王剛 李延光 任貽強

擴張型心肌病患者心臟再同步化治療的新進展

王剛 李延光 任貽強

作者單位：430000 湖北省武漢市，中國人民解放軍第161醫(yī)院急診科

CRT； 擴張型心肌?。?實時三維超聲心動圖； QRS波時限

原發(fā)性擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是以心室腔不同程度擴大、心室壁普遍變薄及心肌運動彌漫性減弱，導致心肌收縮和舒張功能障礙，伴或不伴有充血性心力衰竭癥狀為主要特征的心肌疾病。患者病情呈進行性惡化，發(fā)展至充血性心衰階段時，心衰癥狀反復，藥物治療難以糾正，最終以頑固性心力衰竭、各種心律失常、血栓形成并發(fā)栓塞及心臟性猝死為主要臨床表現(xiàn)。其中心衰是DCM患者住院最常見的原因。以心衰為主要診斷的患者1年死亡率達25%，這一結(jié)果比大多數(shù)癌癥導致的死亡率還高，而且在3年內(nèi)死亡率超過25%，5年內(nèi)死亡率接近50%。

DCM患者病情進展緩慢而隱匿，病因及發(fā)病機制尚未明確，目前尚無徹底治愈方法。在疾病早期以β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑為主要藥物治療，通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，不僅有效改善DCM患者的臨床癥狀，而且通過逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，延緩病情的進一步發(fā)展，改善患者預后；但伴隨心肌細胞廣泛且不可逆的變性、萎縮、壞死、纖維化，以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，患者病情反復且逐漸加重；當心肌病變累及心臟起搏和傳導系統(tǒng)便可導致各種心律失常的發(fā)生，從而增加患者死亡風險。所以，晚期出現(xiàn)慢性充血性心衰的DCM患者即使是經(jīng)最優(yōu)化藥物治療，臨床癥狀也只能是暫時改善和短期維持，病情反復且逐步加重，不能從根源上解決問題，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，發(fā)病率和病死率仍居高不下，預后較差。

DCM除基礎(chǔ)藥物治療外，還包括已被證實可明顯改善患者心衰癥狀、顯著降低患者住院率和病死率的心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）、仍處于動物實驗階段的基因治療、尚需大量臨床觀察證實其有效性和安全性的細胞移植治療及免疫治療，以及局限于晚期DCM患者的外科手術(shù)治療（心肌成形術(shù)、左室減容術(shù)、心臟移植術(shù)）。其中心臟移植是最為有效、也是最根本的治療方法，可徹底消除心衰癥狀帶來的痛苦，確實有效地延長患者壽命。但是由于手術(shù)治療費用及術(shù)后長期抗排異反應藥物治療費用給患者帶來的巨大經(jīng)濟負擔，特別是心臟移植供體的缺乏等原因，只有極少數(shù)患者能獲益。

臨床研究證實，CRT目前已成為經(jīng)臨床最優(yōu)化藥物治療無效心衰患者重要的治療方式，是慢性心衰治療進展的一個重大突破。無論從降低患病率、死亡率的治療效果方面，還是從患者對醫(yī)療費用承受方面來講，CRT無疑是當前DCM心衰患者最為合適、有效的治療方式。鑒于CRT的獨特優(yōu)勢，以下就CRT在擴張型心肌病患者治療的最新進展作一綜述。

1 CRT機制

晚期DCM患者由于心肌細胞的廣泛病變，心肌起搏或傳導系統(tǒng)功能受損，心電圖可表現(xiàn)為QRS波時限增寬、束支傳導阻滯等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象通常預示著心臟收縮期或舒張期存在著機-電收縮不同步的發(fā)生。在心室機械收縮不同步時，心室壁與室間隔之間出現(xiàn)矛盾運動，室間隔提前收縮，左室游離壁收縮延遲，使心臟失去同向收縮，削弱了心室收縮期室間隔對左心室的射血作用；而且由于心臟心室壁變薄和各腔室的進行性擴大，導致心肌收縮力下降及二尖瓣返流加重。這些因素形成惡性循環(huán)，導致左室有效射血分數(shù)減少，加重了心功能的進一步惡化。

CRT在傳統(tǒng)的雙腔起搏基礎(chǔ)上增加了左室起搏，通過糾正心肌收縮期或舒張期心房心室、左右心室及心室內(nèi)部之間機-電活動延遲現(xiàn)象，起到恢復心室機械同步收縮、減少二尖瓣返流、提高左室射血分數(shù)的作用。CRT不僅能及時有效改善DCM患者的臨床癥狀，糾正心臟血流動力學紊亂，改善患者心功能，而且通過這種長期穩(wěn)定的起搏治療，能有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌及交感神經(jīng)過度興奮導致的惡性循環(huán)，顯示出逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的作用，從而改善患者預后，減少患者住院率和死亡率。

2 CRT適應證的變遷

CRT是目前經(jīng)藥物優(yōu)化治療后效果不理想，以及寬QRS波時限證實心室機械收縮失同步性的擴張型心肌病患者有效的治療方法。CRT以其卓越的療效不僅在改善患者心衰癥狀方面起到了長期穩(wěn)定的治療效果，有效減少了患者住院率，而且奇跡般地將心衰患者總死亡率降低了36%，在心力衰竭治療進展上具有劃時代的意義。隨著研究的不斷深入及大規(guī)模臨床研究證據(jù)的獲得，CRT的適應證也經(jīng)歷著不斷更新和完善的發(fā)展歷程。

2008年ACC/AHA/HRS指南建議CRT適應證為：竇性心律，NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，超聲心動圖提示左心室有效射血分數(shù)≤35%，QRS波時限≥120 ms，并經(jīng)臨床最優(yōu)化藥物治療效果不佳的心力衰竭患者為CRT的Ⅰ類適應證[1]。然而，即便是嚴格依照指南建議標準納入治療，通過患者CRT術(shù)前與術(shù)后短期療效（心功能的改善、QRS波時限持續(xù)時間與6 min步行距離、超聲心動圖顯示左室有效射血分數(shù)及二尖瓣返流面積等）及長期療效（心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)、住院率及全因死亡率等）的對比及評估，仍有大約1/3的患者對CRT療效不佳甚至無反應。這樣的結(jié)果引起了廣大學者對CRT適應證更深入的研究。

2.1 QRS波時限 研究表明，QRS波時限是反映心室機械收縮同步性運動簡單而重要的指標。存在房室傳導阻滯及心室內(nèi)傳導阻滯的患者心電活動表現(xiàn)出P-R間期的延長、QRS波時限增寬、束支傳導阻滯變化，這種變化提示心臟電活動-機械收縮不協(xié)調(diào)。晚期DCM患者心房與心室之間、左右心室之間或者心室內(nèi)部不同節(jié)段心肌之間大多存在機-電延遲現(xiàn)象。充血性心力衰竭患者的疾病程度往往隨著其QRS波時限的增寬而加重，其預后也越差，死亡率越高，因此研究者認為，QRS波時限的寬窄程度可反映心室機械收縮同步性情況，心衰患者心室機械收縮同步性隨著QRS波時限的增寬而逐漸變差。所以一直以來歐美國家指南建議以QRS波時限＞120 ms作為CRT的主要入選標準[2]。然而即便是嚴格依據(jù)指南建議治療的心衰患者，仍然有20%～30%治療效果不佳甚至對治療無反應[3]。研究同時也證實，在充血性心力衰竭患者中，大部分患者12導聯(lián)心電圖表現(xiàn)QRS波時限在正常范圍內(nèi)，僅有40%的患者表現(xiàn)為QRS波時限增寬，而其中只有30%的患者QRS波時限＞120 ms[4]。依據(jù)CRT指南建議，臨床上對于QRS波時限正常，或者是QRS波時限輕度延長（＜120 ms）的心衰患者，即便其NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級，左室射血分數(shù)明顯減少，也會被認定為心室機械收縮未失同步性而未能被納入CRT治療范圍，然而基礎(chǔ)的藥物治療對于此類患者心衰癥狀的改善已無明顯效果。既然CRT通過雙心室起搏改善和恢復心室機械同步收縮，延長心室舒張期充盈時間，起到增加左室有效射血分數(shù)的治療目的，那么QRS波時限正常而病情較重的此類患者，是否也同樣存在心室機械收縮不同步現(xiàn)象？此類患者是否也能從CRT中獲益呢？于是，學者對一直以QRS波時限為CRT的主要納入標準提出了質(zhì)疑，代表心臟收縮電活動的QRS波時限能否作為心室機械收縮同步性的替代指標，能否尋求更先進的不依賴于QRS波時限的技術(shù)手段去診斷和證明心室機械運動的同步性情況，并通過雙室同步起搏治療的療效去驗證這種診療技術(shù)成為研究的焦點。

鑒于CRT的治療機制是通過糾正和恢復心室機械收縮同步性來改善患者臨床癥狀，于是建議將心室機械收縮不同步性運用于篩選CRT納入標準的研究。Haghjoo等[5]將123例左心室有效射血分數(shù)明顯減低的中重度心衰患者按QRS波時限的寬窄程度分為3組，運用組織多普勒成像技術(shù)（DTI）研究心室機械收縮同步性與QRS時限寬窄程度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，兩者之間呈弱相關(guān)性，證實了DTI在評價心室機械收縮同步性方面有很好的應用價值。隨著對心室機械收縮同步性研究的深入，DTI的診斷參數(shù)值曾有望取代QRS波時限而作為評價心室機械收縮不同步的重要指標，最終因缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)而未能被認可，且PROSPECT試驗結(jié)果顯示沒有任何一項單獨的超聲參數(shù)在評價心室機械收縮同步性方面優(yōu)于QRS波時限對CRT納入標準的選擇。關(guān)于實時三維超聲心動圖（RT-3DE）評價心衰患者CRT術(shù)后左室機械收縮同步性研究的大型薈萃分析證實，RT-3DE技術(shù)獲取的心肌運動信息更加全面、準確，在評價患者左室機械收縮同步性方面具有很好的可行性和可靠性，在心衰患者CRT術(shù)前篩選和術(shù)后反應性的評估方面有很好的應用價值[6]。研究表明，代表心室電活動的QRS波時限與心室機械收縮同步性之間并沒有必然的聯(lián)系，更不可能等同。CRT是通過恢復心室機械收縮同步性運動從而起到改善患者心衰癥狀的目的，所以RT-3DE評價心室同步性的參數(shù)指標可有效彌補CRT納入標準的不足之處，提高患者對CRT療效的反應率。相信隨著研究的不斷深入及起搏工程技術(shù)的進一步成熟，RT-3DE的診斷參數(shù)指標有望取代QRS波時限作為心室機械收縮同步性指標。

2.2 QRS波形態(tài) 心衰患者對CRT的療效反應不僅取決于QRS時限，而且也取決于QRS形態(tài)的變化。研究表明，在QRS波時限≥150 ms的心衰患者中，伴有完全性左束支傳導阻滯（CLBBB）的患者更能從CRT中受益[7]。一項關(guān)于QRS形態(tài)的薈萃分析結(jié)果也證實，CRT可有效降低寬QRS波時限且伴有左束支傳導阻滯（LBBB）心衰患者的病死率，而非左束支傳導阻滯（NLBBB）的心衰患者卻不能中獲益[8]。所以目前歐美國家更新指南將QRS波形態(tài)納入了CRT入選范圍，建議CRT的適應證患者為QRS波時限≥150 ms，且QRS形態(tài)為非右束支傳導阻滯圖形的心衰患者。

2.3 患者心功能 既往CRT適應證主要為NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、經(jīng)最佳藥物治療無效的患者。那么對于NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級輕微癥狀的心衰患者選擇CRT是否有益呢？REVERSE研究了610例NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級CRT心衰患者，通過將CRT開啟和關(guān)閉分組對照研究，結(jié)果顯示開啟組與關(guān)閉組在減少患者心功能進一步惡化的比例上無明顯區(qū)別，但CRT開啟組較關(guān)閉組在逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面的作用有優(yōu)勢[9]。多中心研究MADIT-CRT試驗通過對1820例左室射血分數(shù)≤30%、QRS波時限≥130 ms、NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅱ級的輕度心衰患者隨機分組行CRT-D和ICD治療，經(jīng)過長期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CRT-D組較ICD組心衰進展導致的危險事件發(fā)生率降低[10]，表明CRT可有效延緩早期心衰患者病情的惡化進展速度，提高患者生存率，這讓我們對CRT的長期療效作用以及納入范疇的拓廣有了重新的認識。臨床上對心衰早期的患者選擇以β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑為主的基礎(chǔ)藥物治療，最優(yōu)化的藥物治療能起到令人滿意的效果。關(guān)于輕度心衰患者在最優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上行心臟再同步化治療的研究發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)化藥物結(jié)合CRT較單獨的藥物治療可顯著降低患者住院率和死亡率；研究也證實所有QRS波時限增寬伴左心室收縮功能減退的心衰患者均能從CRT中獲益，而無論其NYHA心功能分級如何[11]。所以目前歐美國家更新指南擴大了既往CRT患者的納入范圍，建議NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，且QRS波時限≥150 ms的心衰患者符合心臟再同步化治療適應證。

2.4 心衰合并心房顫動 既往CRT的適應證建議患者為竇性心律。但是晚期擴張型心肌病患者由于心臟的重構(gòu)及正常起搏和傳導系統(tǒng)病變受損，所以心衰合并心房顫動的發(fā)生率很高。心房顫動導致的快速心室率反應會加重心室收縮傳導延緩，加重血流動力學障礙，而且會使CRT喪失其同步化起搏作用。那么對于伴有房顫的心衰患者是否同樣可以從CRT中獲益呢？既往對慢性房顫行房室結(jié)射頻消融術(shù)加CRT的患者進行研究，結(jié)果證實CRT可明顯提高患者生活質(zhì)量，增加左室射血分數(shù)，降低病死率。關(guān)于心衰合并房顫患者行心臟再同步化治療的隨機研究結(jié)果表明，治療后在心衰癥狀的改善、左室有效射血分數(shù)的提高等方面與竇性心律心衰患者療效無明顯差別[12]。研究表明，經(jīng)心臟再同步化治療的心衰合并房顫的患者中，行房室結(jié)消融術(shù)組在疾病死亡率的降低及心功能的改善方面要優(yōu)于未行房室結(jié)消融術(shù)組[13]。目前越來越多的研究證實，對于心衰合并心房顫動的患者CRT可改善其心功能，降低住院率和死亡率。

2.5 CRT植入技術(shù)與參數(shù) 常規(guī)CRT電極植入部位位于心臟左心房心耳處、右心室心尖部、左室側(cè)壁或后側(cè)壁。CRT患者是否獲益主要取決于左室電極植入部位，學者就是否存在最佳的左室起搏位點進行了深入的研究。研究證實，左室前壁位點與非前壁位點電極植入相比，前者對CRT應答更低且病死率更高。MADIT-CRT[14]試驗通過對799例患者在左心室不同部位行電極植入研究發(fā)現(xiàn)，左室電極分別植入在前壁、側(cè)壁、后壁起搏治療的患者對CRT的獲益及住院率和死亡率方面無顯著差別，而左室心尖部位起搏較非心尖部位起搏增加了患者心力衰竭和死亡風險，應避免左室心尖部電極植入帶來的不良后果。通常情況下心室延遲的收縮部位為左心室后側(cè)壁。PATH-CHFⅠ及PATH-CHFⅡ研究也證實CRT左室后側(cè)壁電極的植入可達到最大應答比例。但是在CRT植入過程中受冠狀竇解剖系統(tǒng)特殊性及電極植入技術(shù)的限制，要達到電極植入最佳部位往往很難，而且左室電極植入部位靠近心尖部又會導致心臟在同步化治療后帶來不良后果。Haghjoo等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，當左室電極植入位于側(cè)壁靜脈時，右室電極心尖部植入組與右室電極高位室間隔部植入組在左室有效射血分數(shù)提高、B型腦鈉肽下降、心功能明顯改善程度上無明顯差異；當左室電極植入位于前后側(cè)壁靜脈時，兩組研究對象在3個評價指標上有差異。所以，當左室電極植入側(cè)壁靜脈時，右室電極的位置對CRT療效無明顯影響，否則可通過調(diào)整右室電極位置進行優(yōu)化。目前多級左室起搏電極可同時選擇多個部位起搏，而且在逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)、提高左室有效射血分數(shù)方面較傳統(tǒng)雙心室起搏具有優(yōu)勢。隨機試驗顯示，多部位起搏較傳統(tǒng)單部位起搏更安全可靠，所以在雙心室起搏療效不顯著時可考慮行左室雙電極起搏治療，但是多極起搏治療的長期預后還有待大規(guī)模臨床試驗研究證據(jù)。CRT植入后，通常進行個體化程控可能會提高CRT工作的反應性，通過房室間期及心室間期的優(yōu)化，可改善左室舒張期充盈，提高左室有效射血分數(shù)，從而達到最佳治療效果。然而，目前技術(shù)條件下的參數(shù)優(yōu)化對患者心功能的改善較經(jīng)驗性程控無明顯優(yōu)勢。

綜上所述，心臟再同步化治療可有效改善擴張型心肌病心衰患者心功能，提高患者生活質(zhì)量，還可以逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善預后，提高患者生存率，降低死亡率。但是目前關(guān)于CRT無反應的研究仍存在很多爭議，還有很多問題需要進一步明確，比如CRT有效性的評價方法、最佳起搏模式及最佳起搏位點的選擇等。相信隨著CRT適應證的不斷完善、更新及CRT技術(shù)的不斷成熟，CRT有望成為擴張型心肌病患者的常規(guī)治療，在疾病的早期進行干預，更多的患者將會從中獲益。

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