冷家驊， 武愛文

專家論壇

胃癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療

冷家驊， 武愛文

胃癌是我國(guó)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，進(jìn)展期病變的比例高達(dá)70%，其中肝轉(zhuǎn)移是主要致死原因之一。胃癌肝轉(zhuǎn)移是一種系統(tǒng)性疾病，目前尚無指南性文件推薦外科手術(shù)治療。但從回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，一些高度選擇的病例可以通過多學(xué)科診療和積極及時(shí)的根治性外科手術(shù)最終獲得治愈。文章將就胃癌肝轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)特征，外科治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，適應(yīng)證及術(shù)式選擇，多學(xué)科診療模式以及展望等方面做一簡(jiǎn)要的闡述。

胃癌肝轉(zhuǎn)移； 肝切除； 多學(xué)科診療； 新輔助治療

胃癌在我國(guó)男性中發(fā)病率居第二位，女性中居第三位，而死亡率僅次于肺癌占第二位[1]。胃癌肝轉(zhuǎn)移是疾病進(jìn)展和致死的主要原因之一，鑒于其復(fù)雜難治性，故此長(zhǎng)久以來被看作是一種晚期系統(tǒng)性疾病，外科手術(shù)鮮有勇武之地。目前無論是NCCN指南還是我國(guó)和日本的胃癌治療指南均未將肝臟轉(zhuǎn)移瘤的根治性手術(shù)作為一線推薦治療方案。相應(yīng)患者的治療選擇單一，預(yù)后極差。但基于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療領(lǐng)域取得的成功經(jīng)驗(yàn)，我們有充分的理由重新定義“晚期腫瘤”并積極探索適于胃癌肝轉(zhuǎn)移的診療策略。本文將胃癌肝轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的若干熱點(diǎn)問題和我院的一些初步探索性工作做一闡述和說明。

1 胃癌肝轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)特征

胃癌主要的死亡原因包括局部復(fù)發(fā)、腹膜種植和遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移。其中肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的比例較高。如以6個(gè)月作為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移比例為3%～14%，異時(shí)性為37%～70%。我院李健教授統(tǒng)計(jì)162例伴有肝轉(zhuǎn)移的胃癌患者，其中轉(zhuǎn)移僅限于肝臟的病例僅占16.7%。雖然經(jīng)過系統(tǒng)治療和(或)局部治療，但其中位總生存時(shí)間僅為9.5個(gè)月，1年和2年生存率分別為28.4%和4.3%[2]。由此可見胃癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展的模式較為復(fù)雜，常表現(xiàn)為一種形式為主，多種形式并存的特征，不論是診斷還是治療均具有較高的復(fù)雜性。此外，合并腹膜轉(zhuǎn)移的病例預(yù)后極差，其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響更是不容忽視。

臨床普遍認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為優(yōu)于胃癌肝轉(zhuǎn)移，事實(shí)是否如此？近期的一項(xiàng)研究回顧性地分析了接受根治性肝切除手術(shù)的193例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例和26例胃癌肝轉(zhuǎn)移病例。全部病例采用相同的手術(shù)指征。在分析術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式、再次根治性手術(shù)比例等指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)：兩組患者首次根治術(shù)后的復(fù)發(fā)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為63%和69%，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為16.5個(gè)月和15.2個(gè)月，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從首次肝臟切除手術(shù)開始至首個(gè)無法根治的轉(zhuǎn)移性病變出現(xiàn)的時(shí)間分別為39.7個(gè)月和15.2個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為66.2個(gè)月和20.1個(gè)月，胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后明顯劣于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。相對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移高達(dá)25.0%～50.0%的手術(shù)切除率，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中僅有0.5%～10.0%適合根治性外科手術(shù)。分析其原因，絕大部分患者表現(xiàn)為雙葉多發(fā)病變，并可能同時(shí)伴有腹膜、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部臟器侵犯等情況，因此極大地限制了根治性手術(shù)的開展。同時(shí)即便患者得到首次根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，其術(shù)后復(fù)發(fā)模式與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相比更傾向于出現(xiàn)不可切除的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，肝外及肺外轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)50%，而結(jié)直腸癌出現(xiàn)類似情況的比例僅為24%[3]?？梢哉f胃癌肝轉(zhuǎn)移更多的表現(xiàn)出其系統(tǒng)性疾病的特點(diǎn)。

2 胃癌肝轉(zhuǎn)移根治性外科手術(shù)是否使患者獲益

回答這一問題應(yīng)綜合分析手術(shù)安全性、生存獲益、生活質(zhì)量影響等諸多方面因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

2.1 肝轉(zhuǎn)移手術(shù)的安全性評(píng)價(jià) 胃癌肝轉(zhuǎn)移根治術(shù)后30天內(nèi)并發(fā)癥和病死率分別為0～47%，0～30%[4]。如此大的差異可能與手術(shù)回顧性研究的選擇性偏倚以及手術(shù)適應(yīng)證選擇的差異等因素有關(guān)?？赡茉黾邮中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)的因素包括：化療及靶向藥物帶來的肝損傷，多線治療嚴(yán)重降低體力評(píng)分和患者耐受性，肝切除方式選擇，是否進(jìn)行聯(lián)合臟器切除等。根據(jù)手術(shù)創(chuàng)傷以及術(shù)后康復(fù)的差異，26%～42%的患者無法在術(shù)后按需接受進(jìn)一步的系統(tǒng)性治療[5]，這在一定程度上增加了短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，一期聯(lián)合臟器切除與分期手術(shù)相比在對(duì)患者生活質(zhì)量方面的影響仍十分缺乏系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)。綜上所述，對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移來說，暫且拋開患者是否能夠從積極的外科治療中獲益不談，手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)于患者生存及生活質(zhì)量的影響必須首先得到充分的考慮。

2.2 有效性評(píng)價(jià) 胃癌肝轉(zhuǎn)移的總體預(yù)后較差，即便是接受肝切除的亞組患者，其5年生存率為0～37%，中位生存時(shí)間為9.0～38.8個(gè)月，與最佳支持治療、姑息化療和系統(tǒng)性治療相比積極的外科干預(yù)是否能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間改善生活質(zhì)量?在REAL 3研究中接受EOX方案的轉(zhuǎn)移性胃癌患者1年生存率為46%，中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月[6]，而聯(lián)合曲妥珠單抗治療的ToGA研究將轉(zhuǎn)移性胃癌的中位生存時(shí)間進(jìn)一步推進(jìn)至13.8個(gè)月[7]。與此相比，近期對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移根治性手術(shù)切除文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析數(shù)據(jù)顯示術(shù)后1、3、5年生存率分別可達(dá)68%、31%和27%，中位生存時(shí)間可達(dá)21個(gè)月，肝切除將使得患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降50%[4]。 鑒于全部數(shù)據(jù)均來源于回顧性研究，因此應(yīng)十分慎重地進(jìn)行解讀。

3 胃癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)指證

胃癌肝轉(zhuǎn)移的根治性手術(shù)指證目前沒有指南推薦，從大量回顧性研究的多因素回顧分析中可以歸納若干預(yù)后指標(biāo)，在一些有經(jīng)驗(yàn)的中心，往往結(jié)合自身情況形成一定的共識(shí)。

3.1 肝轉(zhuǎn)移癌可切除性評(píng)價(jià) 肝轉(zhuǎn)移灶可切除性的評(píng)價(jià)應(yīng)從兩個(gè)角度進(jìn)行分析。第一，外科技術(shù)角度是否可切除。隨著現(xiàn)代肝臟外科的進(jìn)展，其中包括肝臟的顯露、血流控制、血管重建技術(shù)等，使肝轉(zhuǎn)移瘤的可切除性極限被一再突破。以結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移為例，目前已經(jīng)沒有轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目的限制。應(yīng)用ALPPS技術(shù)甚至可以成功的進(jìn)行保留單個(gè)肝段的大范圍肝切除術(shù)[8]。第二，腫瘤生物學(xué)行為是否可治愈。對(duì)于胃癌生物學(xué)可治愈的判斷則是更加具有挑戰(zhàn)性的問題。具有預(yù)后價(jià)值的臨床病例因素可分為肝內(nèi)和肝外兩大類。肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的評(píng)價(jià)根據(jù)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和分布情況可大致分為三型[9]：H1，病變限于一葉；H2，少數(shù)轉(zhuǎn)移分布于雙葉；H3，多發(fā)病變分散在兩葉。肝外因素包括肝外轉(zhuǎn)移性病變，遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(16組淋巴結(jié)，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等)，腹膜種植轉(zhuǎn)移等。目前認(rèn)為H1、H2型無肝外轉(zhuǎn)移病變可考慮根治性肝切除，其他情況傾向于系統(tǒng)治療。此外，胃癌的分子分型是否對(duì)化療有效等也是重要參考因素。

3.2 肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及分布情況 肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及分布情況是根治性肝切除手術(shù)指證的主要參考因素。目前多數(shù)回顧性數(shù)據(jù)支持不多于3枚轉(zhuǎn)移灶且限于單葉分布，轉(zhuǎn)移瘤直徑小于5 cm，轉(zhuǎn)移瘤膨脹性生長(zhǎng)包膜形成等作為刪選標(biāo)準(zhǔn)，而更多的回顧性研究中僅包括肝臟單發(fā)病變[10]。在所有預(yù)后因素中，單發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移瘤仍然是最為重要的預(yù)后影響因素，與多發(fā)病變相比單發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移瘤具有明顯的生存獲益OR值0.32[4]。

3.3 同時(shí)性、異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 同時(shí)性、異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移對(duì)于預(yù)后的影響目前在不同的文獻(xiàn)中結(jié)論并不一致。雖然部分研究提示異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因素之一[11]，但近期的Meta分析并不支持這一結(jié)論，雖然納入研究的病例多為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，但與異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移相比并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.4 其他影響因素 胃癌原發(fā)灶T4病變累及漿膜，可能通過增加腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)影響預(yù)后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差。合并腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后極差[12]，幾乎全部回顧性研究均未包括合并腹膜轉(zhuǎn)移的病例，因此現(xiàn)階段可以作為肝切除手術(shù)的禁忌證處理。

4 肝切除術(shù)式的選擇

包括切除范圍、切緣等是否與根治效果有關(guān)仍然存在一定的爭(zhēng)議，由于目前回顧性數(shù)據(jù)提示肝臟手術(shù)的術(shù)式以楔形切除、腫瘤剜除等非解剖性小范圍肝切除術(shù)為主，規(guī)則性肝切除僅占23.4%，并未發(fā)現(xiàn)解剖性肝切除與局部剜除手術(shù)等在預(yù)后方面差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。特別是在可以通過局部切除獲得R0的前提下大段肝切除是否帶來無復(fù)發(fā)生存的改善，亦或是保留的功能性肝體積與患者術(shù)后接受輔助治療的耐受性是否相關(guān)等問題均沒有明確的答案。

關(guān)于多臟器聯(lián)合切除。胃和肝同時(shí)位于上腹部，有利于一期手術(shù)徹底探查，毗鄰的腹腔干血管、肝十二指腸韌帶、胰腺、結(jié)腸、腎上腺、脾等重要解剖結(jié)構(gòu)，臟器侵犯和腹膜種植的比例高于結(jié)直腸癌，一期聯(lián)合臟器切除的難度和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[9,13]。

5 多學(xué)科模式MDT在胃癌肝轉(zhuǎn)移診療過程中具有重要價(jià)值

對(duì)病理及影像進(jìn)行深入解讀，確定診療方案，并進(jìn)行及時(shí)的療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷是多學(xué)科診療的主要任務(wù)。

5.1 從臨床治療角度對(duì)病理及影像深入解讀 明確肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和分布, 明確和排除肝外轉(zhuǎn)移對(duì)病期評(píng)價(jià)和治療決策來說至關(guān)重要。即便是同一檢查采用不同的檢查序列和檢查參數(shù)也會(huì)影響到轉(zhuǎn)移瘤的檢出[14]。為了增加微小病變的檢出和定性，我院對(duì)于有治愈機(jī)會(huì)的肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤建議使用有特異性對(duì)比劑(如普美顯)的增強(qiáng)MRI進(jìn)行檢查和療效評(píng)價(jià)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中RAS檢測(cè)對(duì)于靶向藥物選擇及預(yù)后判斷具有重要的作用，類似的預(yù)測(cè)指標(biāo)是轉(zhuǎn)移性腫瘤研究的熱點(diǎn)問題。在進(jìn)展期胃癌治療領(lǐng)域應(yīng)常規(guī)檢測(cè)HER-2/neu，并據(jù)其結(jié)果決定曲妥珠單抗的使用。

5.2 新輔助治療的價(jià)值 在胃癌肝轉(zhuǎn)移治療策略中應(yīng)占有重要地位，鑒于胃癌肝轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為不佳，即便對(duì)于初始可切除的病例，我院也傾向于首先給予數(shù)周期新輔助治療，并根據(jù)腫瘤對(duì)于化療的反應(yīng)決定進(jìn)一步治療策略。由于目前并沒有充分的證據(jù)支持新輔助治療在可切除病變中的價(jià)值，因此類似的討論和決策永遠(yuǎn)是多學(xué)科診療過程中的爭(zhēng)議話題。值得注意的是，在目前文獻(xiàn)報(bào)道中接受新輔助治療的比例僅為11%，手術(shù)輔助治療的比例不過55%。從結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)來看，新輔助治療在縮小腫瘤，藥物敏感性指示，篩選生物學(xué)行為較好的轉(zhuǎn)移性腫瘤，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等方面可能的優(yōu)勢(shì)未能在胃癌肝轉(zhuǎn)移治療中得到充分的發(fā)揮，因此可能低估了根治性肝切除手術(shù)的治愈效果。

5.3 通過多學(xué)科模式達(dá)到最佳局部控制 肝切除手術(shù)的目的是達(dá)到轉(zhuǎn)移性病灶的根治。但限于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和最小功能性肝體積的限制，手術(shù)適應(yīng)證受到極大限制。肝動(dòng)脈灌注化療通過提高局部藥物濃度，減少全身毒性方面可以進(jìn)一步提高治療有效率至50%以上。射頻、微波等消融治療在有經(jīng)驗(yàn)的中心對(duì)直徑不超過5 cm的轉(zhuǎn)移病變具有良好的局部控制作用，但受到熱池效應(yīng)的影響并不適用于毗鄰主要脈管結(jié)構(gòu)的病灶。立體定向放療已在這一方面起到一定的互補(bǔ)作用。上述局部治療手段各自具有不同的最佳適應(yīng)證。多學(xué)科診療有助于根據(jù)轉(zhuǎn)移病灶的特征，選擇多種局部治療手段，與手術(shù)聯(lián)合或序貫使用，從而達(dá)到最佳局部控制的作用。這一策略不論是在根治性階段還是在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的系統(tǒng)性治療階段均有重要的價(jià)值。對(duì)于位于肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)部，無法安全的進(jìn)行手術(shù)切除，或是一旦手術(shù)切除將伴隨著大量有功能的肝實(shí)質(zhì)體積的損失時(shí)，應(yīng)充分考慮肝切除以外的局部治療手段。文獻(xiàn)報(bào)道采用局部消融治療聯(lián)合手術(shù)治療和(或)肝動(dòng)脈灌注化療獲得的中位生存時(shí)間為11.0～30.7個(gè)月。

5.4 療效評(píng)價(jià) 轉(zhuǎn)移性腫瘤對(duì)于新輔助治療的反應(yīng)可以作為腫瘤生物學(xué)評(píng)價(jià)的一個(gè)指標(biāo)。不論是在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移還是轉(zhuǎn)移性胃癌，如果腫瘤對(duì)于新輔助治療無效，則是非常明確的不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素[15]。此時(shí)即便轉(zhuǎn)移灶仍有根治性切除的機(jī)會(huì)，做出相應(yīng)的外科決定也需十分慎重，多數(shù)情況下，類似的病例應(yīng)通過MDT討論確定治療方案。

6 展望

胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，根治性外科手術(shù)治療是達(dá)到治愈的必要條件，但只有手術(shù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，參考結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移治療的成功經(jīng)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，局部治療手段只有在高效低毒化療藥物、靶向藥物及其聯(lián)合方案的支持下，被納入到最佳的治療模式之中才能最大程度地發(fā)揮根治性效果[16]。

6.1 應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)療策略進(jìn)行個(gè)體化治療 總結(jié)目前胃癌肝轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，尋找并驗(yàn)證具有較高腫瘤緩解率和較低毒副反應(yīng)的化療及靶向治療方案是主要方向之一[17-18]。個(gè)體化治療、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)也越來越受到重視[19]?；赥oGA研究的結(jié)果，目前曲妥珠單抗已經(jīng)是HER-2陽性晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)開放的多中心前瞻性研究CGOG1001對(duì)未經(jīng)化療的HER-2陽性進(jìn)展期胃癌使用曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱方案的效果和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。ITT分析顯示46例緩解(1例完全緩解，33例部分緩解)。該聯(lián)合方案的有效率達(dá)到66.7%。中位總生存為19.5個(gè)月[20]。該項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了個(gè)體化治療在進(jìn)展期胃癌，特別是在伴有肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌的轉(zhuǎn)化治療方面具有良好的前景。 6.2 以肝切除手術(shù)為核心設(shè)計(jì)臨床研究 我院對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的胃癌開展的一項(xiàng)前瞻性的2期臨床研究(NCT01167049)，共計(jì)入組30例患者。接受至少3周期卡培他濱聯(lián)合紫杉醇方案化療，在停藥之后4～6周進(jìn)行外科手術(shù)。該組患者中位生存時(shí)間為11.4個(gè)月，客觀有效率為53.3%，根治性切除率為23.3%[21]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合紫杉醇方案在延長(zhǎng)肝轉(zhuǎn)移性胃癌的總生存和提高根治性手術(shù)率方面具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。為回答轉(zhuǎn)移性胃癌患者是否可以從根治性手術(shù)中獲益這樣一個(gè)問題，我院張小田教授等開展一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性胃癌化/放療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純放/化療的前瞻性非隨機(jī)Ⅱ期對(duì)照研究。該研究的特色在于通過多學(xué)科診療的方法嚴(yán)格篩選入組患者，僅納入局限性轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移器官1個(gè)，轉(zhuǎn)移數(shù)目不大于3個(gè))，并通過新輔助化療證實(shí)腫瘤生物學(xué)行為良好。此后在充分知情同意下進(jìn)行非隨機(jī)對(duì)照研究。類似的臨床研究結(jié)果十分令人期待。

綜上所述，胃癌肝轉(zhuǎn)移是一種系統(tǒng)性疾病，其臨床情況復(fù)雜難治，需要多學(xué)科診療模式的積極介入。根據(jù)現(xiàn)有回顧性研究顯示，對(duì)于高度選擇的部分胃癌肝轉(zhuǎn)移病例，可以從積極的根治性手術(shù)中獲益，甚至達(dá)到治愈，不加選擇的外科手術(shù)則可能給患者的生存和生活質(zhì)量帶來災(zāi)難。此外，胃癌肝轉(zhuǎn)移整體治療效果的提高則有賴于系統(tǒng)治療手段的不斷進(jìn)步和多學(xué)科診療的不斷發(fā)展。

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北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才項(xiàng)目(2013-3-085)

100142 北京，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 胃腸腫瘤中心三病區(qū) 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

武愛文，Email：wuaw@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.01.001

1674-4136(2017)01-0001-05

2016-11-11][本文編輯：李筱蕾]