朱凱凱，劉戈力，楊箐巖，鄭榮秀，鮑鵬麗，張姍姍，程炳娟

肥胖兒童糖負(fù)荷后血糖和胰島素分泌特點(diǎn)及胰島β細(xì)胞功能預(yù)測分析

朱凱凱1，劉戈力2△，楊箐巖2，鄭榮秀2，鮑鵬麗2，張姍姍2，程炳娟1

目的 分析肥胖兒童糖負(fù)荷后血糖、胰島素分泌特點(diǎn)及胰島素抵抗（IR）情況，以預(yù)測評估胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)。方法將635例肥胖兒童按血糖水平分為血糖正常組（NGT組，483例）、糖調(diào)節(jié)受損組（IGR組，112例）和初發(fā)2型糖尿病組（DM組，40例）；按BMI水平分為肥胖1組（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2，393例），肥胖2組（BMI≥30 kg/m2，242例）。測定空腹及糖負(fù)荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖（FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG）和胰島素水平（FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS），并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總體胰島素敏感指數(shù)（WBISI）、胰島細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、早期胰島素分泌指數(shù)（ΔI30/ΔG30）、胰島素曲線下面積（AUCI）。結(jié)果IGR組各時(shí)間點(diǎn)胰島素水平均高于NGT組，DM組在0.5 h、1 h和2 h的胰島素水平低于IGR組（均P＜0.05）。與NGT組比較，IGR組AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR組（均P＜0.05）。肥胖2組FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1組，WBISI低于肥胖1組（均P＜0.05）；2組間FPG和ΔI30/ΔG30差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論肥胖兒童從NGT、IGR到DM發(fā)展過程中，存在胰島素分泌高峰后延，IR程度加重，胰島β細(xì)胞功能代償并最終減退。

肥胖癥；血糖；胰島素抵抗；胰島素分泌細(xì)胞；糖尿病,2型；葡糖耐量試驗(yàn)；兒童

隨著物質(zhì)生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖兒童數(shù)量的不斷增加，已成為大家關(guān)注的問題。有研究顯示肥胖兒童存在高胰島素血癥和胰島素抵抗（IR）［1］，肥胖也是兒童2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，隨著肥胖率的增加，2型糖尿病的患病率也在增加［2］。有效治療糖尿病應(yīng)首先立足于解除IR，盡可能地減輕胰島β細(xì)胞高負(fù)荷，恢復(fù)胰島細(xì)胞的功能。然而目前針對肥胖兒童糖負(fù)荷后胰島素變化特點(diǎn)的研究尚少見。本研究采用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)聯(lián)合胰島素釋放試驗(yàn)（OGTT-IRT）測定肥胖兒童糖負(fù)荷后血糖、胰島素及IR變化情況，以預(yù)測評估胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)。

1 對象與方法

1.1 研究對象分析2012年10月—2016年3月間在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科門診就診的肥胖兒童635例，男433例，女202例，年齡5～16歲，平均（11.26±2.46）歲，肥胖根據(jù)2004年中國肥胖問題工作組制定的標(biāo)準(zhǔn)診斷［3］，所有兒童均排除遺傳、代謝等因素所致的病理性肥胖和肥胖綜合征。

1.2 方法

1.2.1 體格指標(biāo)測定脫鞋帽，穿單衣，測量身高（cm）、體質(zhì)量（kg），計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。測量血壓、腰圍（WC）、臀圍（HC），計(jì)算腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化指標(biāo)測定所有研究對象空腹8～10 h后進(jìn)行OGTT-IRT。無水葡萄糖（1.75 g/kg，最大劑量75 g）溶于250～300 mL水中口服，采用氧化酶法測定空腹及糖負(fù)荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖，記作FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG；采用放射免疫法同時(shí)測定各時(shí)間點(diǎn)胰島素濃度，記作FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS。試驗(yàn)過程中受試者不喝茶及咖啡，不進(jìn)行劇烈運(yùn)動，但無絕對臥床。胰島素敏感性評估指標(biāo)包括基礎(chǔ)狀態(tài)下的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，糖負(fù)荷后總體胰島素敏感指數(shù)（WBISI）=10 000/［FINS（mU/L）×FPG（mg/dL）×平均胰島素（mU/L）×平均血糖（mg/dL）］1/2，其中平均胰島素=（FINS+0.5 h-INS+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS）/5，平均血糖=（FPG+0.5 h-PG+1 h-PG+2 h-PG+3 h-PG）/5，血糖單位1 mg/dL=0.055 5 mmol/L。胰島β細(xì)胞分泌功能評價(jià)指標(biāo)包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），早期胰島素分泌指數(shù)ΔI30/ΔG30=（0.5 h-INS-FINS）/（0.5 h-PG-FPG），胰島素曲線下面積AUCI=FINS/2+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS/2和胰島素分泌峰值時(shí)間頻數(shù)；其中HOMAIR＞2.8定義為IR，胰島素分泌峰值時(shí)間頻數(shù)根據(jù)0 h、0.5 h、 1 h、2 h和3 h的胰島素?cái)?shù)值，找出胰島素分泌峰值時(shí)間并做頻數(shù)分布。

1.2.3 研究對象分組（1）按照血糖水平分組：血糖正常組（NGT組）483例、糖調(diào)節(jié)受損組［IGR組，112例，包括空腹血糖受損（IFG）及糖耐量減低（IGT），IFG為6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L且2 h-PG＜7.8 mmol/L；IGT為FPG＜7.0 mmol/L并且7.8≤2 h-PG＜11.1 mmol/L］和初發(fā)2型糖尿病組（DM組，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L或2 h-PG≥11.1 mmol/L）40例。（2）按照BMI分組：肥胖1組（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）393例，肥胖2組（BMI≥30 kg/m2）242例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t法；2組間比較采用t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體格測量指標(biāo)比較IGR組和DM組BMI均高于NGT組（P＜0.05），DM組與IGR組間BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組間性別、年齡、WC、HC、WHR、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between three groups表1 3組間一般資料比較

2.2 各組胰島素分泌量及分泌特點(diǎn)見表2。與NGT組比較，IGR組各時(shí)間點(diǎn)的胰島素水平均升高，DM組FINS、3 h-INS升高，0.5 h-INS、2 h-INS降低（均P＜0.05）；DM組0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS低于IGR組（均P＜0.05）。NGT組、IGR組和DM組胰島素分泌峰值時(shí)間頻數(shù)分別集中于0.5 h（57.1%）、2 h（62.5%）和2 h（62.5%），見表3。

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同時(shí)點(diǎn)各組OGTT-IRT結(jié)果（mU/L，）

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同時(shí)點(diǎn)各組OGTT-IRT結(jié)果（mU/L，）

＊P＜0.05；a與NGT組比較，b與IGR組比較，P＜0.05

0.5 h-INS 197.30±85.11 226.63±76.11a 145.79±91.32ab 24.956＊組別NGT組IGR組DM組F n 483 112 40 FINS 30.26±21.32 51.12±38.54a 41.25±26.21a 57.623＊1 h-INS 178.47±88.22 240.24±73.05a 163.98±89.08b 48.228＊2 h-INS 195.67±95.35 257.25±63.57a 185.77±103.60ab 117.730＊3 h-INS 85.19±74.77 178.79±99.13a 143.99±97.48a 89.121＊

Tab.3 Insulin peak time frequency of each group表3 3組胰島素分泌峰值時(shí)間頻數(shù)分布例（%）

2.3 各組血糖和胰島素分泌功能指標(biāo)比較與NGT組比較，IGR組AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM組HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05），AUCI與NGT組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DM組AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR組（均P＜0.05），HOMA-IR和WBISI與IGR組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。隨著FPG、2 h-PG的升高，AUCI呈先增高后降低的趨勢，見圖1。

2.4 不同BMI分組血糖和胰島素分泌功能指標(biāo)比較肥胖2組FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1組，WBISI低于肥胖1組（均P＜0.05）；2組間FPG和ΔI30/ΔG30差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

Fig.1 The trend of AUCI changes along with the FPG and 2 h-PG圖1 FPG和2 h-PG與AUCI變化趨勢圖

Tab.4 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups表4 各組血糖和胰島素分泌功能指標(biāo)比較M（P25，P75）

3 討論

胰島素分泌是一個(gè)高度動態(tài)的過程，從NGT到IGR再到DM的轉(zhuǎn)變過程伴隨著胰島β細(xì)胞功能以及胰島素分泌模式的改變，2型糖尿病主要表現(xiàn)為胰島素釋放高峰后移。β細(xì)胞功能障礙和胰島素敏感性下降在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)胰島素敏感性降低時(shí)，β細(xì)胞必須分泌更多的胰島素以維持正常糖耐量，OGTT-IRT利用口服葡萄糖刺激胰島素的釋放，反映胰島β細(xì)胞的功能，能夠預(yù)測2型糖尿病的發(fā)展，為2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)提供額外的信息［4］。

有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)胰島素分泌延遲與胰島素敏感性、早期胰島素反應(yīng)降低以及餐后血糖增高相關(guān)，胰島素峰值增高可能使糖耐量異常的風(fēng)險(xiǎn)增高［4-5］。另有研究表明OGTT中胰島素分泌延遲與肥胖兒童代謝紊亂有關(guān)，形成餐后高胰島素血癥和代謝紊亂的惡性循環(huán)［6］。本研究結(jié)果顯示，3組肥胖兒童均存在IR，NGT組胰島素分泌增多，但血糖尚在正常范圍內(nèi)；IGR組出現(xiàn)典型的胰島素分泌高峰延遲，下降緩慢，分泌量高于NGT組，此時(shí)已伴隨血糖（尤其是餐后血糖）的升高，為糖尿病前期的表現(xiàn)；DM組血糖已無法維持在正常水平，此時(shí)IR仍存在且伴胰島素分泌高峰延遲，但胰島素分泌量較IGR組減少，提示長期高負(fù)荷使胰島功能受損，胰島細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，已轉(zhuǎn)為2型糖尿病。Weir等［7］將DM演變過程中胰島β細(xì)胞功能分為胰島素分泌代償、穩(wěn)定適應(yīng)、早期失代償、持續(xù)失代償、嚴(yán)重失代償（衰竭）5個(gè)階段。本研究對635例肥胖兒童進(jìn)行OGTTIRT，呈現(xiàn)了胰島素代償、后延、失代償?shù)淖兓c以上研究結(jié)果一致。另外，IGR組HOMA-β較NGT組增高，提示胰島β細(xì)胞的代償，DM組HOMA-β明顯低于另兩組，說明此時(shí)由于胰島長期高負(fù)荷，胰島細(xì)胞衰竭萎縮，無法維持血糖。本研究還發(fā)現(xiàn)IGR組、DM組WBISI較NGT組降低，提示胰島素敏感性減低，IR程度加重。而IR是肥胖和新陳代謝紊亂的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［8］。

Tab.5 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups with different BMI levels表5 不同BMI組間血糖和胰島素分泌功能指標(biāo)比較

第一時(shí)相分泌的早期損失一直被認(rèn)為是糖尿病的一個(gè)標(biāo)志［9］，ΔI30/ΔG30能較好地反映早期分泌功能。本研究顯示，NGT、IGR和DM組ΔI30/ΔG30依次降低，提示胰島早期分泌功能進(jìn)行性受損。AUCI可代表二相代償分泌，本研究中IGR組AUCI高于NGT組，DM組AUCI低于IGR組，提示長時(shí)間高血糖刺激，增加了β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，但隨著病程進(jìn)展胰島素分泌失代償并最終下降?；謴?fù)或模擬早時(shí)相胰島素分泌的治療策略對治療2型糖尿病，尤其對控制餐后血糖有重要意義。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在日本人群中，糖耐量各個(gè)階段肥胖患者早期相胰島素分泌比非肥胖患者高，同時(shí)伴有胰島素分泌的后延［10］。

有研究提出在2型糖尿病明顯糖耐量變化之前的早期階段，胰腺脂肪沉積可能損害胰島素分泌［11］?？紤]IR可能與β細(xì)胞脂毒性、游離脂肪酸抑制減弱及脂肪細(xì)胞因子分布改變有關(guān)［12-13］。本研究結(jié)果顯示，與肥胖1組相比，肥胖2組IR程度加重，胰島細(xì)胞敏感性降低，糖負(fù)荷后胰島β細(xì)胞分泌功能上調(diào)，ΔI30/ΔG30代表的第一時(shí)相分泌差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但AUCI代表的第二時(shí)相分泌代償增加。相比成人，肥胖兒童更容易受到氧化應(yīng)激的影響［14］，提示通過合理的方式控制體質(zhì)量以防止出現(xiàn)肥胖相關(guān)IR及代謝紊亂的發(fā)生對預(yù)防2型糖尿病有十分重要的意義。本研究的不足之處在于未同時(shí)對同年齡、性別的非肥胖患者進(jìn)行OGTT-IRT，還需進(jìn)一步的研究。

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（2016-06-22收稿 2016-11-04修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Characteristics of plasma glucose and insulin secretion after a glucose load and prediction of islet beta cell function in obese children

ZHU Kaikai1,LIU Geli2△,YANG Qingyan2,ZHENG Rongxiu2,BAO Pengli2,ZHANG Shanshan2,CHENG Bingjuan1
1 Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Department of Pediatric, General Hospital of Tianjin Medical University△

ObjectiveTo investigate the characteristics of plasma glucose,insulin secretion and changes of insulin resistance(IR)after a glucose load in obese children,and to predict islet β-cell function.MethodsA total of 635 obese children were classified into normal glucose tolerance(NGT)group(n=483),impaired glucose regulation(IGR)group(n= 112)and type 2 diabetes mellitus(DM)group(n=40)based on their glucose levels.Subjects were also divided into G1 group (23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2,n=393)and G2 group(BMI≥30 kg/m2,n=242)based on their different BMI levels.Level of fast plasma glucose(FPG,0.5 h-PG,1 h-PG,2 h-PG and 3 h-PG)and insulin(FINS,0.5 h-INS,1 h-INS,2 h-INS and 3 h-INS)were measured 0 h,0.5 h,1 h,2 h and 3 h after a glucose load.Insulin resistance index(HOMA-IR),whole body insulin sensitivity index(WBISI),function of pancreatic beta-cell(HOMA-β),first-phase insulin secretion index(ΔI30/ ΔG30)and area under curve of insulin(AUCI)were calculated and compared between groups.ResultsThe value of insulin at each time point was significantly higher in IGR group than that of NGT group.The values of insulin at 0.5 h,1 h,and 2 h were significantly lower in DM group than those of IGR group,respectively(all P＜0.05).Compared with NGT group,AUCI, HOMA-IR and HOMA-β increased,but WBISI and ΔI30/ΔG30 decreased in IGR group(all P＜0.05).HOMA-IR increased but WBISI,HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Compared with IGR group,AUCI, HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Values of FINS,AUCI,HOMA-IR,2h-PG and HOMA-β were significantly higher in G2 group than those of G1 group,but WBISI decreased(all P＜0.05).There were no significant differences in FPG and ΔI30/ΔG30 between these two groups.ConclusionFrom NGT,IGR to DM,the peak of insulinsecretion is postponed,insulin resistance is getting heavier and the compensation of insulin secretion after a glucose load is increased first and then decreased.

obesity;blood glucose;insulin resistance;insulin-secreting cells;diabetes mellitus,type 2;glucose tolerance test;child

R725.8

ADOI：10.11958/20160570

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科

朱凱凱（1988），女，碩士在讀，主要從事小兒內(nèi)分泌研究

△通訊作者E-mail:liugeli2001@126.com