-氟苯乙酮和苯甲醛為原料，通過(guò)Clasien-Schimit 縮合制備氟代查爾酮，再與芳基哌嗪反應(yīng)，得到8個(gè)新型的查爾酮衍生物，采用1H NMR,13C NMR 和 ESI-MS對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。合成的目標(biāo)化合物豐富了查爾酮衍生物的結(jié)構(gòu)，為后期的活性研究奠定了基礎(chǔ)。

查爾酮；芳基哌嗪；衍生物；合成

查爾酮類化合物廣泛存在于自然界植物中，其基本骨架結(jié)構(gòu)為1,3-二苯基丙烯酮。查爾酮表現(xiàn)出多種生物活性，如抗腫瘤[1]、抗氧化[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗HIV[5]、抗瘧[6]等。α，β-烯酮結(jié)構(gòu)是軟親電試劑，更傾向于和巰基化合物這類軟親核試劑相互作用，而不是和核酸中的硬親核試劑如氨基、羥基反應(yīng)而導(dǎo)致突變或癌癥，其安全性也就比較高[5]。所以，以查爾酮為先導(dǎo)化合物的改造有十分重要的意義[7-9]。

芳基哌嗪是藥物分子中使用最廣泛的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一[10-12]。哌嗪環(huán)的引入可以有效調(diào)節(jié)藥物理化性質(zhì)，改善藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥代學(xué)性質(zhì)[13]。它還可通過(guò)形成多個(gè)氫鍵或離子鍵而提高藥物的生物活性，故在某種程度上可稱其為藥物的增效基團(tuán)。

基于此，本研究通過(guò)在查爾酮苯環(huán)對(duì)位引入芳基哌嗪，設(shè)計(jì)合成了8個(gè)新型的查爾酮衍生物，并通過(guò)1H NMR,13C NMR 和 ESI-MS 對(duì)化合物進(jìn)行了表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

X-4型熔點(diǎn)儀(溫度未矯正)；Bruker 600 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；ThermoFisher LCQ Fleet型質(zhì)譜儀。所有試劑均為分析純。

1.2 合成

芳基哌嗪查爾酮的合成路徑如下：

1.2.1 氟代查爾酮1的合成

合成方法參考文獻(xiàn)[14]，在100 mL圓底燒瓶中加入15 mL乙醇，25 mL 10%的氫氧化鈉溶液和5 mL (0.05 mol)苯甲醛，在室溫?cái)嚢柘?，緩慢滴? mL (0.05 mol) 氟代苯乙酮，滴加完畢，15～25 ℃攪拌2～3 h，直至有淡黃色絮狀物產(chǎn)生，繼續(xù)攪拌半小時(shí)并在冰浴下靜止半小時(shí)使更多固體析出。將所得到固體過(guò)濾，乙醇重結(jié)晶即可得中間體1, 收率為94%。

1.2.2 2a～h 的合成 (以2a為例)

[15]的方法，在50 mL 三口燒瓶中加入中間體1 0.868 g (3.84 mmol), 碳酸鉀0.637 g (4.6 mmol), 1-(3,4-二氯苯基)哌嗪1.065 g (4.608 mmol)，DMF作溶劑 (5 mL), 120 ℃下加熱反應(yīng)12 h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加水?dāng)嚢?，再加適量的乙酸乙酯，將不溶黃色固體過(guò)濾，大量乙醇洗滌，再用少量乙酸乙酯沖洗，即可得產(chǎn)物2a。2b～h的制備方法與2a類似。產(chǎn)率為51%-68%。

2a: 產(chǎn)率67%， 黃色固體，m.p.185～188 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.69～7.66 (m, 2H), 7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.46～7.41 (m, 3H), 7.34 (d,J=8.9 Hz, 1H), 7.03 (d,J=2.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J=9.0 Hz, 2H), 6.83～6.81 (m, 1H), 3.60～3.54 (m, 4H), 3.40～3.34 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.14, 153.73, 150.28, 143.40, 135.29, 132.97, 130.73, 130.61, 130.19, 128.92, 128.83, 128.32, 122.81, 121.96, 117.48, 115.53, 113.82, 48.51, 47.21.ESI-MSm/z: 438.29[M+1]+。

2b： 產(chǎn)率68%， 黃色固體，m.p.141～144 ℃；1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.70～7.65 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.49～7.37 (m, 3H), 7.15～7.06 (m, 2H), 7.04～6.97 (m, 4H), 3.62～3.54 (m, 4H), 3.32～3.24 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.13, 154.12, 143.25, 135.34, 130.71, 130.13, 128.89, 128.60, 128.31, 124.56, 123.03, 122.98, 122.04, 119.04, 116.35, 116.21, 113.78, 50.35, 47.64.ESI-MSm/z: 387.31[M+1]+。

2c: 產(chǎn)率63%， 黃色固體，m.p.134～136 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd,J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.40 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.04～6.96 (m, 4H), 3.58～3.51 (m, 4H), 3.06 (dd,J=13.4, 8.5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.08, 171.16, 154.33, 148.62, 143.14, 135.38, 133.13, 132.63, 131.94, 130.71, 130.10, 128.89, 128.31, 127.21, 122.08, 118.94, 113.61, 51.79, 47.95, 21.06, 20.73.ESI-MSm/z: 397.87[M+1]+。

2d: 產(chǎn)率53%，黃色固體，m.p.200～202 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J=7.2 Hz, 2H), 7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.48～7.39 (m, 3H), 7.23 (t,J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94 (d,J=13.2 Hz, 1H), 6.87 (dd,J=16.6, 8.1 Hz, 2H), 3.61～3.53 (m, 4H), 3.42～3.34 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ171.16, 153.82, 151.94, 143.33, 135.31, 135.10, 130.72, 130.19, 130.16, 128.91, 128.71, 128.31, 121.99, 119.85, 116.01, 114.10, 113.75, 48.52, 47.26.ESI-MSm/z: 403.58[M+1]+。

2e: 產(chǎn)率60%，黃色固體，m.p.138～141 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.70～7.64 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.39 (m, 3H), 7.25～7.18 (m, 2H), 7.04～6.97 (m, 3H), 3.62～3.56 (m, 4H), 3.26～3.20 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.15, 154.16, 150.79, 143.29, 135.33, 134.24, 130.71, 130.15, 128.91, 128.62, 128.35, 127.71, 127.58, 125.10, 122.02, 118.61, 113.80, 51.12, 47.69.ESI-MSm/z: 438.36[M+1]+。

2f: 產(chǎn)率52%, 黃色固體，m.p.214～216 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.82 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.38 (m, 3H), 7.04～6.95 (m, 4H), 6.90 (d,J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60～3.52 (m, 4H), 3.31～3.20 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.15, 154.31, 154.07, 145.36, 143.26, 135.34, 130.72, 130.13, 128.90, 128.52, 128.31, 122.04, 118.69, 114.57, 113.75, 55.60, 50.69, 47.61.ESI-MSm/z: 399.87[M+1]+。

2g: 產(chǎn)率51%， 黃色固體，m.p.201～204 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.06 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd,J=7.6, 1.6 Hz, 2H),7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H),7.47～7.40 (m, 4H), 7.19～7.11 (m, 3H), 7.00 (d,J=9.0 Hz, 2H), 3.59 (dd,J=6.2, 4.2 Hz, 4H), 3.47～3.42 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.14, 153.79, 151.02, 143.37, 135.31, 131.71, 131.50, 130.74, 130.18, 129.74, 128.92, 128.77, 128.32, 121.99, 118.96, 116.38, 113.79, 112.36, 48.51, 47.28.ESI-MSm/z: 437.48[M+1]+。

2h: 產(chǎn)率68%，黃色固體，m.p.208～210 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.71～7.65 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.49～7.40 (m, 3H), 7.33 (t,J=7.9 Hz, 2H), 7.00 (dd,J=8.3, 5.3 Hz, 4H), 6.93 (dd,J=15.4, 8.1 Hz, 1H), 3.63～3.52 (m, 4H), 3.41～3.35 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.12, 153.99, 150.97, 143.26, 135.35, 130.73, 130.14, 129.29, 128.91, 128.57, 128.32, 122.04, 120.33, 116.37, 113.72, 49.10, 47.45.ESI-MSm/z: 369.28[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

在化合物2a～2h的合成中，若不采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，120 ℃下反應(yīng)6 h,TLC發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率較低，但是當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16 h時(shí)，隨著主產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率提高的同時(shí)也出現(xiàn)了多種副產(chǎn)物，這給目標(biāo)產(chǎn)物的分離帶來(lái)了困難。但是采用氮?dú)獗Ｗo(hù)后，該反應(yīng)在120 ℃下反應(yīng)16 h即能以較高收率得到目標(biāo)化合物，并且純化方法簡(jiǎn)便。

本文通過(guò)經(jīng)典的Clasien-Schmit縮合制備了氟代查爾酮中間體，基于優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)拼合原理，用芳基哌嗪與氟代查爾酮進(jìn)行拼合。所合成的8個(gè)芳基哌嗪查爾酮衍生物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)1H NMR,13NMR, ESI-MS 確認(rèn)。反應(yīng)產(chǎn)物均可通過(guò)重結(jié)晶得到，操作方便，這為后期該類化合物的制備提供了簡(jiǎn)便的合成方法。

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(責(zé)任編輯 張曉云 裴潤(rùn)梅)

Synthesis of novel chalcone derivatives

LI Dong1, LI Jing-fen2, XU Yi-ming1, GUO Zhen-bo1, LIU Xu1, WANG Li-sheng1

(1.College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China；2.College of Life Sciences, Huzhou University, Huzhou 303000, China)

Chalcone is a good anti-inflammation activity. In order to deeply study the anti-inflammation and structure activity relationship (SAR) of chalcone derivatives which contain arylpiperazine fragment, 1-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-2-propen-1-one was prepared by Clasien-Schimit condensation using 4-fluoro acetophenone and benzaldehyde. The product was then reacted with arylpiperazine and eight novel chalcone derivatives were obtained. The structures of the new derivatives were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS. The synthesized compounds have enriched the variety of chalcone derivatives and laid the foundation for later-stage activity study.

chalcone; arylpiperazine; derivatives; synthesis

2016-05-17；

2016-06-25

浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(Y12H300003)

王立升(1965—)，男，黑龍江湯原人，廣西大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師；E-mail: w_lsheng@163.com。

李東，李敬芬，許亦明,等.新型查爾酮衍生物的合成[J].廣西大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2016，41(6)：2049-2052.

10.13624/j.cnki.issn.1001-7445.2016.2049

O626.4

A

1001-7445(2016)06-2049-04