楊鈞哲，李 云

（1．大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2．大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 大理 671000）

女性腦卒中研究進(jìn)展

楊鈞哲1，李 云2

（1．大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000；2．大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 大理 671000）

腦卒中俗稱中風(fēng)，是指因各種誘因突然起病，迅速出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損為特征的急性腦血管病，表現(xiàn)為腦內(nèi)動脈狹窄、閉塞或破裂，造成急性腦血液循一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征，為一組器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的腦血管疾病。其中女性腦卒中的病情更加復(fù)雜，治療更加困難。女性一生的腦卒中危險(xiǎn)比男性高，女性腦卒中在更年期發(fā)生率明顯增加，危險(xiǎn)因素更多，更復(fù)雜。本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素等方面的最新研究進(jìn)展對其進(jìn)行綜述。

女性腦卒中；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素；進(jìn)展

腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒，作為一種急性腦血管病，有較高的復(fù)發(fā)率、致殘率、致死率，嚴(yán)重影響了患者的身心健康和生活品質(zhì)[1-2]。女性腦卒中病情更加復(fù)雜，女性比男性在眾多因素方面具有顯著差異，包括妊娠、免疫、激素、分娩等因素，直接影響女性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和臨床轉(zhuǎn)歸，通過研究女性腦卒中危險(xiǎn)因素及其特征，有利于對女性腦卒中采取切實(shí)有效的預(yù)防措施。因此，應(yīng)重視女性卒中防治[3]，從而降低其發(fā)病率和病死率及與之相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)。

1 流行病學(xué)

新近調(diào)查研究表明，腦卒中是當(dāng)今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一，腦卒中發(fā)病率呈上升趨勢，缺血性腦卒中發(fā)病率高于出血性腦卒中；缺血性腦卒中和出血性腦卒中的發(fā)病率多為男性高于女性[4]。但女性的腦卒中增長幅度明顯高于男性，女性更年期之后發(fā)生卒中的女性/男性比率呈上升趨勢[5]。

（1）缺血性卒中

女性在大多數(shù)年齡段的缺血性卒中發(fā)生率低于男性，但在最大年齡組（＞85歲）女性卒中發(fā)生率比男性高或相接近[6]。老年女性中缺血性腦卒中總體死亡率高于男性。但年輕女性的缺血性卒中死亡率低于男性[7]。

（2）出血性卒中

女性的蛛網(wǎng)膜下腔出血總體發(fā)生率高于男性，但年輕男性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率高，更年期后女性的蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率要高于男性[8]。女性腦卒中發(fā)病率上升可能是腦卒中危險(xiǎn)因素眾多而且復(fù)雜，控制效果差，導(dǎo)致的發(fā)病后的治療和康復(fù)理療不夠系統(tǒng)[9]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制

是由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙（因局部血管狹窄、閉塞而導(dǎo)致的血流中斷），導(dǎo)致病灶內(nèi)神經(jīng)元壞死，周邊部存在神經(jīng)元尚可恢復(fù)的缺血半暗帶，即腦梗死（梗死灶的大小和可逆程度取決于閉塞動脈的大小和側(cè)支循環(huán)建立時間的有效性）；動脈閉塞的病理機(jī)制是動脈粥樣硬化和血栓形成，也可能是糖尿病、高血壓、脈管炎所致的小動脈退行性病變[10]。

2.2 出血性腦卒中發(fā)病機(jī)制

局部血液循環(huán)紊亂（血流動力學(xué)因素血壓突然升高或降低）導(dǎo)致腦部供應(yīng)血管的破裂出血，形成腦內(nèi)大小不等的血腫，即腦出血，出血部位位于腦室內(nèi)或蛛網(wǎng)膜下腔，與腦脊液混合流散，從而形成腦室內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。而血液流變學(xué)因素是激發(fā)機(jī)制，如血液黏度的改變、紅細(xì)胞增多、血小板聚集[11]。

就性別而言，男性的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)要高于女性，絕經(jīng)前女性較男性相對更能抵抗腦血管疾病，但女性在50～70歲年齡段腦卒中風(fēng)險(xiǎn)逐漸高于男性[12]，在諸多致使腦卒中患病因素中，雌激素通過舒張動脈血管，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，增加HDLC水平和降低LDLC水平，抗血小板聚集和抗氧化穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能等多種途徑顯著減少腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]，因此雌激素在抗腦動脈的粥樣硬化及神經(jīng)保護(hù)方面具有一定的作用。隨著年齡增長，尤其女性絕經(jīng)后雌激素水平的下降，血管危險(xiǎn)因素暴露，女性的腦卒中危險(xiǎn)率增加，腦卒中發(fā)病率明顯高于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)前期，特別是女性腦出血患者絕經(jīng)后期發(fā)病率明顯增高。

3 相關(guān)危險(xiǎn)因素

3.1 高血壓

是腦卒中最重要的可干預(yù)的危險(xiǎn)因素。收縮壓和舒張壓的升高與腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。女性高血壓患者首次卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，研究表明收縮壓＞160 mmHg和舒張壓＞90 mmHg，卒中危險(xiǎn)因素高于血壓正常者。在控制了其他危險(xiǎn)因素后，收縮壓每升高10 mmHg，舒張壓每增加5 mmHg，卒中的發(fā)病率比血壓正常者高[14]。女性比男性更易患高血壓，特別是絕經(jīng)期女性的高血壓患病率高于男性，降壓治療對女性腦卒中的影響以及對降壓藥物的反應(yīng)有待進(jìn)一步研究[14]。

3.2 糖尿病

是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，糖尿病是指胰島素分泌減少或作用抵抗導(dǎo)致的血糖增高。對機(jī)體的脂肪代謝﹑血管內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致微血管的變性改變，膽固醇合成旺盛，脂質(zhì)沉積在血管內(nèi)皮上，會加速動脈硬化，使血管壁狹窄或閉塞致使糖尿病患者腦卒中發(fā)生率高于非糖尿病患者，卒中復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于非糖尿病患者[17]。

3.3 心房顫動

是最常見的持續(xù)性心律失常，其發(fā)病率是隨年齡增長而成倍增加。房顫致使血流動力學(xué)改變，易形成血栓，是重要的可干預(yù)性腦卒中危險(xiǎn)因素。女性房顫患者，卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，且能從抗凝治療獲得最大益處，當(dāng)前抗凝治療是降低房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)最重要的治療措施[18]。例如阿司匹林、氯吡格雷等新型口服抗凝藥是替代華法林預(yù)防卒中和全身性栓塞的一種有效方法，但在新型口服抗凝藥血藥濃度方面出現(xiàn)疊加效應(yīng)，要防止藥物過量[19]。應(yīng)進(jìn)一步探尋對女性房顫患者最佳的治療方案以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 妊娠

是女性特有的生理學(xué)過程。妊娠期間分泌兩種重要激素：雌激素和孕酮，特別是雌激素會刺激肝臟產(chǎn)生各種促凝血因子，使凝血因子逐漸增加。女性妊娠的第3個月易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥。妊娠期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于非妊娠期年輕女性，其中以妊娠晚期和產(chǎn)后的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較高[20-21]。尤以妊娠期血壓升高的女性先兆子癇發(fā)生率的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)更高，有高血壓綜合征病史的中青年女性腦卒中患者病情更重[22]。

3.5 口服避孕藥

口服避孕藥是女性腦卒中的危險(xiǎn)因素之一。避孕藥會促進(jìn)纖維蛋白原和抗凝血酶原的生成，并形成前體血栓。長期口服避孕藥會致使凝血功能障礙，若同時存在腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素，則缺血性腦卒中的發(fā)生率將顯著提高。其中高血壓及心肌梗死[23]患者長期口服避孕藥與出血性腦卒中之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。因此建議伴有腦卒中危險(xiǎn)因素的女性患者應(yīng)盡量避免使用避孕藥。

3.6 絕經(jīng)期和絕經(jīng)后體內(nèi)激素水平失衡

絕經(jīng)期前后體內(nèi)激素水平發(fā)生紊亂，導(dǎo)致脂肪、糖代謝異常，出現(xiàn)肥胖、高血壓、高血脂、高血糖、胰島素抵抗等[24]，體內(nèi)激素水平的失衡與女性腦卒中發(fā)生率呈正相關(guān)。導(dǎo)致絕經(jīng)期后女性腦卒中發(fā)病率上升主要與雌激素水平下降有關(guān)。雌激素主要是通過受體介導(dǎo)產(chǎn)生作用。雌激素受體通過表達(dá)神經(jīng)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞而介導(dǎo)雌激素的腦保護(hù)作用。Raval等[25]發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)雌激素受體β基因沉默能加速神經(jīng)元死亡，雌激素通過質(zhì)膜與雌激素受體結(jié)合，從而使雌激素與熱休克蛋白形成的復(fù)合體釋放出來，以二聚化入細(xì)胞核。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對MAPK/PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)途徑中重要細(xì)胞的調(diào)節(jié)使存活信息發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26]。雌激素具有抗炎性反應(yīng)，可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活化和抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。在缺血性腦卒中中，血管內(nèi)皮功能紊亂是發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，雌激素神經(jīng)保護(hù)作用與一氧化氮相關(guān)，通過增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化碳合酶的活性，可以增加腦血流量[27]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素通過對血管內(nèi)皮依賴性超極化因子的調(diào)節(jié)從而使血管平滑肌得到舒張。雌激素還能通過加強(qiáng)線粒體功能，促進(jìn)ATP的生成，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的腦缺血再灌注損傷[28]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能促進(jìn)新生的神經(jīng)元向腦受損區(qū)遷移，Cheng 等[29]發(fā)現(xiàn)小鼠栓線腦卒中模型，給予雌激素的去卵巢小鼠的側(cè)腦室區(qū)和海馬齒狀區(qū)新生神經(jīng)元數(shù)量增多，而且還可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、重塑，可提高促血管新生物質(zhì)的形成，促進(jìn)大腦新生血管的形成。

3.7 先兆性偏頭痛

先兆偏頭痛是女性缺血性卒中的一個危險(xiǎn)因素，與卒中的關(guān)系在女性中更為密切，特別是出血性腦卒中，加之高血壓、糖尿病、高血脂等卒中風(fēng)險(xiǎn)。臨床上有偏頭痛的女性，尤以同時有吸煙和口服避孕藥等危險(xiǎn)因素，會大大提高視覺先兆偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)?？赡芘c內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣、促血栓形成狀態(tài)以及自發(fā)性頸動脈夾層等有關(guān)[30]。

3.8 頸動脈粥樣硬化

腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為診斷和預(yù)測腦梗死的重要參考指標(biāo)。肥胖的女性腦卒中高危人群中頸動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成較正常人群高，與腦卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)。肥胖的女性患者體內(nèi)脂肪大量堆積，脂質(zhì)代謝發(fā)生異常，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、平滑肌細(xì)胞增生及血管鈣化從而加速動脈粥樣硬化形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過誘導(dǎo)血管緊張素酶，促進(jìn)血管緊張素的生成，血管收縮，加之血液流速減慢，加劇血栓及動脈粥樣硬化的形成。

3.9 非動脈粥樣硬化性血管病

（1）可能頸內(nèi)動脈以及顱內(nèi)段動脈異常有關(guān)，如先天性頸內(nèi)動脈血管袢，血管迂曲變形致使腦內(nèi)供血減少，以及大腦中一些側(cè)支循環(huán)途徑閉塞。（2）腦血管壁局部的先天性缺陷和顱內(nèi)動脈瘤，不破裂出血伴壓迫的局灶性癥狀，引起缺血性腦卒中；若動脈瘤破裂出血，引起腦血管痙攣腦卒中。（3）腦動脈炎：血管內(nèi)膜炎合并抗磷脂抗體損傷血管會產(chǎn)生局灶性腦缺血，如結(jié)節(jié)性多動脈炎，顳動脈炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病等結(jié)締組織病[31]。

3.10 腦靜脈竇血栓形成

在≥1個靜脈竇中出現(xiàn)血栓導(dǎo)致的一種腦卒中類型，也是性別差異最明顯的卒中類型。臨床表現(xiàn)為劇烈頭痛，性別差異主要與激素和妊娠關(guān)系密切，其中女性患病率占70%以上，主要集中分布在31～50歲年齡段女性患者。對于有潛在血栓形成的危險(xiǎn)因素的女性患者，應(yīng)進(jìn)行血栓形成因素的篩查，為有效的治療提供證據(jù)支持[31]。

4 結(jié)論與展望

通過對女性腦卒中進(jìn)展的研究，發(fā)現(xiàn)女性腦卒中的發(fā)病機(jī)制更加復(fù)雜，臨床表現(xiàn)更加多樣，其中危險(xiǎn)因素更多，因此我們必須對女性腦卒中的危險(xiǎn)因素引起足夠重視。女性腦卒中發(fā)病率隨著年齡的增高而增加，本文通過對女性腦卒中發(fā)病機(jī)制與雌激素的腦保護(hù)作用關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)：絕經(jīng)期前女性分泌有雌激素，腦卒中發(fā)病率相對較低，但隨著絕經(jīng)期的到來，雌激素分泌減少腦卒中發(fā)病率也隨之增高。房顫也是女性腦卒中患者的相對獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，當(dāng)然這與女性病人中冠心病、心瓣膜病等心臟病的比例相對較高有一定關(guān)系。因此，女性腦卒中患者采取有效的一級、二級預(yù)防措施，對降低女性腦卒中的發(fā)病率，死亡率和致殘率具有巨大的作用，對預(yù)防女性腦卒中的發(fā)生具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

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Progress in female stroke research

YANG Jun-zhe1,LI Yun2
(1. University of Dali clinical medicine, Yunnan Dali 671000,China;2.Department of neurology, fi rst affiliated hospital of Dali university, Yunnan Dali 671000,China)

R741

B

ISSN.2095-6681.2017.24.105.04

楊鈞哲（1988年-），男，漢，河南安陽人，研究生（在讀），研究方向：腦血管病基礎(chǔ)與臨床及癲癇

本文編輯：李 豆