中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

賈旭釗，賈雨楠，王小峰

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1老年醫(yī)學(xué)科，2婦產(chǎn)科，遼寧大連116011；3陜西省渭南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西渭南714000）

·綜述·

中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

賈旭釗1，賈雨楠2，王小峰3

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1老年醫(yī)學(xué)科，2婦產(chǎn)科，遼寧大連116011；3陜西省渭南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西渭南714000）

中性粒細(xì)胞是外周血中數(shù)量最多的一種白細(xì)胞，其在非特異性免疫應(yīng)答中起重要作用．目前，中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（NETs）作為一種新的中性粒細(xì)胞作用機(jī)制逐漸被報(bào)道，其由核酸物質(zhì)和顆粒蛋白組成，滅菌效率高于其他機(jī)制．免疫系統(tǒng)參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但NETs與腫瘤關(guān)系的報(bào)道較少且存在分歧，可能具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用．本文總結(jié)了NETs在腫瘤進(jìn)程中已被證明的作用，及其在治療中的潛在機(jī)制．

中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)；腫瘤；中性粒細(xì)胞

0 引言

中性粒細(xì)胞（neutrophils）又稱分葉核白細(xì)胞（polymorphonuclear neutrophils，PMNs），其胞質(zhì)內(nèi)含有許多彌散分布的細(xì)小的特有顆粒，細(xì)胞核呈桿狀或2～5分葉狀，葉與葉間有細(xì)絲相連，是機(jī)體抵御細(xì)菌等病原體入侵的第一道防線，在非特異性免疫應(yīng)答中起重要作用［1－2］．2004年，Brinkmann等［3］發(fā)現(xiàn)了由核酸物質(zhì)和顆粒蛋白組成的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)為中性粒細(xì)胞新的殺菌機(jī)制，稱之為中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（Neutrophil extracellular traps，NETs）．中性粒細(xì)胞在誘導(dǎo)因子刺激下于炎癥部位形成大量NETs，它可在局部提供高濃度的抗菌分子，捕獲并殺死多種病原體，快速控制病菌在體內(nèi)引起的感染，參與免疫反應(yīng)，并且抗菌效率高于其他機(jī)制［3－5］．NETs在腫瘤發(fā)生過(guò)程中可能存在雙重作用：一方面，基于NETs抗腫瘤機(jī)制猜測(cè)下，NETs可能直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激活免疫反應(yīng)系統(tǒng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的進(jìn)展；另一方面，NETs可能促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和免疫逃逸，或在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間形成物理屏障，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展．

1 免疫系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系

免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞的過(guò)程稱為腫瘤免疫監(jiān)視，同時(shí)其也可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［6］．Dunn等［7－8］提出了在腫瘤進(jìn)程中免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的理論，稱為“免疫編輯”．該理論指出，免疫系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系復(fù)雜多變，而主要進(jìn)程分為三個(gè)階段［9－10］．第一階段稱為免疫監(jiān)視，此時(shí)機(jī)體建立對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，在此階段無(wú)任何臨床癥狀，免疫系統(tǒng)有效地消除了腫瘤對(duì)正常組織的損害［7］．第二階段是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)攻擊，隨著腫瘤細(xì)胞不斷增殖，免疫系統(tǒng)逐漸被抑制，達(dá)到免疫平衡，在此階段尚無(wú)臨床癥狀，可逐漸出現(xiàn)組織損害［7，9］．在第三階段中，腫瘤細(xì)胞有效地逃逸了免疫識(shí)別，并阻止免疫系統(tǒng)對(duì)其抑制，出現(xiàn)對(duì)免疫監(jiān)視的逃逸和進(jìn)一步的組織損害，可伴發(fā)臨床癥狀及表現(xiàn)．

中性粒細(xì)胞為免疫細(xì)胞的重要組成部分，通常認(rèn)為其主要與抗感染有關(guān)，而在抗腫瘤方面無(wú)相關(guān)性．但目前有研究表明，中性粒細(xì)胞可能影響腫瘤發(fā)生的每個(gè)階段，其中T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)作用中起主要作用［11］．中性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤的影響尚不十分明確，基于小鼠模型的實(shí)驗(yàn)將中性粒細(xì)胞分為抗腫瘤的N1型和導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的N2型．N1型通過(guò)活性氧簇（reactive oxy?gen species，ROS）或抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody?dependent cell?mediated cytotoxicity，ADCC）直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，刺激CD?8＋T細(xì)胞和樹突細(xì)胞等其他免疫活性細(xì)胞并表達(dá)腫瘤抗原．N2型則通過(guò)不同機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，包括細(xì)胞外基質(zhì)重建、促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、血管和淋巴管再生以及產(chǎn)生致瘤細(xì)胞因子（如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β、血小板衍生因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等）影響免疫抑制［11－12］．

2 NETs和腫瘤的關(guān)系

2．1 NETs的組成NETs由核酸物質(zhì)和顆粒蛋白組成，不含其他細(xì)胞骨架蛋白［3］．核酸物質(zhì)主要為DNA，是NETs的主體部分．顆粒蛋白則包含由彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、髓過(guò)氧化酶等組成的來(lái)自中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒（原發(fā)顆粒），由乳鐵蛋白、明膠酶等組成的繼發(fā)顆粒和三級(jí)顆粒．在透射電鏡中顯示，NETs周圍無(wú)任何膜狀結(jié)構(gòu)包圍，而且未在NETs中發(fā)現(xiàn)顆粒膜蛋白CD63、胞質(zhì)的膜聯(lián)蛋白（Annexin I）、肌動(dòng)蛋白、微管蛋白以及其他各種胞質(zhì)的標(biāo)志性蛋白存在［3，13］．

2．2 影響NETs生成的因素NETs通常在炎癥部位大量產(chǎn)生，并提高局部抗菌分子濃度，從而起到免疫抗菌作用．NETs形成過(guò)程是不同于細(xì)胞凋亡和壞死的一種新的細(xì)胞死亡程序，稱之為NETosis［5］，其特征為細(xì)胞內(nèi)的染色體去濃縮化和核膜的崩解．目前已發(fā)現(xiàn)，除細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、HIV、病毒等病原體外，一些化學(xué)或生物因子如氟波醇（phorbol nyristate acetate，PMA）、白介素?8（IL?8）、脂多糖（LPS）、活化的血小板、ROS、補(bǔ)體因子5a（comple?mentary 5a，C5a）、碳酸酐酶抑制劑（carbonic anhy?drase inhibitor，CaI）、葡聚糖（β?glucan，BG）、葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GO）等也可誘發(fā)NETosis，影響NETs的形成［3，5，14－16］．

2．3 NETs對(duì)腫瘤的雙重作用非特異性免疫應(yīng)答中NETs的發(fā)現(xiàn)使眾多學(xué)者重新研究中性粒細(xì)胞在腫瘤中的作用［3，17－19］．且目前關(guān)于NETs對(duì)腫瘤作用的觀點(diǎn)較少且存在分歧．有推測(cè)NETs通過(guò)直接殺傷癌細(xì)胞或激活免疫系統(tǒng)從而對(duì)抗腫瘤，然而，細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)卻可能使腫瘤更易轉(zhuǎn)移從而起到促進(jìn)腫瘤的作用．NETs的發(fā)現(xiàn)者指出在尤文氏肉瘤患者中，與腫瘤相關(guān)聯(lián)的中性粒細(xì)胞具有形成細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的能力，只有在發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者中才能夠發(fā)現(xiàn)NETs．NETs和蛋白酶能使細(xì)胞外基質(zhì)退化，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移．此外，NETs可因基質(zhì)金屬蛋白酶?9（matrix metalloprotein，MMP?9）抑制腫瘤細(xì)胞衰老的作用而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，MMP?9還可促進(jìn)腫瘤的新生血管生成．在肺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)MMP?9具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用［20－22］．NETs還可能在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間形成物理屏障，同時(shí)還可抑制其他免疫細(xì)胞的正常生物功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展．

NETs在一些惡性腫瘤中具有高表達(dá)性，在肺癌和骨肉瘤患者中可以發(fā)現(xiàn)NETs結(jié)構(gòu)．在一些乳腺癌、非小細(xì)胞型肺癌和慢性粒細(xì)胞白血病的小鼠模型中，中性粒細(xì)胞具備形成和釋放NETs的高表達(dá)性［23－24］．進(jìn)一步研究表明，NETs中的大量成分也對(duì)腫瘤細(xì)胞具有毒性．其中，過(guò)氧化物酶（MPO）可殺死惡性黑色素瘤細(xì)胞并抑制其生長(zhǎng)，組蛋白能夠破壞上皮細(xì)胞繼而使腫瘤血管破裂出血，防御素可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞溶解，NETs還能重新召集腫瘤環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞而抑制血管生成［17，23，25－26］．

2．4 NETs與腫瘤相關(guān)疾病的關(guān)系腫瘤同肺炎、腹膜炎及敗血癥一樣，都可因轉(zhuǎn)移而明顯增加死亡率．許多研究結(jié)果顯示NETs可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［19，24，27］．原發(fā)腫瘤手術(shù)的操作可增加血液中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量．此外，腫瘤手術(shù)或化療常伴隨炎癥反應(yīng)［28－29］．研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)炎癥形成的NETs可使肺癌細(xì)胞粘附于肝臟的幾率增加50%，而肝臟恰是肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位［27］．中性粒細(xì)胞和／或NETs看起來(lái)像是一個(gè)橋梁，將腫瘤細(xì)胞和靶器官內(nèi)皮細(xì)胞連接在一起．在肺癌小鼠模型中已經(jīng)證明NETs位于微血管中并捕獲腫瘤細(xì)胞DNA［24］．NETs作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的病理機(jī)制與其在全身感染中的病理機(jī)制一樣，可成為治療的靶向目標(biāo)．

1865年，Armand Trousseau首先發(fā)現(xiàn)了自發(fā)性靜脈血栓與腫瘤之間潛在的關(guān)系，隨后研究表明血栓是腫瘤中最重要的并發(fā)癥之一，在腫瘤患者死亡原因中居于第二位．根據(jù)Virchow理論，血流紊亂、血管壁病理改變和異常的血液成分可導(dǎo)致血栓形成［30］．一些研究者假設(shè)，在腫瘤形成的過(guò)程中，NETs是一個(gè)支架，其通過(guò)粘附血小板進(jìn)而形成血栓［1－2］．在乳腺癌模型中，中性粒細(xì)胞伴隨著腫瘤的生長(zhǎng)，在疾病的終末期，當(dāng)血漿中可以檢測(cè)到NETs激活標(biāo)志物時(shí)，機(jī)體會(huì)自發(fā)形成血栓，這些研究結(jié)論顯示，在腫瘤中，NETs在血液中自發(fā)形成，可作為血栓形成的標(biāo)志［2，23］．NETs被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)血栓發(fā)生的主要原因，并成為減少腫瘤患者血栓形成的新靶向目標(biāo)［18］．

3 NETs在腫瘤治療中的潛在應(yīng)用

過(guò)去對(duì)腫瘤的研究多圍繞在血漿游離DNA（cell?free DNA，cfDNA）和脫氧核糖核酸酶Ⅰ（De?oxyribonucleaseⅠ，DNaseⅠ）的改變，發(fā)現(xiàn)其對(duì)癌癥發(fā)展有重要影響［31］．根據(jù)已明確的NETs的生物學(xué)功能，許多研究結(jié)果進(jìn)一步解釋了腫瘤發(fā)生的病理生理機(jī)制中有cfDNA和DNase I的參與．它們?cè)诖蠖鄶?shù)情況下成反比，cfDNA的增加通常伴有DNaseⅠ濃度的降低，這與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)［2，23－24］．研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌或胰腺癌中，DNaseⅠ有效地抑制轉(zhuǎn)移并降低cfDNA［31］．在患病兒童和成人中給予重組人DNaseⅠ后，除了對(duì)腫瘤外沒有任何副作用［32］．基于此，DNaseⅠ可以作為單一治療方案或聯(lián)合其他方案應(yīng)用，目前，臨床試驗(yàn)已經(jīng)將DNaseⅠ用于頭頸部腫瘤患者．另外，已經(jīng)證明肽?；彼崦搧啺泵?4（peptidylarginine deiminases?4，PAD?4）在NETs的形成中起重要作用．在人和小鼠中，選擇性PAD?4抑制劑能抑制NETs形成［33］．

還有一些嘗試在活性氧通路中使用NETs相關(guān)酶抑制劑的試驗(yàn)，結(jié)果表明羧酸和四甲基哌啶這類抗氧化劑可以阻止人中性粒細(xì)胞中NETs的形成，并且推薦用于相關(guān)治療［34］．但這一方法同時(shí)存在著抑制NETs的形成和釋放而出現(xiàn)膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)．誘導(dǎo)小鼠膿毒血癥的試驗(yàn)顯示維生素C在阻止NETs的形成上具有重大意義．同樣的結(jié)果在人類身上也得到了驗(yàn)證，在人血液中分離出用丙二醇甲醚醋酸酯預(yù)活化的中性粒細(xì)胞后，用維生素C刺激并沒有形成NETs．在小鼠試驗(yàn)中，缺乏維生素C的小鼠具有自體吞噬、組蛋白瓜氨酸化增多及細(xì)胞凋亡抑制這些典型的NETs化表現(xiàn)．這些試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了先前關(guān)于維生素C在膿毒癥中起保護(hù)作用的報(bào)道［35］．因此，維生素C可能影響腫瘤中NETs的形成，從而用于腫瘤的輔助治療．

4 結(jié)語(yǔ)

NETs的發(fā)現(xiàn)是中性粒細(xì)胞生物學(xué)的新方向，其在腫瘤進(jìn)展中的作用具有重大意義．目前NETs對(duì)腫瘤影響的研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，NETs可能直接殺傷或刺激免疫系統(tǒng)反應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞，相反亦可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和免疫逃逸．雖然目前的數(shù)據(jù)還不能有效地排除其中任一種可能，但可以指出中性粒細(xì)胞的活性在NETs的形成與癌癥的關(guān)系中具有二元性．此類研究可能對(duì)非特異免疫應(yīng)答機(jī)制對(duì)抗腫瘤的理解產(chǎn)生巨大的影響，以及發(fā)現(xiàn)對(duì)抗癌癥新的治療策略．同時(shí)，調(diào)節(jié)NETs的形成可能通過(guò)減少血栓形成降低癌癥患者的死亡率．

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Research progress of relationship between neutrophil extracellular traps and tumor

JIA Xu?Zhao1，JIA Yu?Nan2，WANG Xiao?Feng3

FirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity：1Departments of Geratology，2Departments of Obsterics and Gyne?cology，Dalian 116011，China；3Department of Neurosurgery，Weinan Central Hospital，Weinan 714000，China

Neutrophils are the most numerous white blood cells in peripheral blood in the body，and they play an important role in non?specific immuneresponse．Neutrophilextracellulartraps（NETs）are a new neutrophil mechanism which was discovered recently．NETs are composed of DNA strands and neutrophil gran?ule proteins，and bacillus mortality of NETs is higher than that of other mechanisms．The immune system to participate in the devel?opment of tumor，but NETs may have a different relationship with tumor，potentially having the dual function of promoting and inhibiting them．This article summarizes the demonstrated func?tions of NETs in the process of tumor formation and their potential mechanism in tumor treatment．

neutrophil extracellular traps；tumor；neutrophil

R730．3

A

2095?6894（2017）03?81?04

2016－11－08；接受日期：2016－11－23

賈旭釗．E?mail：409259304＠qq．com

王小峰．碩士．研究方向：神經(jīng)外科．E?mail：441975169＠qq．com