繆中榮

血管內(nèi)治療5大臨床研究的發(fā)布，改寫(xiě)了急性缺血性卒中的指南[1-2]，急性缺血性卒中進(jìn)入了血管內(nèi)治療的時(shí)代。然而，指南的更新和改變并不意味著這一技術(shù)的成功著陸，也不代表取栓技術(shù)應(yīng)該大干快上，我們更應(yīng)該清醒和理智地看待這一技術(shù)。對(duì)于急診取栓技術(shù)來(lái)說(shuō)，目前仍然有一些問(wèn)題沒(méi)有明確的結(jié)論，需要進(jìn)一步的研究來(lái)回答。這些問(wèn)題包括：

（1）如何選擇可能從機(jī)械取栓治療中獲益的患者？

患者選擇是決定血管內(nèi)治療效果的關(guān)鍵，5大研究之所以取得非常好的陽(yáng)性結(jié)果，體現(xiàn)了支架取栓技術(shù)聯(lián)合靜脈溶栓明顯優(yōu)于單純靜脈溶栓的優(yōu)勢(shì)，得益于嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估和入選標(biāo)準(zhǔn)。在這些研究中，絕大多數(shù)患者應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃計(jì)算的Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）＞6分，血管影像顯示存在明確的大動(dòng)脈閉塞，且多數(shù)患者接受了側(cè)支循環(huán)或組織灌注評(píng)估，入組患者側(cè)支循環(huán)比較好[3-7]。近期我國(guó)劉新峰教授[8]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示術(shù)后出血率明顯高于預(yù)期的術(shù)后出血率，72 h出血率高達(dá)16%，大大超過(guò)了5大臨床研究的結(jié)果。針對(duì)出血的原因分析顯示，患者的選擇與出血率高存在顯著相關(guān)性，包括ASPECT評(píng)分低（＜指南推薦的6分）、側(cè)支循環(huán)差、操作時(shí)間長(zhǎng)、多次取栓、開(kāi)通之前時(shí)間延誤、卒中程度重等。因此，介入取栓技術(shù)不應(yīng)盲目開(kāi)展，我們應(yīng)遵循指南，嚴(yán)格篩選取栓患者，充分進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，才有可能取得與5大臨床研究相似的結(jié)果，使更多的患者獲益。

（2）行機(jī)械取栓時(shí)，使用什么樣的材料和技術(shù)才能夠獲得最好的有效性和安全性？

目前使用的取栓器材大致分為導(dǎo)管抽吸技術(shù)和支架拉栓技術(shù)，兩種技術(shù)孰優(yōu)孰劣尚存在爭(zhēng)議。今年在美國(guó)召開(kāi)的國(guó)際卒中大會(huì)上發(fā)布的ASTER研究就是比較抽吸技術(shù)和拉栓技術(shù)的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。該研究在法國(guó)的8家中心開(kāi)展，共入組380例患者，其中192例患者采用抽吸技術(shù)（ADAPT技術(shù)），189例患者采用拉栓技術(shù)，結(jié)果顯示兩組之間無(wú)論在技術(shù)成功率以及安全性、有效性方面都沒(méi)有差異。其實(shí)急性期大血管閉塞的血管內(nèi)治療，無(wú)論使用何種技術(shù)和方法，能夠在最短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)通血管，達(dá)到較高的安全性和有效性就是最好的方法。無(wú)論目前ADAPT技術(shù)，SOLUMBRA技術(shù)，還是所謂支架“錨定技術(shù)”，都存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)。事實(shí)上，越復(fù)雜的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越高，患者花費(fèi)的費(fèi)用也越高?；仡櫲∷夹g(shù)廣泛應(yīng)用于臨床以前的動(dòng)脈溶栓技術(shù)，操作非常簡(jiǎn)單，如果在嚴(yán)格影像學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行動(dòng)脈溶栓，可能也會(huì)取得很好的結(jié)果，這一點(diǎn)需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。假如用一個(gè)造影導(dǎo)管單純動(dòng)脈溶栓能解決問(wèn)題，為什么還要使用復(fù)雜的技術(shù)？此外，材料和方法的選擇還應(yīng)基于醫(yī)師的熟悉程度以及患者的個(gè)體差異進(jìn)行綜合決策。

（3）血管內(nèi)治療前是否需要靜脈溶栓？

目前的幾大臨床研究都是對(duì)照靜脈溶栓基礎(chǔ)上取栓是否優(yōu)于靜脈溶栓，靜脈溶栓在這個(gè)過(guò)程中起到多大的作用，需不需要靜脈溶栓基礎(chǔ)上的取栓（所謂橋接治療），是不是直接動(dòng)脈取栓能更快速地實(shí)現(xiàn)血管再通，關(guān)于靜脈溶栓的地位及作用方面也是目前大家最關(guān)心的問(wèn)題之一。多項(xiàng)卒中血管內(nèi)治療試驗(yàn)高效再灌注評(píng)價(jià)研究（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES）是一項(xiàng)針對(duì)5大臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，在納入的1278例患者中，有188例患者未接受靜脈溶栓，其中對(duì)照組有80例，治療組108例。研究發(fā)現(xiàn)納入分析的患者中治療組的臨床預(yù)后仍優(yōu)于對(duì)照組[9]。該結(jié)果是否說(shuō)明有沒(méi)有靜脈溶栓的直接取栓都是獲益的，是不是可以完全否定靜脈溶栓？答案是否定的！理由是：①目前指南仍然推薦符合靜脈溶栓的患者必須接受靜脈溶栓，在靜脈溶栓基礎(chǔ)上如果有大血管閉塞再行動(dòng)脈內(nèi)取栓；②靜脈溶栓技術(shù)簡(jiǎn)單方便快捷，適合于沒(méi)有取栓技術(shù)的中小卒中中心，而且此前臨床研究已經(jīng)證實(shí)了靜脈溶栓的有效性；③該結(jié)論仍需要更多的大型臨床研究證實(shí)。

（4）時(shí)間窗重要還是影像學(xué)評(píng)估重要？

時(shí)間窗被認(rèn)為是影響缺血性卒中患者血管內(nèi)治療效果的重要因素。一項(xiàng)匯總了5大臨床研究的Meta分析結(jié)果表明，越早接受血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療的患者，3個(gè)月的殘疾程度越低。如果血管內(nèi)治療在發(fā)病7.3 h以后開(kāi)始，則血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療相對(duì)于單純藥物治療的優(yōu)勢(shì)失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。然而，最近在第三屆歐洲卒中大會(huì)上公布的一項(xiàng)針對(duì)影像學(xué)與臨床不匹配的醒后卒中和晚呈現(xiàn)卒中的研究（Diffusion Weighted Imaging or Computerized Tomography Perfusion Assessment With Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention，DAWN）結(jié)果則顯示出了臨床和影像學(xué)評(píng)估的重要性。研究者篩選出癥狀發(fā)作6 h后利用影像檢查和臨床評(píng)分確定“目標(biāo)不匹配（target mismatch）”的患者。如果患者梗死核心較小且有美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）得分的數(shù)據(jù)，則被篩選出來(lái)納入到研究中，并隨機(jī)分配至血栓切除術(shù)組或?qū)φ战M。但具體的納入要求隨年齡而變化：若患者年齡＞80歲，NIHSS評(píng)分需要＞10分，梗死核心體積＜21 ml；若患者年齡＜80歲，要求NIHSS評(píng)分＞10分，核心體積＜31 ml或者NIHSS評(píng)分＞20分，核心體積＜51 ml。數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議這項(xiàng)研究提前中止，因?yàn)檠ㄇ谐g(shù)組的患者顯著獲益。研究結(jié)果表明，即使超出時(shí)間窗，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格臨床和影像評(píng)估選擇的患者，仍可能從血管內(nèi)治療中顯著獲益。因此，時(shí)間是一個(gè)相對(duì)概念，在影像學(xué)的幫助下，可以嘗試擴(kuò)大時(shí)間窗下行血管內(nèi)治療。

（5）血管內(nèi)治療手術(shù)中應(yīng)選擇局部麻醉還是全身麻醉？

圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜模式的選擇目前也存在爭(zhēng)議，包括全身麻醉聯(lián)合氣管插管，清醒鎮(zhèn)靜或局部麻醉無(wú)氣管插管。全身麻醉聯(lián)合氣管插管的優(yōu)勢(shì)在于能夠減輕疼痛、焦慮、躁動(dòng)和活動(dòng)，誤吸風(fēng)險(xiǎn)較低，而清醒鎮(zhèn)靜可以節(jié)約時(shí)間、保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且呼吸機(jī)相關(guān)并發(fā)癥較低。一項(xiàng)針對(duì)血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機(jī)臨床研究（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）的事后分析顯示，清醒鎮(zhèn)靜的患者比全身麻醉患者獲得良好預(yù)后的可能性更高[11]。不過(guò)由于其是回顧性分析的性質(zhì)，導(dǎo)致基線數(shù)據(jù)不均衡，因此證據(jù)等級(jí)較低。2016年11月，SIESTA研究結(jié)果在JAMA上發(fā)表，目的在于探討在早期神經(jīng)功能改善方面清醒鎮(zhèn)靜是否優(yōu)于全身麻醉[12]。清醒鎮(zhèn)靜與氣管插管麻醉在卒中血管內(nèi)治療中的研究（Sedation vs Intubation for Endovascular Stroke TreAtment，SIESTA）為一項(xiàng)單中心、隨機(jī)平行分組、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。從2014年4月-2016年2月共納入150例前循環(huán)急性缺血性卒中、NIHSS評(píng)分＞10分、頸內(nèi)動(dòng)脈和（或）大腦中動(dòng)脈閉塞的患者。取栓時(shí)隨機(jī)采取氣管插管全身麻醉（n=73）或非氣管插管清醒鎮(zhèn)靜（n=77）。主要終點(diǎn)為24 h后早期神經(jīng)功能（NIHSS評(píng)分）改善。次要終點(diǎn)為3個(gè)月后改良Rankin量表（modified Rankin Score，mRS）、死亡率和圍手術(shù)期各項(xiàng)可行性和安全性參數(shù)。結(jié)果顯示全身麻醉組和清醒鎮(zhèn)靜組主要終點(diǎn)沒(méi)有顯著性差異。在預(yù)先設(shè)定的47項(xiàng)二級(jí)終點(diǎn)中，41項(xiàng)沒(méi)有顯著性差異。全身麻醉組功能獨(dú)立（3個(gè)月mRS 0～2分）的比例顯著高于清醒鎮(zhèn)靜組（37.0% vs 18.2%，P=0.01），因此作者認(rèn)為，前循環(huán)急性缺血性卒中血栓切除術(shù)期間清醒鎮(zhèn)靜相比全身麻醉沒(méi)有明顯改善24 h神經(jīng)功能狀態(tài)，該研究結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)清醒鎮(zhèn)靜的優(yōu)勢(shì)。在真實(shí)世界中，麻醉方式的選擇應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、患者的情況以及卒中中心與麻醉科配合程度等綜合考慮決定。

（6）區(qū)域化急救流程的改進(jìn)是取栓技術(shù)順利實(shí)施的另外一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，究竟采用什么樣的模式是最理想的模式？

由美國(guó)美敦力公司發(fā)起的急性缺血性卒中血栓切除裝置系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic Evaluation of Patients Treated With Neurothrombectomy Devices for Acute Ischemic Stroke，STRATIS）登記是一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性、單臂注冊(cè)研究，納入發(fā)病8h以內(nèi)的合并有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，其目的是為了呈現(xiàn)“真實(shí)世界的情況”，無(wú)任何特殊成像要求、年齡限制及技術(shù)限制。STRATIS研究入組的984例患者中，有539例患者直接送達(dá)高級(jí)卒中中心接受取栓治療，有445例從初級(jí)卒中中心轉(zhuǎn)院至高級(jí)卒中中心再接受取栓治療，結(jié)果顯示術(shù)前轉(zhuǎn)院的患者發(fā)病到血管再通時(shí)間明顯延長(zhǎng)，90 d臨床預(yù)后較差。這一研究結(jié)果提示我們，患者發(fā)病后直接送達(dá)能夠行取栓治療的卒中中心更可能獲益，下一步我們需培訓(xùn)更多能夠?qū)嵤┤∷夹g(shù)的卒中中心。但是從中國(guó)目前情況來(lái)看，實(shí)施起來(lái)仍存在困難，大的卒中中心救治流程不通暢，沒(méi)有充足的床位，而小醫(yī)院又不具備取栓治療的條件。

除了以上幾個(gè)較大方面的問(wèn)題外，還有很多問(wèn)題需要臨床回答，如動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞是否行取栓治療，梗死面積大的患者是否能從取栓治療中獲益，取栓術(shù)中以及取栓術(shù)后是否都需要應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑如替羅非班等藥物，取栓后是否立即啟動(dòng)雙聯(lián)抗血小板治療，取栓后是否需要強(qiáng)化他汀治療，是否需要研究腦保護(hù)藥物對(duì)取栓的輔助作用等等，都需要更多的臨床研究來(lái)回答。

我們也看到，更多接近真實(shí)世界的大型臨床研究正在開(kāi)展。最新兩項(xiàng)公司發(fā)起的真實(shí)世界的研究顯示其結(jié)果與已經(jīng)發(fā)表的幾大臨床研究相似，其中一項(xiàng)是美國(guó)史塞克公司發(fā)起的急性大血管閉塞缺血性卒中血管再通（Thrombectomy REvascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke，TREVO）登記研究，是一項(xiàng)全球性多中心前瞻性單臂研究，有100多家中心參加，計(jì)劃入組2000例患者，目前已經(jīng)入組1000多例，從目前的初步結(jié)果看其安全性和有效性都與臨床研究結(jié)果相似。另外一項(xiàng)是前述的STRATIS研究，結(jié)果顯示真實(shí)世界中血管造影結(jié)果及臨床結(jié)局，均不劣于之前數(shù)據(jù)庫(kù)中患者水平（除MR CLEAN之外的4大臨床研究）。相信將會(huì)有更多的研究結(jié)果幫助我們一一解開(kāi)這些謎題。

急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療是一項(xiàng)振奮人心的里程碑式革新，是一個(gè)新治療時(shí)代的開(kāi)始，但同時(shí)我們也面臨著新的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，距離這一技術(shù)的成熟和普及還有很長(zhǎng)的路要走。

1 Powers WJ，Derdeyn CP，Biller J，et al. 2015 American Heart Association /American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2015，46(10)：3020-3035.

2 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)神經(jīng)介入分會(huì)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)介入學(xué)組. 急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國(guó)指南2015[J]. 中國(guó)卒中雜志，2015，10(7)：590-606.

3 Berkhemer OA，F(xiàn)ransen PS，Beumer D，et al. A randomized trial of intra-arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(1)：11-20.

4 Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1009-1018.

5 Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(11)：1019-1030.

6 Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2296-2306.

7 Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med，2015，372(24)：2285-2295.

8 Hao Y，Yang D，Wang H，et al. Predictors for symptomatic intracranial hemorrhage after endovascular treatment of acute ischemic stroke[J].Stroke，2017，48(5)：1203-1209.

9 Goyal M，Menon BK，van Zwam WH，et al.Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. Lancet，2016，387(10029)：1723-1731.

10 Saver JL，Goyal M，van der Lugt A，et al. Time to treatment with endovascular thrombectomy and outcomes from ischemic stroke：a meta-analysis[J].JAMA，2016，316(12)：1279-1288.

11 Van den Berg LA，Koelman DL，Berkhemer OA，et al.Type of anesthesia and differences in clinical outcome after intra-arterial treatment for ischemic stroke[J].Stroke，2015，46(5)：1257-1262.

12 Sch?nenberger S，Uhlmann L，Hacke W，et al.Effect of conscious sedation vs general anesthesia on early neurological improvement among patients with ischemic stroke undergoing endovascular thrombectomy：a randomized clinical trial[J]. JAMA，2016，316(19)：1986-1996.