NF-κB信號(hào)通路與腫瘤放、化療抵抗研究進(jìn)展

許瑞雪 呂洪濤 許友松 劉榮耀

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

·綜述·

NF-κB信號(hào)通路與腫瘤放、化療抵抗研究進(jìn)展

許瑞雪*呂洪濤 許友松 劉榮耀

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

核轉(zhuǎn)錄因子κB; DNA損傷; 放化療抵抗; 腫瘤

早在1986年，Sen及Baltimore就發(fā)現(xiàn)了核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB)及其抑制因子IκBα[1]。因其是從B淋巴細(xì)胞提取物中檢測(cè)到的一種可與免疫球蛋白的κappa鏈基因增強(qiáng)子序列特異結(jié)合的核因子，故命名為細(xì)胞核因子或κ基因結(jié)合核因子。至今，NF-κB信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能及作用機(jī)制仍是研究熱點(diǎn)?；贜F-κB調(diào)控基因的多樣性，近年來人們發(fā)現(xiàn)NF-κB通路是一把雙刃劍，具有雙向效應(yīng)。當(dāng)外來病原菌感染宿主時(shí)，NF-κB通路會(huì)被激活并介導(dǎo)干擾素-γ等抗病毒因子的表達(dá)，抑制病毒復(fù)制。但過度激活的NF-κB會(huì)導(dǎo)致大量炎性因子表達(dá)，給機(jī)體帶來免疫損傷[2]。NF-κB促進(jìn)細(xì)胞凋亡能抑制腫瘤發(fā)生，而異?；罨腘F-κB則能推進(jìn)細(xì)胞周期演進(jìn)并抑制凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞癌變[3]。目前已發(fā)現(xiàn)許多種腫瘤性疾病，包括伯基特淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、頭頸癌、食管癌及宮頸癌等都與NF-κB的持續(xù)性激活有關(guān)[4]。因此，NF-κB信號(hào)通路需要精確調(diào)控，激活的NF-κB需要適時(shí)負(fù)調(diào)控才能使其在正常水平發(fā)揮生理功能。

近年來，有臨床證據(jù)表明NF-κB活性增高與術(shù)后腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療不敏感有關(guān)[5]。2000年，Huang等[6]證明用喜樹堿(camptothecin, CPT)處理細(xì)胞造成的DNA損傷能特異性激活NF-κB信號(hào)通路。首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)可以通過特定分子傳導(dǎo)至細(xì)胞質(zhì)中，從而調(diào)控細(xì)胞質(zhì)中NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)。該研究拓寬了人們對(duì)NF-κB通路的認(rèn)識(shí)，并解釋了為什么放化療造成的DNA損傷激活的NF-κB活性持續(xù)增高會(huì)導(dǎo)致放化療耐受。腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用被認(rèn)為是放化療耐受的主要原因，而NF-κB具有抗凋亡及促凋亡雙方面的效應(yīng)。低水平的DNA損傷時(shí)，NF-κB抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DNA修復(fù)；而高水平DNA損傷時(shí)，NF-κB則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞通過精細(xì)調(diào)控NF-κB來確保正常生命活動(dòng)。一旦NF-κB活性異常增高或者持續(xù)活化，則表現(xiàn)出抗凋亡作用，并通過誘導(dǎo)包括環(huán)氧酶2(cycio-oxygen-ase 2, COX 2)，細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)，B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2)家族，Survivin及表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)等靶基因的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療或放療產(chǎn)生抗性[7]。由于NF-κB介導(dǎo)的下游靶基因有很大一部分是細(xì)胞正常生命進(jìn)程所需要的，因此廣譜阻斷NF-κB意味著很多不良反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，深入探討特定條件下誘導(dǎo)激活的NF-κB通路，有利于我們對(duì)NF-κB通路對(duì)促進(jìn)腫瘤放化療抗性作用的認(rèn)識(shí)，從而提出特異而有效的個(gè)體化治療方案。下面對(duì)DNA損傷誘導(dǎo)的NF-κB通路及其與腫瘤放化療抵抗的關(guān)系做一綜述。

一、經(jīng)典NF-κB通路

經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路的傳導(dǎo)是發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激，比如用腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)處理細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞表面的TNFα受體與之結(jié)合，并迅速募集一系列蛋白復(fù)合物，例如接頭蛋白腫瘤壞死因子受體相關(guān)死亡蛋白(TNF receptor-associated death domain, TRADD)，受體相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1, RIP1)，泛素連接酶E3，包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TNF receptor-associated factor 2, TRAF2)，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子5(TNF receptor-associated factor 5, TRAF5)，凋亡抑制蛋白1(cellular inhibitor of apoptosis protein 1, cIAP1)，凋亡抑制蛋白2(cellular inhibitor of apoptosis protein 2, cIAP2)和泛素連接酶復(fù)合物(the linear ubiquitin assembly complex, LUBAC)，以及去泛素化酶A20，腫瘤抑制因子(cylindromatosis, CYLD)等等。在該蛋白復(fù)合體中，RIP1被幾個(gè)或所有的E3催化形成K63型多聚泛素鏈。RIP1形成的K63型泛素鏈?zhǔn)悄技⒓せ钕掠无D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1(TGF-activated kinase 1, TAK1)及核轉(zhuǎn)錄因子-κB激酶(IκB kinase, IKK)復(fù)合體的關(guān)鍵步驟。TAK1復(fù)合體中的TAB2及IKK復(fù)合體中的核轉(zhuǎn)錄因子-κB激酶γ(IκB kinase γ, IKKγ)含有泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域，可與泛素鏈結(jié)合。TAK1通過TAB2結(jié)合的K63型泛素鏈發(fā)生自身磷酸化并激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB激酶β(IκB kinase β, IKKβ)。另外，核轉(zhuǎn)錄因子-κB激酶α/β(IκB kinase α/β, IKKα/β)通過與核轉(zhuǎn)錄因子κB重要調(diào)控因子(NF-kappa-B essential modulator, NEMO)結(jié)合，穩(wěn)定IKK與腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)復(fù)合體的相互作用，隨后RIP1通過有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase kinase 3, MEKK3)激活I(lǐng)KK?；罨腎KKβ磷酸化IκBα并促使其發(fā)生K48型泛素化修飾及降解。被IκBα屏蔽的NF-κB得以釋放，并迅速進(jìn)入細(xì)胞核，行使轉(zhuǎn)錄因子的功能，介導(dǎo)靶基因表達(dá)[4]。NF-κB調(diào)控的基因種類多樣，包括免疫和炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)基因，細(xì)胞粘附因子等。因此，NF-κB與多種正?；蚣膊顟B(tài)(如免疫、炎癥、腫瘤等)相關(guān)。不同的細(xì)胞外刺激，募集的蛋白激酶及泛素鏈接酶E3不同，但位于K63型泛素鏈下游的信號(hào)傳導(dǎo)都由TAK1/TAB2及IKK復(fù)合體來完成。活化的NF-κB信號(hào)通路需要控制在生理水平，因此細(xì)胞也配備了相應(yīng)的負(fù)調(diào)控機(jī)制。去泛素化酶腫瘤抑制因子圓柱瘤基因(Cylindromatosis, CYLD)及鋅指蛋白A20就扮演著負(fù)調(diào)控作用。A20一方面可介導(dǎo)TNF刺激下的RIP1的K63型去泛素化，同時(shí)還介導(dǎo)RIP1上K48型泛素化降解，從而抑制NF-κB的持續(xù)激活[8]。

二、DNA損傷應(yīng)答及DNA損傷激活的NF-κB通路

1.DNA損傷應(yīng)答通路：不同的DNA損傷劑能夠誘導(dǎo)不同的DNA損傷，例如電離輻射能直接誘導(dǎo)產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks, DSBs)，而甲基化劑和順鉑則能誘導(dǎo)復(fù)制阻滯，最終導(dǎo)致DSBs形成。細(xì)胞發(fā)生DNA損傷后，損傷識(shí)別因子便對(duì)損傷進(jìn)行識(shí)別，依據(jù)損傷類型及損傷程度不同，啟動(dòng)不同的信號(hào)傳導(dǎo)通路，激活細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)，延遲細(xì)胞周期進(jìn)行，激活DNA修復(fù)功能。當(dāng)DNA損傷不能被修復(fù)，或者DNA損傷過多時(shí)，細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞周期永久停滯機(jī)制或者啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制來清除具有潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞。這一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由DNA損傷感受器，主要是毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白(ataxia-telangiectasis mutated, ATM)和ATM和Rad3相關(guān)蛋白 (ATM-Rad3-related, ATR)來識(shí)別并傳導(dǎo)的。ATM對(duì)雙鏈DNA損傷做出反應(yīng)，屬于磷脂酰肌醇3激酶樣蛋白激酶[9]；ATR對(duì)DNA大的損傷或復(fù)制叉受阻的損傷做出反應(yīng)[10]。DSBs導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，產(chǎn)生信號(hào)誘導(dǎo)ATM發(fā)生自身磷酸化。ATM自身磷酸化后，一方面能夠介導(dǎo)組蛋白H2AX磷酸化(γ-H2AX)，γ-H2AX將DNA損傷和重組蛋白如乳腺癌易感基因1、P53結(jié)合蛋白1、DNA損傷關(guān)卡蛋白1、DNA修復(fù)蛋白等募集到DNA損傷處，啟動(dòng)損傷修復(fù)；另一方面，磷酸化的ATM介導(dǎo)p53，檢驗(yàn)點(diǎn)激酶2(Checkpoint kinase 2, Chk2)等周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)蛋白磷酸化[11]，促進(jìn)G1/S、S、G2/M周期阻滯，為DNA損傷修復(fù)提供時(shí)間。當(dāng)DNA修復(fù)失敗時(shí)，細(xì)胞將啟動(dòng)凋亡程序。p53和NF-κB通路是DNA損傷誘導(dǎo)凋亡的主要途徑[12]。p53和NF-κB通路在DNA損傷相關(guān)的凋亡反應(yīng)中起雙重作用，低水平的DNA損傷時(shí)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DNA修復(fù)；高水平DNA損傷時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。不同的反應(yīng)機(jī)制可能依賴于DNA損傷的程度及細(xì)胞耐受能力[13]。

2.DNA損傷激活的NF-κB通路：Huang等[6]證明用喜樹堿處理細(xì)胞造成的DNA雙鏈損傷(DSBs)能特異性激活NF-κB信號(hào)通路。當(dāng)時(shí)困擾研究者的一個(gè)主要問題是細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)如何激活細(xì)胞核外的NF-κB通路傳導(dǎo)。近年來研究者發(fā)表了系列文章闡述了ATM及細(xì)胞核內(nèi)NEMO的翻譯后修飾,如小泛素相關(guān)修飾物(small ubiquitin-related modifier, SUMO)化、磷酸化及泛素化，共同行使從核內(nèi)到核外傳遞信號(hào)的功能。依據(jù)DNA損傷程度不同及細(xì)胞反應(yīng)性不同，目前提出了以下幾種作用模式：①ELKS介導(dǎo)模式：DNA損傷后，NEMO從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并被SUMO化修飾，然后核內(nèi)的ATM與之結(jié)合并使之磷酸化，磷酸化的NEMO與ATM以復(fù)合體的形式出核，并募集泛素連接酶(E3)X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)，泛素結(jié)合酶(E2)Ubc13及一個(gè)富含賴氨酸的蛋白ELKS。在該復(fù)合物中，XIAP催化ELKS發(fā)生K63型多聚泛素化修飾，從而激活TAK1/TAB2、IKK復(fù)合體，以與經(jīng)典NF-κB通路相同的方式激活下游信號(hào)傳導(dǎo)[14]。②RIP1介導(dǎo)模式：基因組損傷后，RIP1 被SUMO化修飾并出核，與NEMO、ATM、及TAK1形成復(fù)合體，在該復(fù)合體中RIP1被催化形成K63型泛素鏈，從而募集并激活TAK1/TAB2、IKK復(fù)合體，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)[15]。③TRAF6模式：基因組損傷激活PARP-1及ATM，并募集NEMO及PIASy。形成的復(fù)合體介導(dǎo)NEMO的SUMO化修飾及ATM的磷酸化修飾。ATM以鈣離子依賴的方式轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜，并激活TRAF6發(fā)生自身泛素化形成K63型多聚泛素鏈，SUMO化修飾的NEMO以單體的形式出核，與IKK復(fù)合體匯合，從而激活TAK1/TAB2及IKK復(fù)合體，啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。三種模式通過不同的中間蛋白形成K63型泛素鏈，啟動(dòng)相同的TAK1/TAB2→IKK→IκBα信號(hào)傳導(dǎo)[16]。如前所說，激活的NF-κB需要適時(shí)負(fù)調(diào)控。目前關(guān)于DNA損傷誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控機(jī)制還知之甚少。有研究表明，SUMO特異性蛋白酶(SUMO specific protease, SENP2)可以促進(jìn)SUMO化修飾的NEMO去SUMO化修飾，從而抑制損傷信號(hào)的傳導(dǎo)[17]。更多的負(fù)調(diào)控機(jī)制還有待深入研究。

三、NF-κB通路與腫瘤放化療抵抗

無論是化學(xué)藥物還是放射治療，都能通過損傷DNA，阻斷細(xì)胞增殖以達(dá)到消除腫瘤的目的，DNA損傷將特異性激活NF-κB。研究還發(fā)現(xiàn)在一些耐藥細(xì)胞系，如多重耐藥腫瘤細(xì)胞FM3A/M中，NF-κB的表達(dá)和基礎(chǔ)水平比其親體細(xì)胞明顯增強(qiáng)，而NF-κB的抑制因子IκB的表達(dá)則明顯下降。一些耐藥基因的啟動(dòng)子中還含有NF-κB的結(jié)合序列，從而增強(qiáng)耐藥基因的表達(dá)。研究表明NF-κB主要通過三方面機(jī)制導(dǎo)致腫瘤抗性：刺激細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。具體機(jī)制如下[18]：①上調(diào)CyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期由G1/G0期向S期轉(zhuǎn)化，引發(fā)細(xì)胞的無限增殖；或激活靶基因如白細(xì)胞介素(interleukin 2, IL-2)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)等的表達(dá)，產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，刺激細(xì)胞增殖。②通過抑制細(xì)胞死亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，保護(hù)細(xì)胞免受TNF和其他刺激因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。③促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vescular endothelial growth factor, VEGF)，細(xì)胞間粘附因子1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases, MMPs)和尿激酶等生長(zhǎng)因子，粘附分子和酶類等與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的表達(dá)。

目前研究得比較多的是NF-κB與化療耐受性的關(guān)系。Uetsuka等使用5-氟尿嘧啶作用人胃癌NUGC3細(xì)胞株后，NF-κB活化，增強(qiáng)了NUGC3細(xì)胞株對(duì)5-氟尿嘧啶的耐受性。但是，加入NF-κB阻斷劑后，NUGC3細(xì)胞株對(duì)5-氟尿嘧啶所致的促細(xì)胞凋亡作用明顯增高[19]。Patel等[20]發(fā)現(xiàn)NF-κB在乳腺癌細(xì)胞中呈現(xiàn)持續(xù)活化，使抗凋亡基因c-AIP2過度表達(dá)，使得乳腺癌細(xì)胞耐藥性增加。Bentires-Alj等[21]報(bào)道NF-κB通過上調(diào)多重耐藥基因的表達(dá)而增加結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT15對(duì)化療藥物道諾霉素的耐受性。相反，阻斷NF-κB的活化，能使多重耐藥基因的mRNA和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表達(dá)減少而增加對(duì)道諾霉素的敏感性。許瑞雪等[22]研究發(fā)現(xiàn)，電離輻射可激活人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤T98G細(xì)胞(T98G細(xì)胞)NF-κB通路，抑制NF-κB可增強(qiáng)T98G細(xì)胞對(duì)電離輻射對(duì)敏感性。提示NF-κB通路在膠質(zhì)瘤放療抵抗中可能發(fā)揮重要作用。

在抑制NF-κB活化的藥物中，硼替佐米(bortezomib，商品名：萬珂velcade)是目前全球唯一被批準(zhǔn)的抗腫瘤臨床治療的蛋白酶抑制劑。硼替佐米屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和胰蛋白酶活性，可通過抑制IκB的降解，阻止NF-κB的活化，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡[23]。

綜上所述，NF-κB的活化與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及放化療抗性有關(guān)，抑制NF-κB的活化能減緩腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，并增強(qiáng)放化療敏感性。理想的NF-κB抑制劑應(yīng)是只特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，而非正常細(xì)胞，并且能避免機(jī)體免疫功能異常的發(fā)生。所以，針對(duì)DNA損傷誘導(dǎo)的NF-κB通路研究具有重要的臨床意義。例如，Xu等[24]研究表明miR181b可以靶向于SUMO特異性蛋白酶(SUMO specific protease, SENP2)，從而使DNA損傷誘導(dǎo)的NF-κB通路持續(xù)激活，造成放療抵抗。因此針對(duì)特異性DNA損傷激活的NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控將來有望對(duì)腫瘤治療具有更高的特異性和更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

1SEN R, BALTIMORE D. Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa B by a posttranslational mechanism [J]. Cell, 1986, 47(6):921-928.

2GLEASON C E, ORDUREAU A, GOURLAY R, et al. Polyubiquitin binding to optineurin is required for optimal activation of TANK-binding kinase 1 and production of interferon β [J]. J Biol Chem, 2011, 286(41):35663-35674.

3KING C G, KOBAYASHI T, CEJAS P J, et al. TRAF6 is a T cell-intrinsic negative regulator required for the maintenance of immune homeostasis [J]. Nat Med, 2006, 12(9):1088-1092.

4CHEN Z J. Ubiquitination in signaling to and activation of IKK [J]. Immunol Rev, 2012, 246(1):95-106.

5NAKANISHI C, TOI M. Nuclear factor-kappaB inhibitors as sensitizers to anticancer drugs [J]. Nat Rev Cancer, 2005, 5(4):297-309.

6HUANG T T, WUERZBERGER-DAVIS S M, SEUFZER B J, et al. NF-kappaB activation by camptothecin. A linkage between nuclear DNA damage and cytoplasmic signaling events [J]. J Biol Chem, 2000, 275(13):9501-9509.

7WU Z H, MIYAMOTO S. Induction of a pro-apoptotic ATM-NF-kappaB pathway and its repression by ATR in response to replication stress [J]. EMBO J, 2008, 27(14):1963-1973.

8SHEMBADE N, MA A, HARHAJ E W. Inhibition of NF-kappaB signaling by A20 through disruption of ubiquitin enzyme complexes [J]. Science, 2010, 327(5969):1135-1139.

9WANG L, YANG H, PALMBOS P L, et al. ATDC/TRIM29 Phosphorylation by ATM/MAPKAP Kinase 2 Mediates Radioresistance in Pancreatic Cancer Cells [J]. Cancer Res, 2014, 74(6):1778-1788.

10LINDSEY-BOLTZ L A, KEMP M G, REARDON J T, et al. Coupling of human DNA excision repair and the DNA damage checkpoint in a defined in vitro system [J]. J Biol Chem, 2014, 289(8):5074-5082.

11CHANG J W, KANG S U, SHIN Y S, et al. Non-thermal atmospheric pressure plasma induces apoptosis in oral cavity squamous cellcarcinoma:Involvement of DNA-damage-triggering sub-G (1) arrest via the ATM/p53 pathway [J]. Arch Biochem Biophys, 2014, 545:133-140.

12SHI Y, NIKULENKOV F, ZAWACKA-PANKAU J, et al. ROS-dependent activation of JNK converts p53 into an efficient inhibitor of oncogenes leading to robust apoptosis [J]. Cell Death Differ, 2014, 21(4):612-623.

13ZEMAN M K, CIMPRICH K A. Causes and consequences of replication stress [J]. Nat Cell Biol, 2014, 16(1):2-9.

14WU Z H, WONG E T, SHI Y, et al. ATM- and NEMO-dependent ELKS ubiquitination coordinates TAK1-mediated IKK activation in response to genotoxic stress [J]. Mol Cell, 2010, 40(1):75-86.

15BITON S, ASHKENAZI A. NEMO and RIP1 control cell fate in response to extensive DNA damage via TNF-α feedforward signaling [J]. Cell, 2011, 145(1):92-103.

16YANG Y, XIA F, HERMANCE N, et al. A cytosolic ATM/NEMO/RIP1 complex recruits TAK1 to mediate the NF-kappaB and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)/MAPK-activated protein 2 responses to DNA damage [J]. Mol Cell Biol, 2011, 31(14):2774-2786.

17LEE M H, MABB A M, GILL G B, et al. NF-κB induction of the SUMO protease SENP2:A negative feedback loop to attenuate cell survival response to genotoxic stress [J]. Mol Cell, 2011, 43(2):180-191.

18MCCOOL K W, MIYAMOTO S. DNA damage-dependent NF-κB activation:NEMO turns nuclear signaling inside out [J]. Immunol Rev, 2012, 246(1):311-326.

19UETSUKA H, HAISA M, KIMURA M, et al. Inhibition of inducible NF-kappaB activity reduces chemoresistance to 5-fluorouracil in human stomach cancercell line [J]. Exp Cell Res, 2003, 289(1):27-35.

20PATEL N M , NOZAKI S, SHORTLE N H, et al. Paclitaxel sensitivity of breast cancer cells with constitutively active NF-kappaB is enhanced by IkappaBalpha super-repressor and parthenolide [J]. Oncogene, 2000, 19(36):4159-4169.

21BENTIRES-ALJ M, BARBU V, FILLET M, et al. NF-kappaB transcription factor induces drug resistance through MDR1 expression in cancer cells [J]. Oncogene, 2003, 22(1):90-97.

22 許瑞雪, 吳春明, 趙永順, 等.電離輻射對(duì)人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞 NF-kB信號(hào)通路的作用及其機(jī)制 [J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2016, 15(4):313-316.

23HOWARD S, LIESVELD J, PHILLIPS G L 2ND, et al. A phase I study using bortezomib with weekly idarubicin for treatment of elderly patients with acute myeloidleukemia [J]. Leuk Res, 2013, 37(11):1502-1508.

24XU R X, LIU R Y, WU C M, et al. DNA damage-induced NF-κB activation in human glioblastoma cells promotes miR-181b expression and cell proliferation [J]. Cell Physiol Biochem, 2015, 35(3):913-925.

1671-2897(2017)16-475-03

遼寧省博士啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(201601235)

許瑞雪，主任醫(yī)師，E-mail:xrx1976@163.com

*通訊作者：許瑞雪，主任醫(yī)師，E-mail:xrx1976@163.com

R 739

A

2015-07-08；

2017-06-05)