李紅梅，王顯

? 綜述 ?

TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

李紅梅1,2，王顯1,2

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是近年提出的一個(gè)新概念，包括心、腦及外周血管等疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前認(rèn)為ASCVD是一種慢性非特異性炎性疾病，由免疫反應(yīng)介導(dǎo)并與細(xì)胞因子失衡、炎癥細(xì)胞活化等密切相關(guān)[1]。多種原因?qū)е卵軆?nèi)膜增生是動(dòng)脈血管對(duì)各種損傷的一種反應(yīng)，也是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）術(shù)后再狹窄的重要標(biāo)志[2,3]。血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）被各種損傷刺激激活后，由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋潮硇筒⒁菩械絻?nèi)膜下，參與合成各種細(xì)胞外基質(zhì)，在內(nèi)膜增生過程中具有重要作用。越來越多的證據(jù)表明各種組織損傷能夠通過誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，激活Toll樣受體4（TLR4），并介導(dǎo)下游信號(hào)傳遞分子髓樣分化因子88（MyD88）進(jìn)行胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使NF-κB移位到細(xì)胞核，啟動(dòng)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，級(jí)聯(lián)式放大炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血管損傷，最終導(dǎo)致ASCVD的發(fā)生[4-6]。本文就TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路在ASCVD中的作用作一綜述。

1 TLR4啟動(dòng)的炎癥反應(yīng)與AS發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性

1.1 TLR4的結(jié)構(gòu)、分布及配體Toll樣受體（TLR）最早在

果蠅胚胎發(fā)育過程中被發(fā)現(xiàn)[7]，而TLR4是第一個(gè)進(jìn)行深入研究的哺乳動(dòng)物TLR。TLR4屬于I型跨膜蛋白，由緊密相連的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分組成，胞外區(qū)由富含亮氨酸的數(shù)百個(gè)重復(fù)序列構(gòu)成，可識(shí)別配體—病原相關(guān)分子模式，跨膜區(qū)由富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成，可將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞，胞內(nèi)區(qū)則與白介素1受體1的結(jié)構(gòu)相似，含有Toll同源結(jié)構(gòu)域和不同長(zhǎng)短梭基端的短尾肽，在介導(dǎo)信號(hào)通路活化過程中發(fā)揮重要作用[8]。TLR4在除B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以外的免疫細(xì)胞及心肌細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等中均有分布，其配體涵蓋熱休克蛋白60、脂多糖（LPS）、類脂A和纖維蛋白原等，不同配體結(jié)合可產(chǎn)生不同生物學(xué)效應(yīng)[9]。

1.2 TLR4的生物學(xué)活性及在ASCVD病程進(jìn)展中的作用目

前認(rèn)為ASCVD雖然與血漿脂質(zhì)增加有關(guān)，但更多的是與斑塊不同形成階段所伴隨的炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)。越來越多的證據(jù)指向同一個(gè)重要角色——TLR4，TLR4在ASCVD的起始、進(jìn)展、斑塊不穩(wěn)定乃至破裂等不同時(shí)期均發(fā)揮著重要作用，其介導(dǎo)的信號(hào)通路已成為研究ASCVD發(fā)病機(jī)制的

新靶點(diǎn)。TLR4是介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的主要模式識(shí)別受體之一，當(dāng)病原體入侵或損傷部位存在內(nèi)源性配體，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）時(shí)，TLR4通路即被活化，激活NF-κB，釋放大量炎癥因子，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞在內(nèi)膜下聚集、促使平滑肌細(xì)胞增殖遷移并激活蛋白酶聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致彈性蛋白、基質(zhì)蛋白及膠原蛋白降解，加之持續(xù)的炎癥反應(yīng)，使動(dòng)脈壁變薄，不穩(wěn)定性增加，最終引起斑塊破裂、血栓形成而出現(xiàn)急性心血管事件。有研究圍繞激活TLR4的兩種活性氧化脂質(zhì)展開，即氧化低密度脂蛋白27（27-OH）和醛4-羥基壬烯酸（HNE），兩者都在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊和AS的發(fā)病過程中起到重要作用，其機(jī)制可能與持續(xù)釋放的炎癥因子激活巨噬細(xì)胞TLR4及其NF-κB下游信號(hào)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂有關(guān)[10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11-14]，TLR4信號(hào)通路激活后可合成大量白介素家族的炎癥因子, 且這些因子均被證實(shí)與AS密切相關(guān)，可直接促使平滑肌細(xì)胞增生，加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過程?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TLR4配體刺激AS小鼠，可使小鼠頸動(dòng)脈斑塊面積增加，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)在不穩(wěn)定斑塊纖維帽部位，提示激動(dòng)TLR4可刺激斑塊形成，且TLR4與血管炎癥和血管重構(gòu)有關(guān)，參與易損斑塊的形成和發(fā)展[15]。

2 MyD88——潛在的AS治療靶點(diǎn)

2.1 MyD88的生物學(xué)性狀MyD88是含有TLR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白，屬于TLR信號(hào)通路中的下游信號(hào)分子，主要在腎、肝、脾、肌肉組織等多種非髓樣組織中表達(dá)，也常分布在胸腺細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，具有重要的生物學(xué)作用[16]。MyD88有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，即N端死亡區(qū)（DD）、中間區(qū)及C端的Toll區(qū)，其中DD區(qū)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)接頭分子相互作用的核心結(jié)構(gòu)，DD區(qū)和中間區(qū)共同被表達(dá)后可與白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（IRAK）結(jié)合并引發(fā)其自磷酸化，繼而迅速激活下游NF-κB分子，促使炎性細(xì)胞因子的合成和釋放，終致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17,18]。

2.2 TLR4/MyD88信號(hào)通路與ASCVD的相關(guān)性隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)AS是一種炎癥反應(yīng)過程，貫穿AS病變?nèi)?，Toll樣受體尤其是TLR4作為經(jīng)典的炎癥反應(yīng)通路跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，在AS過程中起到關(guān)鍵作用。由TLR4介導(dǎo)的信號(hào)通路包括MyD88依賴性和非依賴性途徑。MyD88依賴途徑主要通過TIR區(qū)域向胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)傳遞，激活c-Jun氨基端蛋白激酶（JNK）和NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，促發(fā)炎性細(xì)胞和化學(xué)因子釋放。MyD88非依賴途徑則通過部分TIR區(qū)域分別與MyD88銜接子樣蛋白進(jìn)行交互作用，最終激活NF-κB而引發(fā)炎癥反應(yīng)[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]，AS早期血管平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞過程中，可在中層平滑肌細(xì)胞中檢測(cè)到表達(dá)上調(diào)的TLR4及MyD88分子，而管腔內(nèi)持續(xù)的炎癥反應(yīng)又可促使膠原進(jìn)一步暴露，引起動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)改變，大幅度加快易損斑塊形成。新近有學(xué)者對(duì)MyD88與動(dòng)脈粥樣硬化之間的相互關(guān)系做了部分前期工作，發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)的MyD88基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展速度明顯減慢，TLR4/MyD88通路失去活性，化學(xué)因子水平減低，對(duì)巨噬細(xì)胞募集力減弱，可有效抑制AS進(jìn)程[21]。現(xiàn)有研究已明確，急性心血管事件的發(fā)生與斑塊的易損性有著密切聯(lián)系，斑塊的形成與發(fā)展是炎癥反應(yīng)進(jìn)展的結(jié)果，炎性細(xì)胞聚集產(chǎn)生基質(zhì)降解酶，促發(fā)斑塊內(nèi)血管新生并改變局部斑塊結(jié)構(gòu)，使其不穩(wěn)定性增加而易于破裂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Apo-E基因敲除小鼠合并TLR4基因缺陷，可對(duì)斑塊的組成產(chǎn)生直接影響，使斑塊中脂質(zhì)和巨噬細(xì)胞成分降低，抑制促炎因子表達(dá)，維持斑塊穩(wěn)定性[22,23]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，缺陷型MyD88模型鼠血管粥樣斑塊的局部炎癥反應(yīng)較正常小鼠為輕，下游TNF-α的表達(dá)量減少，血管內(nèi)皮完整性及斑塊穩(wěn)定性更好[24]。由此可見，TLR4/MyD88信號(hào)通路在ASCVD發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)起到關(guān)鍵作用，切斷此通路對(duì)維持斑塊穩(wěn)定性至關(guān)重要，找出此通路特定靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，或許可為防治ASCVD提供有效策略。

3 NF-κB與AS易損斑塊的相關(guān)性

3.1 NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能NF-κB是一種首先在成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的特殊蛋白，其轉(zhuǎn)錄因子由Rel/NF-κB家族的多肽成員組成，廣泛存在于人體的組織細(xì)胞中，其激活后以血管壁炎癥為主要特征，在AS中扮演了非常重要的角色，為ASCVD發(fā)病的始動(dòng)機(jī)制之一[25,26]。NF-κB通過不同的二聚體形式對(duì)不同靶基因進(jìn)行精細(xì)的表達(dá)調(diào)控，其中發(fā)揮主要生理作用的二聚體是NF-κB p65和p50組成的異源二聚體。NF-κB在ASCVD病變過程中通過精細(xì)調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，靜息狀態(tài)下，NF-κB與抑制蛋白IKB結(jié)合成無活性狀態(tài)的三聚體存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)受到細(xì)胞外刺激信號(hào)后，NF-κB誘導(dǎo)激酶被激活發(fā)生磷酸化，暴露出核定位位點(diǎn)，使激活后的NF-κB轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，大量分泌炎癥因子及趨化因子，造成局部血管脂質(zhì)沉積，快速促發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖遷移，單核細(xì)胞聚集，細(xì)胞大量凋亡、泡沫細(xì)胞形成，直接影響斑塊穩(wěn)定性[27,28]。

3.2 NF-κB在AS進(jìn)展中的作用研究發(fā)現(xiàn)[29]，NF-κB信號(hào)通路的異常激活與AS發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在AS病變?cè)缙?，ox-LDL在血管內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，而這些因子的表達(dá)，主要由NF-κB的基因調(diào)控完成[30]。隨后在AS病變進(jìn)展中，NF-κB調(diào)控單核和平滑肌細(xì)胞遷移分化為泡沫細(xì)胞并大量釋放IL-1β，TNFα，IL-6，白細(xì)胞介素-12（IL-12）和IFNγ等炎癥因子，加劇斑塊局部炎癥反應(yīng)[31,32]。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[33]，通過高脂喂養(yǎng)的AS模型小鼠在AS形成過程中存在IKK介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)通路激活。此外，細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)降解在AS斑塊的形成和失穩(wěn)定中起到重要作用，核心因子基質(zhì)金屬蛋白酶與組織中的NF-κB存在協(xié)同作用，共同破壞血管基底膜，加速AS的發(fā)生及粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定[34]。

3.3 NF-κB與易損斑塊形成目前已在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)易損斑塊中NF-κB表達(dá)增強(qiáng)，研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB可通過調(diào)節(jié)P-選擇素、E-選擇素、ICAM-1、VCAM-1等黏附因子，促進(jìn)已遷移入病灶的單核細(xì)胞向內(nèi)皮移行，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞間的相互作用，介導(dǎo)更多細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞并進(jìn)入斑塊內(nèi)，形成大的脂質(zhì)核心，加劇斑塊易損性[35,36]。這與臨床研究中得到的結(jié)論相一致，有研究報(bào)道不穩(wěn)定心絞痛患者NF-κB表達(dá)顯著增強(qiáng)，其誘發(fā)因素與ox-LDL直接相關(guān)，其變化趨勢(shì)與C反應(yīng)蛋白（CRP）的改變相同[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CRP可擴(kuò)大NF-κB激活后產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及斑塊易損性，此病理變化在ACS中最為突出，且研究證實(shí)NF-κB的激活發(fā)生在ACS事件之前，嚴(yán)重影響轉(zhuǎn)歸，推測(cè)NF-κB活化導(dǎo)致易損斑塊破裂繼發(fā)急性血栓形成是ACS發(fā)病重要機(jī)制之一[38]。

4 TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路激活影響ASCVD病程進(jìn)展的分子機(jī)制

研究證實(shí)NF-κB通過TLR4參與ASCVD的發(fā)生和發(fā)展，TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)途徑最終都能夠激活NF-κB來完成炎癥反應(yīng)和趨化因子釋放以及內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，當(dāng)ox-LDL內(nèi)源性配體侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，TLR4通路即被活化，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過中間關(guān)鍵分子MyD88而最終激活NF-κB，誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞在內(nèi)膜下聚集移行，攝取大量脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞崩解形成脂質(zhì)斑塊。此外，多種TLRs的配體PAMP在誘發(fā)炎癥反應(yīng)的同時(shí)尚能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，TLR4即可通過IFN誘導(dǎo)MyD88活化從而激活細(xì)胞自噬。AS早期的細(xì)胞自噬能減少泡沫細(xì)胞的積聚，抑制斑塊的形成和發(fā)展，而在AS中晚期，血管平滑肌細(xì)胞的自噬則可促進(jìn)斑塊纖維帽變薄，使斑塊向不穩(wěn)定方向發(fā)展。綜上所述，TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路在ASCVD發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化、促進(jìn)脂質(zhì)核心形成、降低纖維帽厚度等方式增加斑塊易損性并最終誘發(fā)斑塊破裂，造成臨床急性心血管事件的發(fā)生。

5 小結(jié)與展望

TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路與機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，參與了ASCVD的發(fā)生發(fā)展，不論是其上游的TLR4、MyD88、NF-κB等關(guān)鍵分子，還是其下游產(chǎn)物IL-1、IL-6、TNF-α等，在ACS發(fā)生過程中皆有明顯升高，可見此通路與ASCVD之間具有密切的相關(guān)性，其關(guān)鍵分子和蛋白不僅可作為ASCVD的危險(xiǎn)度預(yù)警因子，也可作為心血管事件發(fā)生的治療和預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。近年來，各學(xué)者通過基因敲除、基因沉默和蛋白通道化學(xué)阻斷劑阻斷TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路等方法在分子水平、細(xì)胞水平及動(dòng)物整體水平對(duì)ASCVD發(fā)生發(fā)展過程的研究取得了很大進(jìn)展，但深入的機(jī)制研究和基因靶向干預(yù)藥物研發(fā)仍然是目前亟待解決的難題。我們期待有更多對(duì)TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路的深入研究，以便進(jìn)一步明確其分子機(jī)制，為治療ASCVD及靶向藥物的研發(fā)提供新的思路和干預(yù)靶點(diǎn)。

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本文編輯：孫竹

R543.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】1674-4055(2017)09-1132-03

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