曾文新 劉均艷 馮 江 陳華忠
·病例報(bào)告·
鹽酸特比萘芬致皮疹伴肝損害一例
曾文新 劉均艷 馮 江 陳華忠
鹽酸特比萘芬是一種廣譜抗真菌藥物,對(duì)皮膚癬菌、隱球菌和霉菌等多種真菌起抑菌與殺菌的雙重作用。1996年首先在美國(guó)上市用于治療皮膚癬菌感染。鹽酸特比萘芬治療淺部真菌病療程短、療效高、不良反應(yīng)少[1]。目前鹽酸特比萘芬已成為我國(guó)抗真菌一線用藥。國(guó)外關(guān)于鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)報(bào)道主要有胃腸道反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)兩種,但隨著其臨床應(yīng)用日益廣泛,發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多[2]。作者觀察到1例因服用鹽酸特比萘芬致皮疹伴肝損害的患者,現(xiàn)報(bào)道如下。
患者女性,44 歲,因乏力、納差伴尿黃、眼黃5d,于2016年9月6日入院。入院前20d,因雙掌皸裂、瘙癢、脫皮,診斷為手癬,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予口服鹽酸特比萘芬片(山東齊魯制藥廠)0.25g,l次/d治療。服藥15d后,出現(xiàn)乏力、納差伴尿黃、眼黃,軀干四肢出現(xiàn)淡紅色斑丘疹,伴瘙癢,無發(fā)熱,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,停用特比萘芬治療,但癥狀未見好轉(zhuǎn)。既往身體健康,無肝炎患者接觸史及肝病史,無血制品輸注史,無藥物過敏史,無煙、酒嗜好。體格檢查:皮膚、鞏膜重度黃染,軀干四肢有淡紅色斑丘疹,部分融合成片,淺表淋巴結(jié)無腫大,無肝掌及蜘蛛痣,心肺聽診無異常,腹平軟,肝、脾肋下未及。肝功能:總膽紅素(TBil)119.7μmol/L,直接膽紅素(DBIL)100.6 μmol/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)983 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)398 U/L,堿性磷酸酶(ALP)302 U/L,谷氨酸轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)506 U/L。HBsAb(+),HBeAb (+),HBcAb (+),甲、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學(xué)檢查均陰性??购丝贵w、肝抗原譜、甲狀腺功能、銅蘭蛋白均正常。凝血酶原時(shí)間13.4s,WBC4.8×109/L,嗜酸性細(xì)胞絕對(duì)值0.47×109/ L,血清IgE水平107.8IU/ML。B超檢查示肝回聲細(xì)密,肝囊腫。MRI平掃加彌散成像示肝病表現(xiàn);肝臟多發(fā)小囊腫;膽囊炎。診斷考慮藥物性肝損害(特比萘芬所致)。入院后請(qǐng)皮膚科會(huì)診,考慮藥疹,予非索非那定片治療。并予復(fù)方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、還原性谷胱甘肽、前列地爾等護(hù)肝、退黃治療。7d后復(fù)查TBil 189μmol/L,DBIL 148μmol/ L,ALT 191U/L,AST 141U/L,γ-GT 809U/L,ALP 485U/L??紤]藥物性肝損害,膽汁淤積,加用甲潑尼龍治療,肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。入院治療10d后皮疹減退消失,瘙癢好轉(zhuǎn)。30d后復(fù)查肝功能:TBil47.0μmol/L,DBIL 33.4μmol/L,ALT 129U/L,AST 58U/L,γ-GT 661U/L,ALP 262U/L。病情好轉(zhuǎn)出院。
鹽酸特比萘芬為丙烯胺類藥物,對(duì)皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌均有廣泛的抗真菌活性。特比萘芬通過抑制真菌細(xì)胞膜上的角鯊烯環(huán)氧化酶發(fā)揮作用,干擾真菌固醇生物合成的早期步驟,由此引起麥角固醇的缺乏及角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)的積聚,從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡。特比萘芬不良反應(yīng)常見的是胃腸道癥狀(脹滿感、食欲降低、惡心、腹痛、腹瀉),頭痛,輕微的皮膚反應(yīng)(皮疹、蕁麻疹),關(guān)節(jié)痛,肌痛。罕見:肝膽功能障礙(膽汁淤積型)。據(jù)報(bào)道皮膚反應(yīng)占2.3%,包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹和濕疹[3]。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)非常罕見,如多形紅斑、環(huán)形紅斑、固定藥疹、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、膿皰型銀屑病樣皮疹等。本例患者口服鹽酸特比萘芬后,軀干四肢出現(xiàn)淡紅色斑丘疹,考慮藥疹,經(jīng)抗變態(tài)反應(yīng)治療后皮疹消退。特比萘芬致肝損害的發(fā)生率較低,Garcia Rodriguez LA[4]報(bào)道,特比萘芬致肝損害的發(fā)生率為2.5/10萬。其臨床特點(diǎn)以膽汁淤積為常見,并可有不同程度的肝細(xì)胞損傷,個(gè)別嚴(yán)重肝衰竭,肝損傷多出現(xiàn)在用藥后4~6周內(nèi),停藥后的恢復(fù)期較長(zhǎng)[5]。特比蔡芬導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚未清楚,可能源于藥物的直接毒性,也可能是通過獨(dú)特的免疫學(xué)和代謝機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體特發(fā)性反應(yīng)。本例患者在服用鹽酸特比萘芬常規(guī)劑量15d后,同時(shí)出現(xiàn)藥疹伴膽汁淤積型肝炎的不良反應(yīng),加用激素治療后好轉(zhuǎn)??诜乇容练覒?yīng)注意可能引發(fā)的肝損害,用藥前應(yīng)明確適應(yīng)證,口服特比萘芬主要用于局部治療無效的患者,同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)臨床癥狀和肝功能監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)異常及早終止治療。
[1] 王培光,張學(xué)軍. 特比萘芬的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè),2002,28(5): 271-273.
[2] 蕭月興,何鳳霞,陳莎. 鹽酸特比萘芬的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生2011,49(32): 27-28.
[3] Aditya K,Gup T,Neil HS. Terbinafine: An update. J Am Acad Dermatol, 1997,37(6): 979-988.
[4] Garcia Rodriguez LA,Duque A,Castellsague J,et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol,1999,48(6): 847-852.
[5] 劉龍,景寶潔,吳璐. 特比萘芬引致的肝損害及防治.藥物不良反應(yīng)雜志,2008,10(4): 271-273.
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