劉睿方，徐方興，周玉杰，劉同庫(kù)*，徐麗華

（1．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029；2．北華大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心，吉林 吉林 132011）

極晚期支架內(nèi)血栓形成原因及處理

劉睿方1，徐方興1，周玉杰1，劉同庫(kù)*2，徐麗華2

（1．首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029；2．北華大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心，吉林 吉林 132011）

目的 探討極晚期支架內(nèi)血栓（LVST）形成原因及處理。方法 回顧性分析2005年6月～2010年6月植入雷帕霉素藥物洗脫支架（DES）治療冠狀動(dòng)脈狹窄1548例（共植入2642枚支架）中發(fā)生LVST病例的發(fā)病和處理的具體情況。結(jié)果 1548例中發(fā)生2例LVST，LVST發(fā)生率為0.13%，1例LVST發(fā)生在支架術(shù)后41個(gè)月（三年半），另1例LVST發(fā)生在支架術(shù)后26個(gè)月（二年兩個(gè)月）。兩例均為停止用雙聯(lián)抗血小板治療后發(fā)生支架內(nèi)血栓。經(jīng)過(guò)充分的抗栓治療同時(shí)行球囊擴(kuò)張治療，血栓影消失，無(wú)殘余狹窄，未再植入支架。隨訪75個(gè)月，病人無(wú)不適癥狀。結(jié)論 LVST形成原因復(fù)雜，與停用雙抗有關(guān)。充分的抗栓同時(shí)行球囊擴(kuò)張治療是有效的方法。

極晚期支架血栓，原因，處理方法

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）植入雷帕霉素洗脫支架（DES），可發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，引起急性心肌梗死或猝死。根據(jù)植入支架術(shù)后到支架內(nèi)血栓發(fā)生的時(shí)間分為三類[1]：即急性支架內(nèi)血栓形成（AST），是指24小時(shí)（H）內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓事件；亞急性支架內(nèi)血栓形成（SAT），是指24 h后到30天內(nèi)發(fā)生的支架內(nèi)血栓事件；晚期支架內(nèi)血栓形成（LST），是指植入支架后30天到365天內(nèi)發(fā)生的支架內(nèi)血栓事件；極晚期支架內(nèi)血栓形成（VLST），是指植入支架365天后發(fā)生的支架內(nèi)血栓事件。VLST發(fā)率很低，但確是致命性并發(fā)癥[2]。因此，及時(shí)識(shí)別和處理，對(duì)于挽救患者生命極為重要。現(xiàn)總結(jié)VLST病例情況和處理方法報(bào)告如下。

1 資料與方法

回顧性分析北華大學(xué)附屬醫(yī)院2005年6月至2010年6月間植入DES1548例（2642枚stents）中發(fā)生VLST 2例，發(fā)生率為0.13%。病人的病史資料、發(fā)病和處理情況如下：

（1）VLST病例的一般情況：兩例患者均為男性，年齡為57歲（病例號(hào)：471571）和59歲（病歷號(hào)468330）。1例有糖尿病和高血壓病史。兩例均為吸煙者。

（2）VLST患者的既往治療情況：兩例患者首次PCI治療是此次發(fā)病前的26個(gè)月和41個(gè)月，因急性發(fā)作胸痛，呈持續(xù)不緩解和心電圖均表現(xiàn)為急性廣泛性前壁心肌梗死。血液常規(guī)檢查為白細(xì)胞總數(shù)升高和中性粒細(xì)胞升高。心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白I陽(yáng)性。行急診選擇性冠狀動(dòng)脈造影（CAG）顯示左前降支（LAD）第6段100%閉塞，梗死相關(guān)血管血流為急性心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)0級(jí)。兩例患者接受了急診PCI和植入了DES，1例患者LAD第6段植入了3.0×18 mm和2.75×18 mmDES對(duì)接植入，并應(yīng)用了相同直徑的高壓球囊18 atm×10秒后擴(kuò)張。術(shù)后持續(xù)口服阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg（雙聯(lián)抗血小板），每日一次，囑咐期長(zhǎng)期服用。例1患者雙聯(lián)抗血小板持續(xù)35個(gè)月，停藥后6個(gè)月發(fā)生VLST；例2患者雙聯(lián)抗血小板持續(xù)12個(gè)月，停藥后14個(gè)月發(fā)生VLST。均表現(xiàn)為突然出現(xiàn)前區(qū)疼痛，伴大汗持續(xù)不緩解2-5小時(shí)入院，心電圖表現(xiàn)為再次急性廣泛前壁心肌梗死圖形。

2 處理結(jié)果

兩例均立即進(jìn)行了急診PCI處理。在強(qiáng)化抗栓（肝素鈉10000U，冠脈內(nèi)注入替羅非班15 mL，之后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴替羅非班11 mL/H）的基礎(chǔ)上，應(yīng)用3.0×15 mm球囊14 atm×10秒擴(kuò)張LAD的支架內(nèi)。擴(kuò)張后CAD示無(wú)殘余狹窄，靶血管血流TIMI3級(jí)，無(wú)夾層、無(wú)撕裂。故未再植入支架。術(shù)畢。兩例患者術(shù)后靜脈點(diǎn)滴肝素鈉1000 U/H，持續(xù)24H和術(shù)后靜脈應(yīng)用替羅非班48H，每日口服阿司匹林300mg氯吡格雷75mg，長(zhǎng)期服用。目前已隨訪了75個(gè)月（六年零三個(gè)月），病人無(wú)任何不適，無(wú)心臟不良事件。

3 討 論

該兩例VLST，例1發(fā)生在支架術(shù)后41個(gè)月（三年半）和停雙抗后第6個(gè)月；例2發(fā)生在支架術(shù)后26個(gè)月（二年兩個(gè)月）和停雙抗后第14個(gè)月。實(shí)為少見(jiàn)病例。

（1）支架內(nèi)血栓的發(fā)生率：因植入支架種類不同、冠脈病變不同和患者個(gè)體情況不同，支架內(nèi)血栓發(fā)生率不同。DES時(shí)代，支架內(nèi)血栓的發(fā)生率與停止抗血小板治療有關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)植入DES病人的血栓發(fā)生率比BMS高[4-7]。國(guó)內(nèi)報(bào)告VLST的發(fā)生率較低。SHEN等[8]報(bào)告9693例DES植入的病例，一年的支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0.92%。薈萃分析研究的結(jié)果各不相同[9]。Williams等[10]薈萃分析了植入DES和BMS的6，906例患者的一年隨訪結(jié)果，顯示兩組血栓發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異。在2002-2005年另一個(gè)注冊(cè)研究了8，146例植入DES的病人，年血栓發(fā)生率為0.6%[11]。一組8個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析了4，545病人（被隨機(jī)分為sirolimuseluting stent（SES）或紫杉醇洗脫支架paclitaxel-eluting stent（PES）與BMS比較，隨訪超過(guò)4年，血栓發(fā)生率各組沒(méi)有差異[12]。相反地，另一個(gè)報(bào)告了薈萃分析了14個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證實(shí)了DES組VLST發(fā)生率大于0.5%[13]高于BMS組。瑞典DES和BMS患者注冊(cè)研究，植入DES 6個(gè)月至3年死亡率校正的相對(duì)危險(xiǎn)為1.32（95%的可信區(qū)間1.11-1.57）[14-16]。Kastrati等報(bào)告4項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析，隨訪59個(gè)月，VLST發(fā)生率在SES組為0.6%，BMS組為0.05%（P=0.02）[17]。本組1548例（共植入2642枚支架）中，VLST發(fā)生率為0.13%。

（2）VLST相關(guān)因素：植入支架手術(shù)過(guò)程、病變特點(diǎn)、病人情況等都與VLST有關(guān)。

病人個(gè)體情況導(dǎo)致VLST：抗血小板藥物抵抗（氯吡格雷抵抗、阿司匹林抵抗）、脫水、滴低血容量、血液粘度增高、高脂血癥、高尿酸血癥、應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥激活、腎病綜合征、膠原系統(tǒng)疾病等易導(dǎo)致血栓。糖尿病患者VLST發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者。一組DES注冊(cè)研究結(jié)果表明糖尿病患者一年隨訪支架內(nèi)血栓發(fā)生率1.42%，顯著高于非糖尿病患者組的0.71%（P=0.0004）[17]。冠脈血流速度緩慢、心功能不全、左室射血分?jǐn)?shù)降低、低血壓者可能促發(fā)血栓形成。肝臟病變或腎功能不全患者也可能促發(fā)血栓事件。病人不能按醫(yī)囑足量的服用抗血小板藥物，或是停止雙抗等。

冠脈病變的因素：冠脈病變性質(zhì)與血栓形成有關(guān)。開(kāi)口或分叉性病變、大于20 mm以上的長(zhǎng)病變或彌漫性病變、小血管病變、不穩(wěn)定性斑塊（受支架的擠壓，形成“鐘乳石狀”的病變斑塊向支架內(nèi)突起，內(nèi)膜覆蓋不全，致血栓發(fā)生）、其它因素（如炎癥）等。

支架與血管壁的因數(shù)：支架貼壁不良、支架釋放壓力不夠（使支架張開(kāi)不全）、植入多支架重疊（如Crush術(shù)式）或長(zhǎng)病變多支架對(duì)接重疊部分過(guò)長(zhǎng)、血管壁的放射性損傷、DES表面攜帶藥物的均勻性和計(jì)量的精確性，以及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用等，血管壁對(duì)支架涂層過(guò)敏或者產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)等。

抗血小板藥物的應(yīng)用：常用的雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林和氯吡格雷），給藥的計(jì)量和持續(xù)的時(shí)間，均與血栓形成有關(guān)[18]。

（3）VLST形成因素：VLST形成發(fā)生于植入DES后1年或以上，有1例報(bào)告VLST發(fā)生于植入支架后1659天（4年半）[19]。VLST因素主要有：（1）支架貼壁不良：支架貼壁不良分為原發(fā)性支架貼壁不良和獲得性支架貼壁不良。前者是指支架釋放時(shí)壓力不夠，支架的橈骨張開(kāi)不充分，或部分支架橈骨未張開(kāi)，造成貼壁不良；后者是指血管壁的因素，血管內(nèi)膜萎縮，局部血管瘤形成，致支架貼壁不良；（2）DES攜帶藥物的局部作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮化延遲或內(nèi)皮化不全，以致于晚期仍有部分支架裸露在血管腔內(nèi)；（3）血管壁對(duì)支架表面的載藥涂層過(guò)敏或者產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)；（4）停用雙聯(lián)抗血小板藥物治療。

（4）VLST的處理：處理總原則是：（1）盡快CAG，明確病變性質(zhì)；（2）充分的抗凝治療（肝素化）后再行下一步處理；（3）血栓負(fù)荷較多者可行血栓抽吸；（4）應(yīng)用與原支架直徑相同或大于原支架球囊進(jìn)行擴(kuò)張擠壓血栓；（5）冠脈內(nèi)溶栓；（6）必要時(shí)再次植入支架?？偟哪康氖潜M快開(kāi)通靶血管，挽救心肌，保護(hù)心功能。

[1] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM,Kalon K.L.H,D'Agostino R,and Cutlip DE.Stent Thrombosis in Randomized Clinical Trials of Drug-Eluting Stents[J].N Engl J Med 2007,356:1020-1029,DOI:10.1056/NEJMoa067731.

[2] McFadden EP,Stabile E,Regar E,et al.Late thrombosis in drugeluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy[J].Lancet 2004,364:1519-1521.

[3] Frank C,Eisenberg MJ,Dourian T,Grandi SM,Filin KB.Very late stent thrombosis in patients with first –generation drug-eluting stents:A systematic review of reported cases[J].International Journal of cardiology,2014,177:1056-1058.

[4] Colombo A,Moses JW,Morice MC,et al. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions[J].Circulation 2004,109:1244-1249.

[5] Ge L,Airoldi F,Iakovou I,et al.Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon postdilation[J].J Am Coll Cardiol 2005,46:613-620.

[6] Hoye A,Iakovou I,Ge L,et al.Long-term outcomes after stenting of bifurcation lesions with the "crush" technique:predictors of an adverse outcome[J].J Am Coll Cardiol 2006,47:1949-1958.

[7] Mori H, Finn AV,Atkinson JB,Lutter C,Narula J,Virmani R.Calcif i ed nodule: an early and late cause of in-stent failure[J].JACC Cardiovasc Interv.2016,9:e125–126.

[8] SHEN WF: Late and very late stent thrombosis after polymer-based sirolimus- or paclitaxel-eluting stent implantation in real-world clinical practice[J].Chinese Medical Journal,2010, 123:773-775.

[9] Agarwal SK,Shawl F,Raman VK,et al.Very Late Thrombosis of Drug-Eluting Stents:A Brief Literature Review and CaseExample[J].J Invasive Cardiol.2008,20:655-658.

[10] Williams D,Abbott J,Kip K. Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents Report of the DES cover Registry[J].Circulation 2006,114:2154-2162.

[11] Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study[J]. Lancet 2007, 369:667-678.

[12] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM, Ho KK,D.Agostino R, Cutlip DE.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J].N Engl J Med.2007,356:1020-1029.

[13] Bavry AA,Kumbhani DJ,Helton T,Borek P,Mood G, Bhatt D.Late thrombosis of drug-eluting stents:a meta-analysis of randomized clinical trials[J].Am J Med 2006,119:1056-1061.

[14] Wenaweser P,Rey C,Eberli FR,et al.Stent thrombosis following bare-metal stent implantation:success of emergency percutaneous coronary intervention and predictors of adverse outcome[J].Eur Heart J 2005,26:1180-1187.

[15] Lagerqvist B,James SK,Stenestrand U,Lindback J,Nilsson T,Wallentin L.Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden[J].N Engl J Med 2007,356:1009-1019.

[16] Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents[J].N Engl J Med 2007,356:998-1008.

[17] Kastrati A,Mehilli J, Pache J, et al. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents[J].N Engl J Med 2007,356:1030-1039.

[18] Huang,KN;Grandi,SM;Filion,KB;Eisenberg,MJ. Late and Very Late Stent Thrombosis in Patients With Second-Generation Drug-Eluting Stents[J].Canadian Journal of Cardiology,2013,29(11):1488.

[19] l-Dehneh A,Virk H, Alkhouri Y,et al.Drug-Eluting Stent Thrombosis 1,659 Days after Stent Deployment Case report and Literature Review[J].Tex Heart Inst J.2010,7:343–346.

本文編輯：李 豆

The causes and the treatment of very late stent thrombosis

LIURui-fang1, XUFang-xing1, ZHOUYu-jie1, LIUTong-ku2, XU-Lihua2
(1.Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University,Beijing 100029,China; 2.Affiliated Hospital,Beihua University,JiLin JiLin 132011,China）

Objective To explore the causes and the treatment of very late stent thrombosis. Methods Among 1548 cases with coronary stenosis lesions undergoing 2642 rapamycin drug-eluting stents (DES) implantation two patients with LVST were retrospectively analyzed from June 2005 to June 2010.Results Among 1548 cases with coronary stents implantation two cases suffered from LVST. The incidence rate of LVST was 0.13%. 1 case with in-stent thrombosis occurred in 41 months after stenting (three and a half years), and the other case with LVST occurred in 26 months after stenting.Two cases with LVST all occurred in stop using dual antiplatelet therapy.For those patients full antithrombotic treatment and balloon expansion were performed at the same time.The thrombus shadow in-stent disappeared.There was no residual stenosis in target coronary vessels.Stent implantation was not performed again. The patients were Follow-up of 75 months and without symptoms.Conclusion The causes of LVST is complex and related to stop using double antiplatelet.The balloon expansion and at the same time fully antithrombotic therapy are effective method.

Very late stent thrombosis;causes;treatment

R541.4

A

ISSN.2095-6681.2017.01.3.02

劉同庫(kù)，二級(jí)教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事心血管病和冠心病、心律失常介入診療研究；Email：liutongku2010@163.com