張志鵬 劉吉義 綜述 高連君 審校

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心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

張志鵬 劉吉義 綜述 高連君 審校

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見的心律失常類型之一，給患者和社會(huì)帶來沉重的生活和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管目前射頻消融術(shù)已經(jīng)成為房顫的重要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)一直是醫(yī)生面臨的難題，也成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)外有關(guān)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的最新研究進(jìn)展。

心房顫動(dòng)；射頻消融術(shù)；復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常類型之一。在我國(guó)，房顫患病率為0.77%，其中男性為0.9%，女性為0.7%；房顫發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，在80歲以上人群中可達(dá)到7.5%[1]。房顫可以導(dǎo)致較高的致死/殘率，給患者的家庭和社會(huì)均造成極大的負(fù)擔(dān)。

射頻消融術(shù)已經(jīng)成為房顫治療的重要方式，但是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)仍然是醫(yī)生面臨的難題，文獻(xiàn)[2-4]報(bào)道的房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率在33%～60.7%。目前已知的房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有很多，如年齡、房顫類型及持續(xù)時(shí)間、左房大小、合并心臟疾病、心房纖維化和瘢痕、肥胖、心外膜脂肪組織、炎癥、睡眠呼吸暫停等。本文對(duì)有關(guān)房顫術(shù)后復(fù)發(fā)因素的國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 基因多態(tài)性

Fox等[5]研究表明房顫具有家族性發(fā)病的特點(diǎn)，提示其發(fā)病與基因有關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)的推廣為我們打開了房顫基因?qū)W的大門，越來越多的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位點(diǎn)被證實(shí)與房顫的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)的SNPs主要有4q25區(qū)域的rs2200733，rs10033464，rs66843082和rs3853445等；PITX2基因；16q22區(qū)域的rs7193343；1q21區(qū)域的rs1337633；AGT區(qū)域的M235T和G217A等；ACE基因ID和DD多態(tài)性；此外，還有位于1q24，9q22，10q22和14q23等區(qū)域的SNPs位點(diǎn)，其中以4q25區(qū)域的SNPs位點(diǎn)與房顫的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。這些基因的發(fā)現(xiàn)幫助我們更全面地認(rèn)識(shí)到房顫發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，為房顫的治療提供了重要線索和理論依據(jù)。

自Husser等[6]揭示了4q25區(qū)域的SNPs位點(diǎn)與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)以來，越來越多的證據(jù)表明與房顫有關(guān)的SNPs位點(diǎn)與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[7]。Shoemaker等[8]對(duì)來自三個(gè)心臟中心的991名行射頻消融術(shù)的房顫患者進(jìn)行研究，術(shù)前測(cè)定4q25區(qū)域的SNPs位點(diǎn)(rs2200733，rs10033464)；1q21區(qū)域的SNPs位點(diǎn)(rs13376333)和16q22區(qū)域的SNPs位點(diǎn)(rs7193343)的等位基因頻率，術(shù)后隨訪12個(gè)月，應(yīng)用Meta分析總結(jié)數(shù)據(jù)，得出單次手術(shù)復(fù)發(fā)率為42%，等位基因頻率在12%～35%，顯性基因模型結(jié)果提示4q25中的rs2200733可使房顫術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍，與房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(HR=1.3，95%CI：1.1～1.6，P=0.011)。Shim等[9]連續(xù)研究了500例行射頻消融術(shù)的房顫患者，按照年齡、性別將其與500名健康者配對(duì)，與對(duì)照組比較，病例組rs1799983等位基因頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.798)，但病例組中存在rs1799983基因變異的患者更容易出現(xiàn)冠脈病變和栓塞；隨訪17個(gè)月后，早期和臨床復(fù)發(fā)率分別為31.8%和24.8%，結(jié)果提示存在rs1799983變異的患者更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)(OR=1.71，95%CI：1.06～2.79，P=0.028)，且早期復(fù)發(fā)時(shí)間更早[(11±16) dvs. (20±25) d，P=0.016]，但與晚期復(fù)發(fā)無關(guān)，分析原因可能是eNOS3的rs1799983變異加重了房顫術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致房顫的早期復(fù)發(fā)?？扇苄原h(huán)氧水解酶基因(EPHX2)編碼可溶性環(huán)氧水解酶(sEH)，Wutzler等[10]發(fā)現(xiàn)EPHX2與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，他們對(duì)200例房顫患者進(jìn)行研究，術(shù)前通過基因測(cè)序測(cè)定EPHX2的兩個(gè)SNPs位點(diǎn)(rs42507953和rs751141)；術(shù)后隨訪兩年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs751141提高了房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率(OR=6.076，95%CI：2.244～16.451，P<0.001)并增加了sEH的表達(dá)(sEH對(duì)心肌具有保護(hù)作用，可減輕射頻消融術(shù)對(duì)心房肌的損傷，使電傳導(dǎo)更易修復(fù)，導(dǎo)致房顫復(fù)發(fā))；而另一位點(diǎn)rs42507953與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。胡曉鋒等[11]研究了150名行射頻消融術(shù)房顫患者的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的三個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性(tSNPs)，經(jīng)過57.5個(gè)月的中位隨訪期，比較復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組中T等位基因頻率明顯低于非復(fù)發(fā)組(8.3%vs. 19.1%，P=0.003)，提示T等位基因是患者房顫術(shù)后的保護(hù)因素，可以降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Wu等[12]研究表明，漢族人口中IL-6受體基因rs4845625多態(tài)性位點(diǎn)與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。

總之，與房顫復(fù)發(fā)有關(guān)的SNPs位點(diǎn)有很多，它們不僅在分子層面上為房顫復(fù)發(fā)機(jī)制的研究提供了更多的證據(jù)支持，而且對(duì)房顫臨床治療方式的選擇也有重大的指導(dǎo)意義。然而，目前所知的房顫相關(guān)基因只是冰山一角，更多的相關(guān)基因有待研究者們探索和揭秘。

2 代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。近年來Wojcik等[13]研究發(fā)現(xiàn)MS與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。湯日波等[14]依據(jù)是否患有MS，將248例行導(dǎo)管射頻消融術(shù)的持續(xù)性房顫患者分為兩組，經(jīng)過(404±303) d的隨訪研究，得出MS組的房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于非MS組(58.3%vs. 41.4%，P=0.017)，且多因素分析揭示了MS是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.98，95%CI：1.04～3.76，P=0.036)。Chao等[15]將首次行射頻消融術(shù)的228例陣發(fā)性房顫患者納入研究，其中糖代謝異常患者65例，經(jīng)過(18.8±6.4) 個(gè)月的隨訪，比較發(fā)現(xiàn)糖代謝異常患者的復(fù)發(fā)率更高(18.5%vs. 8.0%，P=0.022)，這類患者的左右房激動(dòng)時(shí)間較其他陣發(fā)性房顫患者更長(zhǎng)[LA：(108.4±22.3) msvs. (94.0±17.5) ms，P<0.001；RA：(107.2±15.4) msvs. (96±16.5) ms，P<0.001]，且心房電壓更低[LA：(1.48±0.74) mVvs. (2.05±0.78) mV，P<0.001；RA：(1.46±0.61) mVvs.(2.00±0.70) mV，P<0.001]。Wutzler等[10]的研究結(jié)果也顯示MS患者射頻消融術(shù)的成功率較低(46.4%vs. 56.8%，P=0.006)。Shah等[16]連續(xù)入組350名行射頻消融術(shù)的房顫患者，其中264例隨訪超過1年，研究表明高血壓(HR=2.18，95%CI：1.89～5.39，P=0.009)和高脂血癥(HR=4.01，95%CI：1.84～8.73，P<0.001)是術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Dinov等[17]術(shù)中標(biāo)測(cè)了236名房顫患者的電壓圖，發(fā)現(xiàn)伴有MS的房顫患者中46%存在左房低電壓，而在不伴有MS的房顫患者中該比例為8.2%，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；經(jīng)1年隨訪，分析結(jié)果提示左房低電壓與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)(OR=2.99，95%CI：1.36～6.56，P=0.006)，左房電壓指數(shù)每增加1個(gè)單位，房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率可能升高84.5%。

MS與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。它損傷心房組織，使心房發(fā)生電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致心房體積增大、基質(zhì)改變，其電生理特征表現(xiàn)為心房電壓降低、電傳導(dǎo)減慢，當(dāng)肺靜脈-心房電傳導(dǎo)恢復(fù)后，房顫更易復(fù)發(fā)和維持。

3 血清炎癥指標(biāo)

大量研究[18-19]表明房顫的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其中血清炎癥指標(biāo)因其易提取性而廣泛應(yīng)用于臨床研究。目前，與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的常見血清炎癥指標(biāo)有C反應(yīng)蛋白、白介素-6、同型半胱氨酸、腫瘤壞死因子、血管緊張素Ⅱ等。近年來，多項(xiàng)研究表明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例(NLR)[20]、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)[21]及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)[22]與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

3.1 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例

NLR與房顫復(fù)發(fā)間的內(nèi)在聯(lián)系尚不明確，可能與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心房細(xì)胞發(fā)生電生理及結(jié)構(gòu)上的改變、心房肌細(xì)胞鈣超載誘導(dǎo)心房肌細(xì)胞凋亡、心房纖維組織增生引起心房基質(zhì)重構(gòu)有關(guān)。上述因素促進(jìn)房顫進(jìn)展，從而使其術(shù)后復(fù)發(fā)率升高。

3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要酶類，與房顫患者心房重構(gòu)關(guān)系密切。Wang等[21]研究表明MMP-2與房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。Kimura等[27]連續(xù)納入54例首次行射頻消融術(shù)的房顫患者，術(shù)前測(cè)定MMP-2水平，平均隨訪9.7個(gè)月，29例維持竇性心律；比較發(fā)現(xiàn)未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組的 MMP-2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(748±132.7)ng/mLvs.(841.2±152.4)ng/mL，P=0.042]；多因素回歸分析結(jié)果提示MMP-2≥766 ng/mL是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。日本學(xué)者Okumura等[28]也報(bào)道了類似的結(jié)果。柳磊等[29]將80例行風(fēng)心病瓣膜手術(shù)同期接受慢性房顫射頻消融術(shù)的患者納入研究，測(cè)定其左心耳組織中MMP-2的mRNA和蛋白表達(dá)水平，平均隨訪6個(gè)月，復(fù)發(fā)24例，比較發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組MMP-2的mRNA及蛋白表達(dá)較房顫消除組顯著增強(qiáng)[(126.75±47.67)vs. (62.43±31.41)，P<0.001；(140.33±35.17)vs. (82.57±29.56)，P<0.001]，且MMP-2 的mRNA和蛋白表達(dá)與左心房直徑也呈顯著正相關(guān)(r=0.465，P=0.003；r=0.571，P<0.001)。裴強(qiáng)等[30]回顧性分析了102例行射頻消融術(shù)的陣發(fā)性房顫患者，術(shù)前測(cè)定血漿MMP-2濃度，平均隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組MMP-2濃度明顯升高；多因素回歸分析結(jié)果表明MMP-2濃度是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=4.829，95%CI：1.1～18，P=0.002)。李源等[31]研究得出MMP-9與左心耳的膠原容量分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，與風(fēng)心病導(dǎo)致的房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。

目前認(rèn)為MMPs影響房顫射頻消融術(shù)預(yù)后的機(jī)制可能為MMPs可在基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)等多個(gè)水平作用于房顫患者。MMP-2致使膠原過度降解、心房肌細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)缺失、心房擴(kuò)大，同時(shí)，心房肌纖維化造成房?jī)?nèi)傳導(dǎo)不均一，有利于房顫的發(fā)生和維持。

3.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是房顫中心肌纖維化過程的重要調(diào)節(jié)因子[32]，與房顫的發(fā)生、發(fā)展與維持有密切聯(lián)系。謝峻等[22]研究了33名瓣膜病合并房顫患者，患者同期接受了瓣膜置換術(shù)與射頻消融術(shù)治療，平均隨訪12個(gè)月，共10例復(fù)發(fā)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明：復(fù)發(fā)組右心耳組織中的TGF-β水平明顯高于未復(fù)發(fā)組，TGF-β水平是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。吳鋼等[33]連續(xù)入組100例行導(dǎo)管消融術(shù)的房顫患者，術(shù)前測(cè)定患者血漿TGF-β1水平，術(shù)后平均隨訪12個(gè)月，共30例復(fù)發(fā)，比較得出陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者所在的復(fù)發(fā)組，其TGF-β1水平均高于未復(fù)發(fā)組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，最終發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿 TGF-β1水平與房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)(OR=1.17，95%CI：1.05～1.31，P=0.004)。Wu等[34]連續(xù)入組200例行射頻消融術(shù)的房顫患者，術(shù)前測(cè)定其血漿TGF-β1水平，通過比較復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的TGF-β1水平[(34.63±11.98) ng/mLvs. (27.33±9.81) ng/mL，P=0.026]，最終分析發(fā)現(xiàn)TGF-β1是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且其預(yù)測(cè)作用大于左房前后徑。究其原因，可能為TGF-β1水平升高加重了心房纖維化，引起心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而形成房顫基質(zhì)，導(dǎo)致房顫更易復(fù)發(fā)。

4 結(jié)語

綜上所述，影響房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的因素有很多，除了患者的一般臨床特征和心臟本身的疾病以外，基因多態(tài)性、血液生化指標(biāo)、炎癥因子等新的因素的發(fā)現(xiàn)不僅從分子生物學(xué)的角度為房顫復(fù)發(fā)機(jī)制的闡釋提供了理論依據(jù)，而且為臨床評(píng)估房顫的進(jìn)展和預(yù)后提供了切實(shí)可行的方法，也對(duì)房顫治療手段的選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

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(本文編輯：顧艷)

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Research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation

ZhangZhi-peng1,LiuJi-yi1,GaoLian-jun2

（1. Heart Center, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian Liaoning 116001; 2. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian Liaoning 116011, China）

As one of the most commonly seen arrhythmias, atrial fibrillation(AF) brings heavy life and financial burdens to patients and society. Although radiofrequency catheter ablation has become an important treatment for AF, the problem of postoperative recurrence is still in the process of resolving, and becomes a hot spot in medical research. This review summarizes the latest research progress on risk factors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation, both at home and abroad.

atrial fibrillation; radiofrequency catheter ablation; risk factors of recurrence

R541.75

A

2095-9354(2016)06-0442-05

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.06.014

2016-08-20)