李韶雅，李敬偉，徐運(yùn)

在我國，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化較顱外動(dòng)脈粥樣硬化更常見，顱內(nèi)大動(dòng)脈疾病的患者有更嚴(yán)重的卒中事件，住院時(shí)間較長，并且有較高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，缺血性卒中以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率給我國帶來全球最高的疾病負(fù)擔(dān)。因此，明確顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的致病機(jī)制對(duì)于預(yù)防和治療卒中、減少卒中疾病負(fù)擔(dān)具有重要的意義，是一項(xiàng)刻不容緩的任務(wù)。

目前，關(guān)于癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的可能致病機(jī)制有灌注不足、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、斑塊擴(kuò)展至小穿支動(dòng)脈的開口（分支動(dòng)脈粥樣硬化疾?。┘盎旌蠙C(jī)制。實(shí)際上，血管動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄所致的低灌注性缺血性卒中只占少部分，而且單純低灌注引起的腦梗死相對(duì)少見，動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞可能是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中最常見的機(jī)制。此外，顱內(nèi)斑塊擴(kuò)展至小穿支動(dòng)脈的開口也是卒中常見機(jī)制，尤其是后循環(huán)，而混合機(jī)制更常見于前循環(huán)。初步數(shù)據(jù)表明，卒中潛在的致病機(jī)制也是患者預(yù)后的一個(gè)重要決定因素[2]?，F(xiàn)在，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，即使是血管狹窄程度＜50%，也能引起嚴(yán)重的腦血管事件，我們應(yīng)該全面理解并考慮顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的發(fā)病機(jī)制。下面，本文將對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管管腔狹窄

根據(jù)Samuels等[3]提出的方法計(jì)算血管狹窄率[狹窄率（%）=（1-狹窄段直徑/狹窄近端正常直徑）×100%]，將血管狹窄程度分為正?；蜉p度狹窄（狹窄率＜50%）、中度狹窄（狹窄率50%～69%）和重度狹窄（狹窄率≥70%）。以往多項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管管腔狹窄是缺血性卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著動(dòng)脈狹窄程度的增加而增加[4-7]。中國顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究同樣表明隨著顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的增加，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.0008），多發(fā)顱內(nèi)血管狹窄的患者其卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。其中，中度狹窄組的一年卒中復(fù)發(fā)率為3.82%，而重度狹窄組為5.16%，完全閉塞組為7.27%[1]。

2 斑塊性質(zhì)

1844年，研究人員首次發(fā)現(xiàn)斑塊破裂是導(dǎo)致急性血管事件發(fā)生的原因，由此展開了對(duì)斑塊性質(zhì)的研究。不穩(wěn)定斑塊的特征包括較大的脂核和薄纖維帽、破裂斑塊表面有血栓形成、斑塊內(nèi)出血、斑塊表面潰瘍形成、炎癥細(xì)胞浸潤、斑塊重構(gòu)等[8]。不穩(wěn)定斑塊所引起的腦梗死的機(jī)制多為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞[9]。

Chung等[10]利用高分辨率磁共振觀察癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄患者的血管壁情況，結(jié)果表明癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組的血管狹窄程度和正向重構(gòu)比較無癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組顯著增加；同時(shí)，癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組的不規(guī)則性斑塊也顯著增加，斑塊表面的不規(guī)則性可能與斑塊的破裂、斑塊表面血栓形成及潰瘍形成有關(guān)[11]。Qiao等[12]的研究同樣表明不穩(wěn)定斑塊多為正向重構(gòu)，且后循環(huán)動(dòng)脈較前循環(huán)動(dòng)脈具有更高的斑塊負(fù)荷以及更高的正性重構(gòu)比。這就提示我們，具有正向重構(gòu)斑塊的血管局部雖然沒有顯著的管腔狹窄，但是同樣可以引起缺血性卒中事件，其導(dǎo)致缺血性腦梗死的機(jī)制與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。

斑塊內(nèi)出血也是斑塊不穩(wěn)定性的表現(xiàn)，可以顯著增加缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Yu等[13]的研究顯示，癥狀性基底動(dòng)脈狹窄組的患者，其高分辨率磁共振上斑塊內(nèi)出血的檢出率顯著高于無癥狀組，重度狹窄組的斑塊內(nèi)出血檢出率也顯著高于中度狹窄組。

此外，越來越多的研究認(rèn)為斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤可能是斑塊發(fā)生發(fā)展，以及由穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制之一[14-15]。一項(xiàng)應(yīng)用3.0T高分辨率磁共振技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)斑塊增強(qiáng)與癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者的卒中復(fù)發(fā)具有獨(dú)立相關(guān)性，而高分辨率磁共振上顱內(nèi)斑塊的增強(qiáng)與斑塊內(nèi)豐富的活動(dòng)性炎癥細(xì)胞、新血管的形成和纖維帽變薄有關(guān)[6，16]。

因此，我們應(yīng)該重視顱內(nèi)動(dòng)脈的血管壁情況，結(jié)合血管的狹窄程度等因素綜合評(píng)估患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

3 斑塊位置

斑塊在血管中的分布不同，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及梗死的類型也不盡相同。Gulli等[17]研究了后循環(huán)卒中與椎基底動(dòng)脈狹窄位置的關(guān)系，結(jié)果顯示椎基底動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄的患者發(fā)生后循環(huán)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)要高于顱外段狹窄的患者。另一項(xiàng)研究分析了后循環(huán)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者的椎基底動(dòng)脈斑塊分布情況，結(jié)果顯示血管腹側(cè)的斑塊明顯多于其他3個(gè)部位，腹側(cè)斑塊更易導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[18]。

相對(duì)于血管上部象限和背側(cè)，大腦中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（包括癥狀性和無癥狀性）多位于血管腹側(cè)和下部象限。但是，癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄的患者較無癥狀性患者更易出現(xiàn)上部象限的斑塊，而下部象限的斑塊較少。穿支動(dòng)脈梗死的患者更多地出現(xiàn)上部象限的斑塊，而腹側(cè)斑塊和下部象限斑塊較少[19]。

4 側(cè)支循環(huán)情況

當(dāng)腦供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可通過其他血管（側(cè)支或新形成的血管吻合）到達(dá)缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。以往，我們認(rèn)為側(cè)支循環(huán)是在長期血管狹窄的情況下形成的，但越來越多的研究表明急性血管狹窄或閉塞后，血流剪切力的存在能夠促進(jìn)新生血管的快速形成，不僅能提高血管內(nèi)治療的成功率，還能改善患者的預(yù)后[20]。Cuccione等[21]在動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上證實(shí)，在缺血性卒中超急性期（甚至在入院前）側(cè)支循環(huán)的形成聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)治療或血管內(nèi)再通治療可以更好地保護(hù)缺血半暗帶。因此，促進(jìn)已有側(cè)支循環(huán)的開放和新生血管的形成已經(jīng)成為目前臨床治療急性卒中的關(guān)鍵和熱點(diǎn)。

Liebeskind等[22]在華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病比較研究（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial，WASID trial）的基礎(chǔ)上，研究了側(cè)支循環(huán)對(duì)不同程度顱內(nèi)血管狹窄的人群隨后發(fā)生缺血性卒中的影響，發(fā)現(xiàn)重度血管狹窄的人群，更多側(cè)支循環(huán)的形成可以降低癥狀血管區(qū)域隨后卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中度血管狹窄的人群，其相關(guān)性更大。在多變量分析中，側(cè)支循環(huán)是責(zé)任血管區(qū)域隨后卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。側(cè)支循環(huán)是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中發(fā)生的強(qiáng)有力決定因素，并且顯示出保護(hù)嚴(yán)重血管狹窄患者以及幫助識(shí)別不穩(wěn)定的輕度血管狹窄的作用。側(cè)支循環(huán)良好的癥狀性顱內(nèi)血管狹窄的患者，也將會(huì)有較好的預(yù)后，其卒中或TIA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)降低[23]。

5 血流動(dòng)力學(xué)異常

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成可導(dǎo)致局部血管腔狹窄，引起血管狹窄部位及其下游血流動(dòng)力學(xué)的改變，即所謂的血流動(dòng)力學(xué)狹窄，與缺血性卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[24]。經(jīng)顱多普勒上，中度以上狹窄部位的血流頻譜表現(xiàn)為血流增速并產(chǎn)生湍流。狹窄部位遠(yuǎn)端血流的頻譜表現(xiàn)為：①延遲的收縮期血流加速；②扁平的收縮期波形；③緩慢的舒張期減速[25]。椎動(dòng)脈血流評(píng)估TIA和卒中風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VERiTAS）研究發(fā)現(xiàn)，校正了血管狹窄程度和狹窄部位等因素后，基底動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)與隨后的基底動(dòng)脈卒中明顯相關(guān)，是再次發(fā)生卒中的有力的獨(dú)立預(yù)測因子[26]。進(jìn)一步的研究表明，當(dāng)血管狹窄≥80%時(shí)，狹窄遠(yuǎn)端血流減少最為顯著，而串聯(lián)狹窄的存在對(duì)動(dòng)脈遠(yuǎn)端的血流量減少影響最大[27]。在大腦前循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變的研究中，一項(xiàng)研究通過三維體積掃描時(shí)間飛躍法磁共振血管成像（3-dimensional time-of-flight magnetic resonance angiography，3D TOF MRA）評(píng)估主干部位狹窄的大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支的血流信號(hào)強(qiáng)度與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果表明血流信號(hào)強(qiáng)度嚴(yán)重減少的患者，其同側(cè)一年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且與分水嶺梗死相關(guān)[28]。而另一項(xiàng)研究通過測量狹窄部位遠(yuǎn)端與近端血流強(qiáng)度的比值（signal intensity rate，SIR）評(píng)估卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明SIR＜0.9的患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是SIR≥0.9的患者的5.2倍，表明狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，其對(duì)卒中的預(yù)測價(jià)值甚至優(yōu)于狹窄率[29]。此外，血管狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)所致的栓子清除障礙也是缺血性腦梗死發(fā)生的機(jī)制之一，梗死部位多位于終末端低灌注區(qū)及分水嶺區(qū)[30]。

同時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)的改變也會(huì)加重血管狹窄部位的動(dòng)脈粥樣硬化病變。一項(xiàng)研究應(yīng)用3.0T MRI比較了12例大腦中動(dòng)脈狹窄患者與12例正常人的大腦中動(dòng)脈橫截面動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示與血管狹窄部位遠(yuǎn)端和近端相比，狹窄部位收縮相和舒張相的血管橫截面的動(dòng)態(tài)變化的差異顯著變??；在大腦中動(dòng)脈狹窄部位M1段，收縮相和舒張相的最大血流速度較狹窄部位近端和遠(yuǎn)端顯著變大。提示血流剪切應(yīng)力可能進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化[31]。

6 結(jié)語

目前，關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中發(fā)病機(jī)制的研究還很少，人們往往過多關(guān)注低灌注機(jī)制，而忽略了其他致病機(jī)制的作用。血管重度狹窄的患者，其卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、梗死部位及神經(jīng)功能惡化也不盡相同[32]。分水嶺梗死更多地與血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)，小皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死與皮質(zhì)交界區(qū)梗死更多地與栓塞機(jī)制相關(guān)，而分水嶺梗死與神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。血管狹窄程度與神經(jīng)功能惡化及病變類型無關(guān)。斑塊的特征、位置、病變血管的血流動(dòng)力學(xué)改變等均與缺血性卒中的發(fā)生有關(guān)，側(cè)支循環(huán)情況不僅影響卒中的發(fā)生和神經(jīng)功能損傷的程度，也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。這就需要我們對(duì)這些致病機(jī)制進(jìn)行深入的研究和有力的論證，根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的治療。

1 Wang Y，Zhao X，Liu L，et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis (CICAS) Study[J]. Stroke，2014，45：663-669.

2 López-Cancio E，Matheus MG，Romano JG，et al. Infarct patterns，collaterals and likely causative mechanisms of stroke in symptomatic intracranial atherosclerosis[J]. Cerebrovasc Dis，2014，37：417-422.

3 Samuels OB，Joseph GJ，Lynn MJ，et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2000，21：643-646.

4 Chimowitz MI，Lynn MJ，Howlett-Smith H，et al.Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med，2005，352：1305-1316.

5 Kasner SE，Chimowitz MI，Lynn MJ，et al. Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis[J]. Circulation，2006，113：555-563.

6 Chen XY，Wong KS，Lam WW，et al. Middle cerebral artery atherosclerosis：histological comparison between plaques associated with and not associated with infarct in a postmortem study[J]. Cerebrovasc Dis，2008，25：74-80.

7 Chimowitz MI，Lynn MJ，Derdeyn CP，et al. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med，2011，365：993-1003.

8 Finn AV，Nakano M，Narula J，et al. Concept of vulnerable/unstable plaque[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30：1282-1292.

9 Kim JM，Jung KH，Sohn CH，et al. Middle cerebral artery plaque and prediction of the infarction pattern[J].Arch Neurol，2012，69：1470-1475.

10 Chung GH，Kwak HS，Hwang SB，et al. High resolution MR imaging in patients with symptomatic middle cerebral artery stenosis[J]. Eur J Radiol，2012，81：4069-4074.

11 Zhao DL，Deng G，Xie B，et al. High-resolution MRI of the vessel wall in patients with symptomatic atherosclerotic stenosis of the middle cerebral artery[J].J Clin Neurosci，2015，22：700-704.

12 Qiao Y，Anwar Z，Intrapiromkul J，et al. Patterns and implications of intracranial arterial remodeling in stroke patients[J]. Stroke，2016，47：434-440.

13 Yu JH，Kwak HS，Chung GH，et al. Association of intraplaque hemorrhage and acute infarction in patients with basilar artery plaque[J]. Stroke，2015，46：2768-2772.

14 Zimmer S，Grebe A，Latz E. Danger signaling in atherosclerosis[J]. Circ Res，2015，116：323-340.

15 Gregersen I，Holm S，Dahl TB，et al. A focus on in fl ammation as a major risk factor for atherosclerotic cardiovascular diseases[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther，2016，14：391-403.

16 Kim JM，Jung KH，Sohn CH，et al. Intracranial plaque enhancement from high resolution vessel wall magnetic resonance imaging predicts stroke recurrence[J]. Int J Stroke，2016，11：171-179.

17 Gulli G，Marquardt L，Rothwell PM，et al. Stroke risk after posterior circulation stroke/transient ischemic attack and its relationship to site of vertebrobasilar stenosis：pooled data analysis from prospective studies[J]. Stroke，2013，44：598-604.

18 Huang B，Yang WQ，Liu XT，et al. Basilar artery atherosclerotic plaques distribution in symptomatic patients：a 3. 0T high-resolution MRI study[J]. Eur J Radiol，2013，82：e199-e203.

19 Xu WH，Li ML，Gao S，et al. Plaque distribution of stenotic middle cerebral artery and its clinical relevance[J]. Stroke，2011，42：2957-2959.

20 Liu J，Wang Y，Akamatsu Y，et al. Vascular remodeling after ischemic stroke：mechanisms and therapeutic potentials[J]. Prog Neurobiol，2014，115：138-156.

21 Cuccione E，Padovano G，Versace A，et al. Cerebral collateral circulation in experimental ischemic stroke[J].Exp Transl Stroke Med，2016，8：2.

22 Liebeskind DS，Cotsonis GA，Saver JL，et al.Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis[J]. Ann Neurol，2011，69：963-974.

23 Lau AY，Wong EH，Wong A，et al. Signi fi cance of good collateral compensation in symptomatic intracranial atherosclerosis[J]. Cerebrovasc Dis，2012，33：517-524.

24 Mazighi M，Tanasescu R，Ducrocq X，et al.Prospective study of symptomatic atherothrombotic intracranial stenosis：the GESICA study[J]. Neurology，2006，66：1187-1191.

25 Bathala L，Mehndiratta MM，Sharma VK.Transcranial doppler：Technique and common fi ndings(Part 1)[J]. Ann Indian Acad Neurol，2013，16：174-179.

26 Amin-Hanjani S，Pandey DK，Rose-Finnell L，et al.Effect of hemodynamics on stroke risk in symptomatic atherosclerotic vertebrobasilar occlusive disease[J].JAMA Neurol，2016，73：178-185.

27 Amin-Hanjani S，Du X，Rose-Finnell L，et al.Hemodynamic features of symptomatic vertebrobasilar disease[J]. Stroke，2015，46：1850-1856.

28 Chen H，Li Z，Hong H，et al. Relationship between visible branch arteries distal to the stenosis on magnetic resonance angiography and stroke recurrence in patients with severe middle cerebral artery trunk stenosis：a one-year follow up study[J]. BMC Neurol，2015，15：167.

29 Liebeskind DS，Kosinski AS，Lynn MJ，et al.Noninvasive fractional fl ow on MRA predicts stroke risk of intracranial stenosis[J]. J Neuroimaging，2015，25：87-91.

30 Schreiber S，Serdaroglu M，Schreiber F，et al. Simultaneous occurrence and interaction of hypoperfusion and embolism in a patient with severe middle cerebral artery stenosis[J]. Stroke，2009，40：e478-e480.

31 Mizuma A，Ishikawa T，Kajihara N，et al. Dynamic cross-sectional changes of the middle cerebral artery in atherosclerotic stenosis detected by 3. 0-Tesla MRI[J].Neurol Res，2014，36：795-799.

32 Tamura A，Yamamoto Y，Nagakane Y，et al. The relationship between neurological worsening and lesion patterns in patients with acute middle cerebral artery stenosis[J]. Cerebrovasc Dis，2013，35:268-275.