王 琴，王金萍，張 琦，王佳佳

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，普外一科，安徽 合肥 230031）

斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)估化療誘導(dǎo)的早期心臟毒性的研究進(jìn)展

王 琴1，2a，王金萍2a，張 琦2b，王佳佳2a

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，普外一科，安徽 合肥 230031）

化療作為癌癥治療的輔助手段之一，能有效提高癌癥患者的生存率。但任何臟器惡性腫瘤的化療均會(huì)對(duì)患者的心臟產(chǎn)生一定程度的毒性。在治療過(guò)程中對(duì)化療誘導(dǎo)的心臟毒性（CTX）進(jìn)行早期評(píng)估，并實(shí)行干預(yù)性治療是提高癌癥患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量和降低死亡率的決定性因素。斑點(diǎn)追蹤技術(shù)（STE）是近年來(lái)興起的定量評(píng)估心臟功能的技術(shù)，且已有大量的臨床資料和文獻(xiàn)證實(shí)其對(duì)評(píng)估早期心臟損害有著較高的臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)對(duì)STE評(píng)估化療誘導(dǎo)的早期CTX應(yīng)用價(jià)值作一綜述。

斑點(diǎn)追蹤；超聲心動(dòng)圖；化療；心臟毒性

化療是通過(guò)藥物干擾惡性腫瘤細(xì)胞復(fù)制和擴(kuò)散以遏制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其常見(jiàn)不良反應(yīng)除了惡心、嘔吐、發(fā)熱、骨髓抑制等，心臟毒性（CTX）的發(fā)生率在顯著增加，且直接威脅患者生命，嚴(yán)重限制了其在臨床的應(yīng)用［1-2］。 因此，正確評(píng)估化療誘導(dǎo)的早期CTX成為臨床醫(yī)師的迫切需求。

1 化療誘導(dǎo)的CTX

2014年美國(guó)超聲協(xié)會(huì)及歐洲心血管影像學(xué)會(huì)將與癌癥治療相關(guān)的心臟功能障礙定義為：左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）較基線(xiàn)值下降10%至絕對(duì)值＜53%，伴或不伴充血性心力衰竭的癥狀及體征，且在2～3周后重復(fù)進(jìn)行一次檢查仍為上述結(jié)果［3］。

根據(jù)導(dǎo)致CTX的作用機(jī)制，可將常見(jiàn)的化療藥物分為兩大類(lèi)：一類(lèi)以蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥為代表，其主要作用機(jī)制是自由基引起的過(guò)氧化、鈣離子及鐵離子代謝障礙，導(dǎo)致細(xì)胞空泡化，甚至被纖維組織代替；隨著療程的增加，其毒性作用可在體內(nèi)累積，且導(dǎo)致的心肌損害多不可逆，一旦發(fā)生，即使化療結(jié)束，病情也會(huì)繼續(xù)惡化［4］，對(duì)此類(lèi)藥物產(chǎn)生的CTX進(jìn)行評(píng)估，是臨床工作的重點(diǎn)。另一類(lèi)化療藥物以曲妥珠單抗為代表，其作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與心臟的人表皮生長(zhǎng)因子受體-2信號(hào)傳導(dǎo)通路被抑制有關(guān)，它引起的CTX與其積累量無(wú)關(guān)，很大程度上是可逆的［5］。

2 臨床評(píng)估CTX的方法

目前，臨床常用于評(píng)估化療藥物CTX的方法：①心內(nèi)膜活檢，是評(píng)價(jià)心肌損害的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)，患者多難以接受；②肌鈣蛋白，是診斷心肌損傷高敏感性及高特異性的血清學(xué)標(biāo)記物，但由于目前不清楚肌鈣蛋白評(píng)估CTX的最佳時(shí)機(jī)［6］，故臨床應(yīng)用較局限；③心電圖，可評(píng)定心律失常、心肌缺血等，但因其缺乏特異性，無(wú)法明確異常心電圖表現(xiàn)是否是由化療不良反應(yīng)導(dǎo)致；④放射性核素血管造影術(shù)，對(duì)反映心臟舒張功能的信息有限、時(shí)間和空間分辨力低，且存在輻射暴露的危害；⑤心臟MRI，是一種無(wú)電離輻射的成像方法，是量化雙心室參數(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)［7］，但因其檢查時(shí)間長(zhǎng)、價(jià)格昂貴，且對(duì)患者體內(nèi)是否有金屬異物有一定限制，所以在臨床上無(wú)法廣泛應(yīng)用。

目前，臨床上多通過(guò)超聲心動(dòng)圖對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估，包括常規(guī)超聲心動(dòng)圖、組織多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）、速度向量成像（velocity vector imaging，VVI）、應(yīng)變率成像（strain rate imaging，SRI）及近年來(lái)興起的超聲斑點(diǎn)追蹤成像（speckle tracking imaging，STE）等技術(shù)。上述心臟超聲檢查技術(shù)對(duì)評(píng)價(jià)CTX有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3 超聲心動(dòng)圖在評(píng)估心臟損害中作用

3.1 常規(guī)超聲心動(dòng)圖 其評(píng)價(jià)CTX的主要指標(biāo)是LVEF，最常用的定量方法是2D Simpson雙平面測(cè)量法。過(guò)去化療劑量及方案均根據(jù)LVEF的變化進(jìn)行調(diào)整［8］，但由于心臟儲(chǔ)備功能強(qiáng)大，LVEF在心臟損傷尤其是亞臨床損傷時(shí)并不敏感。Pudil等［9］在26例采用蒽環(huán)類(lèi)化療藥物治療的急性白血病患者中，應(yīng)用多普勒超聲發(fā)現(xiàn)，在LVEF降低之前，左心室舒張功能已受到損傷，認(rèn)為舒張功能改變對(duì)心臟亞臨床損傷可能比收縮功能更敏感。

3.2 TDI TDI是用彩色編碼或頻譜實(shí)時(shí)顯示心肌運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的低信號(hào)多普勒頻移，將組織的運(yùn)動(dòng)信息檢測(cè)后進(jìn)行彩色編碼成像，可有效反映心肌運(yùn)動(dòng)的方向及速度、局部室壁運(yùn)動(dòng)和增厚的程度，有利于分析局部的、區(qū)域性的心臟功能。Rajapreyar等［10］研究發(fā)現(xiàn)，TDI可檢測(cè)服用蒽環(huán)類(lèi)藥物的癌癥患兒的早期心臟舒張功能障礙，且與心肌損害所致的心肌組織病理改變及血流動(dòng)力學(xué)異常有良好相關(guān)性。另外，通過(guò)TDI獲得的另一個(gè)測(cè)量值是心肌做功指數(shù)，即Tei指數(shù)，它是等容舒張時(shí)間與等容收縮時(shí)間之和與左室流出道射血時(shí)間的比值，被認(rèn)為是評(píng)估全局心室功能更可靠的參數(shù)［11］。但TDI有角度依賴(lài)，僅能反映心肌長(zhǎng)軸方向的運(yùn)動(dòng)。

3.3 SRI SRI檢測(cè)的是在聲束方向上心肌運(yùn)動(dòng)單位纖維長(zhǎng)度的縮短速度，反映心肌變形的速度，從而定量分析局部心肌功能，不受呼吸、周?chē)募坷靶呐K整體運(yùn)動(dòng)影響。張穎等［12］利用SRI對(duì)44例于化療前及化療結(jié)束3 d內(nèi)行心肌各節(jié)段舒張?jiān)缙诜逯祽?yīng)變率和舒張晚期峰值應(yīng)變率，發(fā)現(xiàn)在阿霉素累積量為225 mg/m2時(shí)出現(xiàn)心肌受損。但SRI是在TDI技術(shù)上發(fā)展的，仍受聲束與室壁運(yùn)動(dòng)夾角的影響。

3.4 VVI VVI利用STE原理，同時(shí)采用最佳模式匹配、邊界追蹤及特殊參照等，通過(guò)聲學(xué)采集自動(dòng)追蹤對(duì)二維圖像中像素的位置識(shí)別，在整個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)逐幀追蹤其位移，從而獲取研究對(duì)象的運(yùn)動(dòng)信息，并對(duì)其運(yùn)動(dòng)及變形進(jìn)行重建，分析心肌運(yùn)動(dòng)，通過(guò)計(jì)算得到心肌運(yùn)動(dòng)的速度及方向，并在二維超聲圖像的基礎(chǔ)上以疊加速度向量的方式顯示［13］。

4 STE評(píng)估化療誘導(dǎo)的早期CTX

4.1 STE概念及心臟運(yùn)動(dòng)學(xué)基礎(chǔ) 心臟的螺旋心肌帶理論［14］中將心壁分為心內(nèi)膜、心肌層和心外膜，心肌纖維的獨(dú)特結(jié)構(gòu)決定了心臟的復(fù)雜收縮及舒張運(yùn)動(dòng)；心臟運(yùn)動(dòng)形式為“擰濕毛巾樣”扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，由長(zhǎng)軸方向的縱向運(yùn)動(dòng)、短軸方向的徑向運(yùn)動(dòng)、圓周運(yùn)動(dòng)及旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)組成，因此整體的左心室扭轉(zhuǎn)角度更能反映心臟變形能力，更適合作為左心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

STE通過(guò)識(shí)別高幀頻二維超聲心動(dòng)圖像上的心肌模式（通常稱(chēng)為“斑點(diǎn)”），并逐幀追蹤這些斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，在二維圖像中選取一定的ROI，ROI中的斑點(diǎn)在整個(gè)心動(dòng)周期中的位置變化由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)半自動(dòng)地監(jiān)測(cè)和分析，得出各節(jié)段和整體心肌運(yùn)動(dòng)。STE的主要優(yōu)勢(shì)在于角度獨(dú)立性及多方向追蹤能力，克服了TDI僅能判斷心室長(zhǎng)軸方向功能的不足，并可從長(zhǎng)軸、徑向及圓周3個(gè)方向定量評(píng)價(jià)心室整體和局部功能變化，其準(zhǔn)確性已得到證實(shí)［15］。

4.2 STE評(píng)估CTX的可行性 STE能提供可靠、準(zhǔn)確的非侵入性方法預(yù)測(cè)化療后CTX的發(fā)生，幫助臨床醫(yī)師早期干預(yù)心肌功能障礙。Cadeddu等［16］對(duì)45例乳腺癌切除術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗及蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥化療的女性患者進(jìn)行心功能評(píng)估，主要應(yīng)用各項(xiàng)超聲技術(shù)對(duì)心臟功能指標(biāo)進(jìn)行測(cè)值：常規(guī)超聲中LVEF、舒張?jiān)缙诩笆鎻埻砥诜逯盗魉佟⑹鎻堅(jiān)缙诩巴砥诜逯邓俣缺?、舒張?jiān)缙跍p速時(shí)間；TDI中的收縮期、早期和晚期舒張期的峰值速度；STE中的整體縱向應(yīng)變率（global longitudinal strain rate，GLS）、徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）、圓周應(yīng)變（global circumferential strain，GCS）及扭轉(zhuǎn)率。通過(guò)對(duì)上述參數(shù)的分析發(fā)現(xiàn)，心臟收縮功能基本正常，但舒張功能已發(fā)生一定改變，且STE更敏感、可靠。

4.3 STE評(píng)估CTX的臨床應(yīng)用價(jià)值 Kang等［17］通過(guò)觀察75例采用表柔比星治療的非霍奇金淋巴瘤患者發(fā)現(xiàn)，患者化療期間收縮功能在正常范圍內(nèi)，舒張功能參數(shù)也無(wú)顯著異常，且均未出現(xiàn)任何心臟相關(guān)癥狀；14例（18.67%）在化療后4～6個(gè)月出現(xiàn)CTX的相關(guān)臨床癥狀，且常規(guī)超聲中LVEF從（64.83±2.54）%降至（53.21±1.03）%，舒張功能中等容舒張時(shí)間延長(zhǎng)、舒張?jiān)缙贓峰峰值速度降低；回顧性分析發(fā)現(xiàn)化療第3個(gè)月時(shí)，14例STE中的GLS、GCS和GRS 3項(xiàng)指標(biāo)已有所減低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

化療誘導(dǎo)的CTX首先表現(xiàn)在心內(nèi)膜區(qū)域，此時(shí)左室整體功能可維持正常，這是由于相對(duì)未受影響的心中膜和心外膜機(jī)械做功補(bǔ)償了心內(nèi)膜的功能受損。GLS是心臟早期毒性和隨后出現(xiàn)的化療后LVEF降低的敏感預(yù)測(cè)因子，可反映心內(nèi)膜早期受損狀態(tài)。Toro-Salazar等［18］以心臟MRI及超聲心動(dòng)圖識(shí)別亞臨床心肌功能障礙的受試者，研究結(jié)果表明 STE能反映化療后早期左室心肌功能的變化；臨床醫(yī)師能在左室GLS和GCS顯著減少時(shí)，診斷患者出現(xiàn)CTX，這對(duì)化療患者綜合治療具有顯著的臨床意義。

Thavendiranathan等［19］總結(jié)1 504例化療患者早期心肌變化、后續(xù)CTX、治療晚期后果（治療后＞1年）的STE數(shù)據(jù)，均一致證明，在惡性腫瘤化療過(guò)程中，STE提供的心肌變形參數(shù)變化是心肌亞臨床變化的重要指標(biāo)，且發(fā)現(xiàn)這種改變?cè)诔Ｒ?guī)二維超聲心動(dòng)圖評(píng)估的LVEF降低前發(fā)生；另外發(fā)現(xiàn)心肌變形參數(shù)的早期改變可預(yù)測(cè)后期CTX的發(fā)展，并指出STE中GLS與CTX的相關(guān)性最高，是臨床應(yīng)用中最敏感的指標(biāo)。

STE仍存在一些不足，如要求高幀頻，取得較高的圖像質(zhì)量；對(duì)心腔要求一定的幾何構(gòu)形；對(duì)心腔明顯增大或存在心律失常，如心動(dòng)過(guò)速、房顫等患者，無(wú)法采集完整心室腔或無(wú)法追蹤正常斑點(diǎn)；有時(shí)需手動(dòng)調(diào)整自動(dòng)描繪的心內(nèi)膜，存在一定主觀性。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥患者通過(guò)包括化療在內(nèi)的綜合治療方案，獲得了更高的5、10年生存率。但與此同時(shí)，治療中也出現(xiàn)了不良反應(yīng)及后遺癥。越來(lái)越多的研究支持STE可早期預(yù)測(cè)癌癥患者化療所致的CTX，優(yōu)化臨床治療方案［20］。總之，STE是一種無(wú)創(chuàng)、并可定量評(píng)估心臟功能的一種超聲新技術(shù)，在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。目前在二維STE的基礎(chǔ)上已有很多三維STE的應(yīng)用報(bào)道，二維STE從平面反映心肌運(yùn)動(dòng)；三維STE在全容積基礎(chǔ)上追蹤心肌斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡，對(duì)心肌不同運(yùn)動(dòng)方向的運(yùn)動(dòng)形式進(jìn)行分析，從而可在早期發(fā)現(xiàn)各種化療藥物誘發(fā)CTX的微小變化。隨著STE研究的進(jìn)展，其在評(píng)價(jià)化療所致CTX方面具有更廣闊的應(yīng)用前景。

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2016-08-12）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.038

國(guó)家自然科學(xué)基金（81403406）。

王金萍，E-mail：hf_wjp@163.com。