鄧雪婷 繆 林 宋學(xué)軍

（1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142； 2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，南京 210011）

?特約綜述?

糖尿病性疼痛的機(jī)制研究及藥物治療進(jìn)展*

鄧雪婷1,2,3繆 林3宋學(xué)軍1,2△

（1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，南京 210011）

糖尿病性疼痛是糖尿病中晚期的一個(gè)常見、長期、嚴(yán)重的并發(fā)癥，給病患帶來巨大的肉體和精神痛苦，嚴(yán)重?fù)p害病人生活質(zhì)量，同時(shí)也給病人及其家庭乃至社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不清楚，且已知的有價(jià)值的臨床前研究成果尚未實(shí)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化，因而造成臨床對(duì)于糖尿病性疼痛的治療藥物繁多，但療效卻不盡如人意。本文簡要總結(jié)和討論糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其臨床藥物治療措施。

糖尿病性疼痛；神經(jīng)病變；血管病變；藥物治療

中國目前估計(jì)約有 9 200 萬糖尿病病人，并有1.45億人群處于糖尿病早期階段[1]。近年來，糖尿病患病率和糖尿病病人數(shù)量急劇上升。糖尿病及其造成的并發(fā)癥成為當(dāng)前最主要的死亡原因之一，嚴(yán)重威脅人類健康[2]，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用也給個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)等多方面帶來了沉重負(fù)擔(dān)[2,3]。臨床上，約 50% 的糖尿病病人存在糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy)。其中，25%～50% 糖尿病神經(jīng)病變會(huì)繼而導(dǎo)致糖尿病性疼痛 (diabetic neuropathic pain，DNP)[4～6]。根據(jù)病因?qū)W證據(jù)，糖尿病可分為四類：1型糖尿??；2型糖尿病；妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。DNP多見于1型糖尿病病人與2型糖尿病病人，是糖尿病中、晚期的一個(gè)常見、長期、嚴(yán)重的并發(fā)癥[2,4,5]。DNP 有多種臨床癥狀，包括電擊樣或針刺樣感覺、蟻行感、燒灼感、痛覺過敏等。DNP給患病個(gè)體造成巨大的肉體和精神痛苦，嚴(yán)重降低糖尿病的治療效果，打擊病人戰(zhàn)勝疾病信心，對(duì)病人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響[4,7]。糖尿病及其并發(fā)癥給人民健康和社會(huì)發(fā)展帶來了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，本文將簡述糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其藥物治療的相關(guān)研究進(jìn)展。

一、糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

1.血糖變化

糖尿病病程在 10 年以上者，常伴有明顯的糖尿病神經(jīng)病變，極易出現(xiàn) DNP，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相關(guān)[2]。持續(xù)高血糖或長期血糖控制不良是發(fā)生 DNP 的高危因素。高血糖通過以下途徑引起血管、神經(jīng)損傷，進(jìn)而促進(jìn) DNP 發(fā)生發(fā)展：①多元醇通路激活[4,8]：多元醇通路有兩個(gè)關(guān)鍵酶，醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化生成山梨醇，繼而經(jīng)山梨醇脫氫酶作用生成果糖，山梨醇和果糖均不能自由通過細(xì)胞膜。持續(xù)高血糖活化多元醇通路，從而造成山梨醇和果糖的大量堆積，形成胞內(nèi)高滲透壓，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞腫脹、變性甚至死亡。由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)不含果糖激酶，不能利用果糖，上述反應(yīng)尤為明顯。②氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激[4,9]：還原型輔酶Ⅱ (NADPH)是谷胱甘肽還原酶，它可以催化氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽 (GSH) ，在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖還原酶還原為山梨醇的反應(yīng)中，大量NADPH被消耗，導(dǎo)致 GSSG 向 GSH 的轉(zhuǎn)化受限，GSH 的降低進(jìn)而阻礙過氧化氫轉(zhuǎn)化為水，使得氧化應(yīng)激增加。當(dāng) ROS 生成過多時(shí)，過量產(chǎn)生的超氧陰離子不僅能與 NO 通過非酶促化學(xué)反應(yīng)形成細(xì)胞毒性更強(qiáng)的ONOO-，還可以與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)反應(yīng)，繼而通過促進(jìn)誘生型 NO 氧合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)，增加 NO 的產(chǎn)生，增加血管通透性，產(chǎn)生血管病變，促進(jìn) DNP 的發(fā)生發(fā)展。③糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycation end products, AGEs) 集聚[4,9,10]：持續(xù)高血糖環(huán)境下，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)在沒有酶的作用下能夠自發(fā)的與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)化合物，即非酶糖基化反應(yīng)，該反應(yīng)會(huì)形成不可逆的聚合物AGEs。沉積于血管、神經(jīng)等多種組織的 AGEs 可以修飾細(xì)胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基質(zhì)蛋白等，并與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，尤其是 AGE 受體 (RAGE)，這不僅能夠啟動(dòng)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)ROS 合成，而且還可激活下游的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB)，促進(jìn)多種炎癥因子的基因表達(dá)，進(jìn)而破壞血管和神經(jīng)等組織的功能與結(jié)構(gòu)，甚至直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。④線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：高糖能降低線粒體內(nèi)膜電位及呼吸鏈活性，導(dǎo)致線粒體功能障礙，具體表現(xiàn)為過多的代謝物進(jìn)入線粒體，電子傳遞鏈過度活躍，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過多，進(jìn)而引起線粒體功能異常。在氧供應(yīng)不足的情況下，過多的丙酮酸將通過乳酸途徑進(jìn)行代謝，一旦乳酸堆積并且 NAD+耗竭，糖酵解將被抑制，神經(jīng)元的功能亦會(huì)受損[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)，足底注射內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激動(dòng)劑可以誘發(fā)正常大鼠出現(xiàn)異樣性疼痛[12]，糖尿病時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著上調(diào)[10]，而給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛[12]。

2. 血管、微血管病變

DNP 與血管、微血管損傷密切相關(guān)，血管病變可影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織發(fā)生缺血缺氧損傷，甚至可引起血栓，導(dǎo)致神經(jīng)組織及其他組織發(fā)生缺血梗死，從而促進(jìn) DNP 的發(fā)生與發(fā)展[8～11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病時(shí)有多種途徑可以促進(jìn)血管、微血管損傷病變。在多元醇通路過度激活的情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生水腫甚至破裂死亡，進(jìn)而引起血管功能障礙[4,9]。高血糖和 AGEs 共同作用會(huì)促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生糖基化，使毛細(xì)血管和小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，血管通透性增加，同時(shí)，AGEs 增多的同時(shí)不斷產(chǎn)生氧自由基，引起微血管病變[4,11]。另外，高血糖促使 ROS 增多，異常上調(diào)的 ROS 能夠激活蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，PKC的活化使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)多種炎癥因子的表達(dá)與釋放，促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，妨礙血液供應(yīng)，引起神經(jīng)組織出現(xiàn)缺血缺氧和代謝性損傷進(jìn)而產(chǎn)生病變，進(jìn)而誘發(fā)并維持 DNP[4,9]。

3. 神經(jīng)病變

（1）軸突功能異常：肌醇與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似，是合成磷脂酰肌醇的底物。高血糖能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制調(diào)控肌醇運(yùn)輸?shù)拟c依賴載體，使細(xì)胞對(duì)肌醇的攝入減少，導(dǎo)致 Na+-K+-ATP 酶活力下降，并促進(jìn)蛋白激酶活化和神經(jīng)元、施旺細(xì)胞多羥基途徑異?；罨瑢?dǎo)致細(xì)胞的代謝和氧化還原狀態(tài)紊亂，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞病理及電生理改變[9]。如高血糖引起 Na+/K+泵的功能異常，Na+跨膜運(yùn)輸下降，導(dǎo)致軸突外 Na+堆積，軸突結(jié)構(gòu)和功能受損[11,13]。并且如前文所述，糖尿病時(shí)，多元醇通路激活引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)高滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性、壞死等，亦能夠引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性，致使軸突功能異常。

（2）軸突再生障礙；哺乳動(dòng)物成年后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失去軸突再生的能力，但外周神經(jīng)系統(tǒng)仍具有在損傷后生成新的軸突的潛力[14]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)再生恢復(fù)正常功能主要依賴于神經(jīng)元和施旺細(xì)胞神經(jīng)突再生的能力、支持軸突再生的遠(yuǎn)端環(huán)境以及再接受神經(jīng)支配的靶組織[14,15]。近年來，軸突再生相關(guān)負(fù)性調(diào)控分子受到了越來越多的關(guān)注。PTEN (Phosphatase and tensin homolog)是Akt信號(hào)通路的一個(gè)內(nèi)源性抑制分子，在 IB4 陽性的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元、軸突以及施旺細(xì)胞中均有表達(dá)[16]。PTEN能夠減弱軸突的再生能力[16,17]。與正常動(dòng)物相比，糖尿病小鼠神經(jīng)元中的 PTEN 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，并且敲除 PTEN 能夠有效促進(jìn)軸突再生，幫助外周神經(jīng)纖維恢復(fù)功能[15,18]。Rho 及其下游ROCK (Rho kinase) 是公認(rèn)的軸突再生的抑制因素，降低 Rho/ROCK的活性能夠有效促進(jìn)軸突再生[14]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中Rho/ROCK過度活化；選擇性降低 ROCK 后能夠明顯反轉(zhuǎn)因?yàn)椴∽兯律窠?jīng)傳導(dǎo)速度的降低，緩解糖尿病神經(jīng)病變，改善疼痛癥狀[19]。然而，尚無研究證明抑制Rho/ROCK能促進(jìn)糖尿病動(dòng)物軸突再生。此外，在外周神經(jīng)系統(tǒng)，RAGE 主要表達(dá)在施旺細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，在糖尿病時(shí)異常上調(diào)[20]，缺乏 RAGE 的糖尿病小鼠的軸突再生能力明顯強(qiáng)于野生型糖尿病小鼠[21]。

（3）神經(jīng)纖維密度降低：糖尿病神經(jīng)病變病人存在明顯的神經(jīng)纖維變性，并與痛覺過敏和異樣型疼痛等臨床癥狀密切相關(guān)[22]。與正常人群相比，糖尿病病人表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度顯著下降，其下降程度也與神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23,24]。糖尿病神經(jīng)病變時(shí)神經(jīng)纖維的缺失與神經(jīng)內(nèi)膜血管病變密切聯(lián)系，影像學(xué)結(jié)果顯示糖尿病性神經(jīng)病變病人腓腸神經(jīng)存在明顯的微血管異常，包括動(dòng)脈狹窄曲折和動(dòng)靜脈分流，此外，與沒有神經(jīng)病變的糖尿病病人相比，糖尿病神經(jīng)病變的病人腓腸神經(jīng)表面的動(dòng)脈硬化明顯，血流顯著減少[8,25]。動(dòng)靜脈分流可能是由于神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管阻塞所引起的，并進(jìn)一步加劇神經(jīng)缺血缺氧[8]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)均表明神經(jīng)缺血可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維壞死[26,27]，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低[23]。

（4）脫髓鞘病變：在多種原因引起的糖尿病性疼痛動(dòng)物模型中普遍存在明顯的脫髓鞘病變[11]。髓鞘是保護(hù)軸突，使軸突與周圍環(huán)境絕緣，維持神經(jīng)快速跳躍式傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。髓鞘病變或脫失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失，而髓鞘再生對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)至關(guān)重要。中樞神經(jīng)髓鞘的形成主要依靠少突膠質(zhì)細(xì)胞，抑制正常少突膠質(zhì)細(xì)胞功能能夠直接誘發(fā)正常動(dòng)物出現(xiàn)痛覺過敏和痛覺超敏[28]，但遺憾的是，目前人們對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞與糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展的詳細(xì)分子機(jī)制還不甚了解，亟待研究探索。施旺細(xì)胞是外周神經(jīng)髓鞘的重要組成部分，其正常發(fā)育分化及圍繞軸突形成髓鞘是外周神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能成熟的前提。施旺細(xì)胞能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有高度的可塑性，與神經(jīng)元存活密切相關(guān)。周圍神經(jīng)損傷后，施旺細(xì)胞迅速增殖、分化，分泌神經(jīng)再生因子，為再生神經(jīng)纖維提供合適的微環(huán)境，促進(jìn)離斷軸突的出芽再生，并重新包繞再生的軸突形成髓銷，從而在周圍神經(jīng)的損傷再生及修復(fù)中發(fā)揮重要作用[4,29]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，醛糖還原酶主要分布在施旺細(xì)胞中，這提示施旺細(xì)胞是糖尿病時(shí)多元醇通路激活引起損傷的主要細(xì)胞類型，醛糖還原酶抑制劑能夠明顯減輕糖尿病時(shí)施旺細(xì)胞的損傷[9,11]，然而其治療糖尿病性疼痛的臨床效果還有待進(jìn)一步考察。

（5）膠質(zhì)細(xì)胞活力的改變 ：膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著支持、營養(yǎng)、修復(fù)、保護(hù)等重要作用[30]。越來越多的研究表明膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，在糖尿病性疼痛動(dòng)物脊髓水平顯著上調(diào)，參與糖尿病性疼痛的發(fā)生與維持[31,32]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞，承擔(dān)著中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫屏障的作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞則主要對(duì)神經(jīng)元、軸突等起支持、保護(hù)和營養(yǎng)的作用。當(dāng)受到病理刺激如糖尿病或損傷時(shí)，脊髓水平小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)大量增殖[33]，持續(xù)活化[31,34～36]，增加細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子以及細(xì)胞毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥[37]。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化后也可能通過 JNK/MAPK 信號(hào)途徑、 p38/MAPK 信號(hào)途徑[38,39]，上調(diào)DRG 中 Nav1.3[31]，促進(jìn)糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展，給予 JNK/MAPK 或 p38/MAPK 抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機(jī)械性痛覺過敏[40,41]。EphrinB-EphB 受體信號(hào)通路在神經(jīng)病理性疼痛和骨癌痛的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其中EphB1 在骨癌痛大鼠脊髓水平星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，鞘內(nèi)注射EphB受體激動(dòng)劑 ephrinB1-Fc 或ephrinB2-Fc 可以誘發(fā)正常動(dòng)物出現(xiàn)痛覺過敏，而鞘內(nèi)注射EphB受體阻斷劑 EphB1-Fc 或 EphB2-Fc能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨癌痛和神經(jīng)損傷所致的痛覺過敏[42,43]，我們最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性疼痛大鼠脊髓水平 EphB1 功能顯著上調(diào)，抑制 EphB1 能夠明顯抑制糖尿病性疼痛大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常增殖，減少 IL-1β、TNFα等炎癥因子的異常增高，并有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機(jī)械學(xué)痛覺超敏[32]。

二、糖尿病性疼痛的藥物治療

糖尿病性疼痛是當(dāng)前臨床治療難題之一，藥物治療效果非常有限。臨床實(shí)驗(yàn)中能緩解50% 病人的疼痛即視為有效[44]，但很多鎮(zhèn)痛藥物只能緩解少部分病人的疼痛，對(duì)大部分病人的療效甚微[45]。當(dāng)前對(duì)于糖尿病性疼痛，大約1/3 病人的疼痛可以得到有效緩解[46]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療糖尿病性疼痛的藥物有：普瑞巴林、度洛西汀和他噴他多[5,6,47,48]。但是由于鎮(zhèn)痛效果有限，臨床上很多其他治療策略及其相關(guān)藥物也被用于治療糖尿病性疼痛。

1. 對(duì)因治療

（1）控制血糖：持續(xù)高血糖是誘發(fā) DNP 的關(guān)鍵因素之一，因此，嚴(yán)格控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療 DNP 的重要措施[2]。在沒有神經(jīng)病變的1型糖尿病病人中嚴(yán)格控制血糖，隨訪 5 年后發(fā)展為 DNP 的機(jī)會(huì)減少 60%[49]?？刂蒲悄軌蝻@著延緩1型糖尿病病人的神經(jīng)病變，但對(duì)2型糖尿病病人效果不佳，也不能促進(jìn)神經(jīng)元再生[48]。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 是糖與血紅蛋白結(jié)合的產(chǎn)物，主要反映近兩個(gè)月內(nèi)血糖的變化情況，是糖尿病神經(jīng)病變的一個(gè)重要指標(biāo)[50]，部分發(fā)達(dá)國家已將其列作糖尿病的一種篩查診斷方法，但由于 HbA1c 檢測(cè)在我國尚不普遍，檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定 HbA1c 的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求，所以在我國暫沒有廣泛推廣采用HbA1c 來作為診斷指標(biāo)[2]。2012 年美國糖尿病協(xié)會(huì)建議，一般情況下DNP 病人的 HbA1c 含量宜控制在 7% 以下[51]。臨床試驗(yàn)進(jìn)一步表明嚴(yán)格控制血糖，避免血糖波動(dòng)過大，持續(xù)平穩(wěn)降糖，維持血糖穩(wěn)定，可預(yù)防、延緩 DNP的發(fā)生發(fā)展[52]。臨床常用的口服降糖藥有雙胍類如二甲雙胍、磺脲類藥物如格列吡嗪、非磺脲類胰島素促泌劑如格列奈類藥物瑞格列奈、α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖等，目前，口服降糖藥治療或胰島素治療是控制血糖的常用手段[2]。

（2）改善代謝紊亂：代謝紊亂是 DNP 的重要發(fā)病因素，由于胰島素分泌減少或胰島素抵抗，導(dǎo)致病人血糖上升，激活多元醇通路，同時(shí)，長期高血糖亦會(huì)引起 AGEs 的增加和聚集，增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)蛋白修飾反應(yīng)及蛋白質(zhì)之間的相互作用，引起細(xì)胞內(nèi)外蛋白構(gòu)象和生物學(xué)功能的改變，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷，促進(jìn) DNP 的發(fā)生發(fā)展。3-磷酸甘油通過?；啥阴８视停杉せ钌衔奶岬降腜KC，進(jìn)一步促進(jìn)血管病變，誘發(fā)神經(jīng)病變?？紤]到醛糖還原酶是多元醇通路中的限速酶，臨床上常通過抑制醛糖還原酶、AGEs、PKC、氨基己糖通路、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等策略來緩解治療DNP[2]，如醛糖還原酶抑制劑依帕司他，可抑制山梨醇通路，減少山梨醇和果糖在神經(jīng)組織中沉積，并阻止神經(jīng)組織內(nèi)肌醇的異常減少，防止脫髓鞘，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進(jìn)而緩解糖尿病性疼痛[53]。

（3）抗氧化劑：氧化應(yīng)激是機(jī)體在高糖、缺血缺氧等多種損傷因素的作用下，體內(nèi)產(chǎn)生的如活性氧等高活性分子過多或清除減少導(dǎo)致的組織損傷，與 AGEs 的累積呈正反饋，在 DNP 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP 酶活力，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。應(yīng)用抗氧化劑可以增加血流灌注量，改善感覺傳導(dǎo)[54]，臨床常用藥物如硫辛酸、維生素 C 和維生素 E 等[2]。

（4）神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)修復(fù)：如前所述，神經(jīng)損傷是誘發(fā)和維持 DNP 的另一重要因素，常常伴有節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性和/或再生障礙。甲鈷胺、生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)類藥物可通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和磷脂的合成，修復(fù)髓鞘并刺激軸突再生，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。臨床上常將這類藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物以治療 DNP[2]。

（5）改善微循環(huán)：微血管病變、周圍神經(jīng)血流減少也是導(dǎo)致 DNP 發(fā)生的一個(gè)重要因素。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，也可有效改善 DNP 的臨床癥狀。常用藥物如前列腺素 E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等[2]。

2. 對(duì)癥治療

（1）抗抑郁藥；該類藥物廣泛用于治療各種慢性疼痛，包括三環(huán)類抗抑郁藥 (tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (selective serotonin noradrenalinreuptake inhibitors, SNRIs) 等。常見的 TCAs 有阿米替林、氯丙咪嗪等，多年以來，TCAs 一直作為治療糖尿病性疼痛的常用藥物，但禁忌證和藥物相互作用較多，安全范圍較窄，伴有很多常見不良反應(yīng)，比如口腔干燥、便秘、出汗、視力模糊、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心律失常等抗膽堿能和心血管不良反應(yīng)，因此，它們的臨床使用受到嚴(yán)重限制[5,9]。度洛西汀和文拉法辛等 SNRIs主要依賴于抑制腎上腺素相關(guān)的信號(hào)通路，主要的不良反應(yīng)有惡心、嗜睡、鎮(zhèn)靜、便秘、食欲減退，較 TCAs 弱且更為短暫，現(xiàn)亦常用于治療糖尿病性疼痛[5,7]。值得注意的是，文拉法辛有嚴(yán)重的心血管副作用，臨床用于治療糖尿病性疼痛需謹(jǐn)慎[5,9]。

（2）抗驚厥藥：普瑞巴林是美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后遺疼痛、糖尿病性疼痛[55,56]以及脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛[57]的第一個(gè)抗驚厥藥。普瑞巴林是 GABA 類似物，能選擇性的與脊髓和腦中突觸前電壓依賴性鈣通道 α2δ 亞基結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[47,58]，臨床數(shù)據(jù)顯示該藥能有效緩解糖尿病性疼痛[5,59,60]。除了鎮(zhèn)痛，普瑞巴林還有抗焦慮作用[58,59]，能改善睡眠和生活質(zhì)量[58]，但也伴有很多副作用，包括頭暈、嗜睡、頭痛以及體重增加等等[5]。加巴噴丁和普瑞巴林作用機(jī)制類似，是英國第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物[47]。臨床研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林和加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果比三環(huán)類抗抑郁藥或阿片類藥物更好，但也有耐受作用，并伴有嚴(yán)重毒副作用[61]。

（3）阿片類藥物：阿片類藥物主要包括可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡和哌替啶等，主要用于中到重度疼痛治療。臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)都一致證明嗎啡[62,63]和丁丙諾啡[64]能夠有效改善糖尿病性疼痛。阿片類藥物是糖尿病性疼痛的二或三線治療藥物[5,65]。由于伴有便秘、呼吸抑制、尤其是藥物依賴等不良反應(yīng)，臨床上一般只有在一線藥物單藥治療無效且一線藥物聯(lián)合使用，疼痛癥狀仍得不到有效控制時(shí)，才會(huì)選擇使用阿片類藥物。嗎啡對(duì)糖尿病性疼痛和帶狀皰疹后遺疼痛的日間疼痛效果較好[47,66]。與安慰劑對(duì)照組相比，羥考酮治療可以有效緩解糖尿病性疼痛病人的疼痛癥狀[67,68]。另外，羥考酮能有效促進(jìn)加巴噴丁對(duì)糖尿病性疼痛的緩解作用，但對(duì)普瑞巴林的鎮(zhèn)痛作用無明顯影響[69,70]。

（4）B類維生素：GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng) GABA 抑制性神經(jīng)元凋亡或功能減弱時(shí)，痛覺感受神經(jīng)元的興奮性會(huì)加強(qiáng)，導(dǎo)致中樞敏化誘發(fā)并維持疼痛。維生素 B1和B6是 GABA 合成的輔酶，谷氨酸脫氫酶 (glutamic acid decarboxylase, GAD) 是 GABA 合成的限速酶，有 GAD65 和 GAD67 兩個(gè)亞型。β-Ⅲ-微管蛋白以及尼氏體下調(diào)是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志。神經(jīng)損傷會(huì)誘導(dǎo)谷氨酸脫氫酶和β-Ⅲ-微管蛋白的表達(dá)下調(diào)。我們研究發(fā)現(xiàn) B 族維生素可以緩解脊髓損傷缺血再灌注損傷模型大鼠脊髓水平 GAD65 和 β-Ⅲ-微管蛋白的表達(dá)降低、尼氏小體的消失以及 GABA 能抑制性神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn) GABA 能神經(jīng)元功能的恢復(fù)，保護(hù)神經(jīng)元，治療神經(jīng)病理性疼痛[71]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道長期給予 B 族維生素能夠明顯改善糖尿病大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞功能，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨?，抑制iNOS的表達(dá)，甚至降低血糖[72]，并能夠有效逆轉(zhuǎn)鏈唑霉素 (streptozocin, STZ) 引起的大鼠糖尿病神經(jīng)病變中的神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，緩解糖尿病性疼痛[73]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合使用苯磷硫胺和復(fù)合維生素B6/B12能夠有效治療糖尿病性神經(jīng)病變，顯著提升病人腓神經(jīng)的傳導(dǎo)速度[74]，而且與去甲替林相比，維生素 B12能夠更加有效的緩解糖尿病性疼痛[75]。

除了上述幾類藥物之外，還有辣椒素、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、NMDA 受體抑制劑等藥物，目前臨床上主要是根據(jù)病人的癥狀和需求來選用相關(guān)藥物，以達(dá)到更有效的緩解糖尿病性疼痛的目的。糖尿病性疼痛機(jī)制及其藥物治療的相關(guān)研究雖然已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但是其中的詳細(xì)的細(xì)胞、分子和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制仍不清楚。認(rèn)識(shí)和闡明糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)于探索更好的臨床鎮(zhèn)痛新靶點(diǎn)、新方法和新策略意義重大。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.12.002

國家自然科學(xué)基金#81671086

△通訊作者 songxuejun@bjmu.edu.cn